Схема ответа клеточного иммунитета

Основные этапы клеточного иммунного ответа
При клеточном иммунном ответе деструкцию и элиминацию причинного антигена осуществляют цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) и активированные иммунной системой («нанятые» ею) лейкоциты воспалительной реакции. Основные этапы клеточного иммунного ответа следующие (в кратком виде они приведены на рис. 37.1-1):
– взаимодействие с антигеном антигенпрезентирующей клетки (АПК), чаще – дендритной клетки или макрофага,
– процессинг антигена в АПК,
– презентация процессированного антигена антигенпрезентирующей клеткой Т-хелперу (CD4-клетке),
– активация Т-хелперов первого типа и синтез ими активационных цитокинов (ИЛ-2 и др.),
– действие активационных цитокинов, проявляющаяся в активации и пролиферации соответствующего клона Т-киллера, а также в активации («нанимании») лейкоцитов воспалительной реакции,
– эффекторное звено клеточного иммунного ответа – уничтожение клеток, несущих комплекс [чужеродный пептид + МНС-I] ЦТЛ (Т-киллерами), а также развитие иммунного воспаления, осуществляемое «нанятыми» лейкоцитами,
– завершающие процессы (в случае успешной деструкции и элиминации причинного антигена, т.е. эффективного иммунного ответа) – супрессия иммунного ответа вследствие гибели активированных клеток, а также ингибиции их активности, и появление клеток иммунологической памяти (долгоживущих и не до конца дифференцированных Т-лимфоцитов).

Рис. 37.1-1. Общая схема клеточного иммунного ответа

37.2. Процессинг антигена
Этим термином обозначаются те изменения, которые происходят с антигеном внутри антигенпрезентирующей клетки (Рис 37.2-1).

Рис. 37.2-1. Процессинг и презентация антигена

А. Процессинг начинается с поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой.
Б. Затем происходит частичная деградация антигена с вычленением эпитопов.
В. После этого в цитоплазме АПК каждый вычлененный эпитоп соединяется с молекулой МНС и образуется «процессированный антиген» – так называется комплекс [эпитоп + МНС].

37.3. Презентация процессированного антигена
Вывод комплекса [эпитоп + МНС] на поверхностную мембрану антигенпрезентирующей клетки называется презентацией антигена, а сам этот комплекс обозначается как презентированный антиген (Рис. 37.3-1).
А. Комплекс [эпитоп + МНС-II] презентируется Т-хелперам (CD4-лимфоцитам).
Б. Комплекс [эпитоп + МНС-I] презентируется Т-киллерам (CD8-лимфоцитам).

Рис. 37.3-1. Взаимодействие рецепторных и корецепторных молекул при презентации АПК процессированного антигена Т-киллеру (слева) и Т-хелперу (справа).

37.4. Активация Т-хелпера первого типа
Дивергенция иммунного ответа, т.е. выбор пути его преимущественного осуществления –клеточного или гуморального, осуществляется посредством выбора соответствующего типа Т-хелпера, активируемого антигенпрезентирующей клеткой. Точнее, выбора того пути активации, который будет избран для неактивного Т-хелпера (так называемого «нулевого Т-хелпера» – Th0). В случае клеточного иммунного ответа нулевой Т-хелпер активируется и дифференцируется в Т-хелпер первого типа (Th1), а в случае гуморального иммунного ответа – в Т-хелпер второго типа (Th2). При этом алгоритм активации Т-хелперов обоего типа практически идентичен, разница заключается лишь в конкретном наборе цитокинов, продуцируемых активированным Т-хелпером и, соответственно, в тех дальнейших событиях, которые этими цитокинами обуславливаются. Поэтому разбираемый ниже процесс активации Т-хелпера первого типа можно рассматривать и как алгоритм активации Т-хелпера второго типа, о котором пойдет речь в разделе 38.
А. Процесс активации Т-хелпера начинается с получения им информационных сигналов от антигенпрезентирующей клетки.
1. Первый информационный сигнал обусловлен контактом при полном соответствии TcR Т-хелпера с презентированным антигеном на поверхности АПК.
2. Второй и последующие информационные сигналы обусловлены корецепторными взаимодействиями Т-хелпера с АПК (включая действие на Т-хелпер синтезируемого макрофагом интерлейкина-1).
Б. Эти информационные сигналы инициируют внутри Т-хелпера определенные биохимические реакции.
В. Продукты этих биохимических реакций активируют транскрипцию определенных генов.
Г. Белки, синтез которых детерминируется этими генами, обуславливают пролиферацию клона Т-хелпера (происходит так называемая экспансия клона).
Д. Практически параллельно начинаются процессы додиференцировки Т-хелперов.
1. Во-первых, синтезируются определенные цитокины.
а. Для активации Т-киллеров (цитотоксических лимфоцитов).
б. Для активации иммунного воспаления (т.е. для «нанимания» осуществляющих его лейкоцитов).
2. Во-вторых, на Т-хелперах данного клона появляются (экспрессируются) специфические мембранные молекулы.
а. Рецепторы для активационных цитокинов, благодаря которым Т-хелперы резко усиливают свою чувствительность к «сигналам активации».
б. Других молекул межклеточного взаимодействия.

37.5. Действие активационных цитокинов
Активационные цитокины синтезируются всеми клетками, участвующими в иммунном ответе. При клеточном иммунном ответе это АПК, Т-хелперы, цитотоксические лимфоциты, лейкоциты воспалительной реакции. В таком «перекрестном» действии иммунокомпетентных клеток и их партнеров проявляется, в числе прочего, кооперативный механизм действия иммунной системы (Рис. 37.5-1).

Рис. 37.5-1. Схема взаимодействия клеток в ходе клеточного иммунного ответа
(по Воробьеву А.А., 2002 г.)
А. Эти цитокины вызывают активацию Т-киллеров, принимающих участие в эффекторном звене клеточного иммунного ответа.
Б. Кроме этого, активационные цитокины стимулируют развитие в зоне нахождения причинного антигена воспалительной реакции, которая, наряду с действием Т-киллеров, и олицетворяет собой результат клеточного иммунного ответа.

37.6. Эффекторное звено клеточного иммунного ответа
Как уже указывалось, эффекторным звеном клеточного иммунного ответа является иммунное воспаление вкупе с цитотоксической активностью Т-киллеров.
А. Воспалительная реакция является нормальной защитной реакцией макроорганизма на проникновение в него микроба, поэтому само по себе воспаление является признаком наличия инфекционного процесса (хотя в редких случаях и может развиться так называемое асептическое воспаление). Термин «иммунное воспаление», которым обозначается одна из двух основных сторон эффекторного звена клеточного иммунного ответа, означает, что воспалительная реакция организована именно иммунной системой в помощь активированным в ходе иммунного ответа цитотоксическим лимфоцитам. Закономерности развития воспалительной реакции разбираются в курсе патологической физиологии.
Б. Что же касается механизмов уничтожения клеток, несущих чужеродный антиген (клеток-мишеней), Т-киллерами (цитотоксическими лимфоцитами), то они сводятся к двум основным процессам.
1. Это, во-первых, внеклеточная цитотоксичность, осуществляемой перфоринами.
а. Перфорин представляет собой особый протеин. В гранулах цитотоксических лимфоцитах он находится в виде растворимого белка-предшественника.
б. Будучи секретирован Т-киллером, перфорин в течение нескольких секунд полимеризуется в мембране клетки-мишени (липофильные участки наружу, гидрофобные – внутрь клетки) с образованием поры диаметром 16 нм. В результате клетка-мишень разрушается в результате осмотического лизиса (Рис. 37.6-1).

Рис. 37.6-1. Осмотический лизис клетки-мишени как результат воздействия на нее перфоринов, синтезированных цитотоксическими лимфоцитами

2. Во-вторых, запуск в клетках-мишенях процесса апоптоза (генетически запрограммированной гибели клеток без образования токсических продуктов распада). Цитотоксические лимфоциты включают апоптоз в клетке-мишени двумя путями.
а. Через мембранную пору, сформированную перфорином, внутрь клетки-мишени проникают секретируемые цитотоксическим лимфоцитом гранзимы (сериновые протеазы), которые активируют в клетке-мишени каспазы (особые ферменты – цистеиновые протеазы), которые в свою очередь активируют эндонуклеазы, осуществляющие фрагментацию ДНК (кариорексис) (Рис. 37.6-2), вслед за чем происходит выпочковывание апоптозных телец (фрагментов, окруженных мембраной) и распад на них клетки без формирования воспалительной реакции (т.е. продукты распада клетки не являются токсичными для макроорганизма) (Рис. 37.6-3).

Рис. 37.6-2. Дефрагментация ДНК при апоптозе

Рис. 37.6-3. Процесс апоптоза

б. Взаимодействие комплекса [TCR + CD3] с MHC-I на поверхности клетки-мишени приводит к включению в геноме ЦТЛ механизма транскрипции гена, детерминирующего синтез Fas-лиганда, который затем экспрессируется на поверхности ЦТЛ. На поверхности клетки-мишени находится рецептор для Fas-лиганда – Fas-белок. Специфическое связывание Fas-белка с Fas-лигандом активизирует Fas-белок, который, в свою очередь запускает процесс активации каспаз (Рис. 37.6-4).

Рис. 37.6-4. Запуск Т-киллером апоптоза клетки-мишени вследствие экспрессии на нем Fas-лиганда и специфического взаимодействия последнего с Fas-рецептором (Fas-белком) на поверхности клетки-мишени

в. На организацию сигнала к апоптозу для клетки-мишени цитотоксическому лимфоциту требуется не более 5 минут, после чего он физически переходит к другой клетке-мишени. Т.е. ЦТЛ является серийным киллером (Рис. 37.6-5).

Рис. 37.6-5. Серийный убийца – цитотоксический лимфоцит (Т-киллер)
(на рисунке видно, что на поверхности клетки-мишени – например, клетки, инфицированной вирусом – меняется «репертуар» рецепторных молекул, что и делает возможным прикрепление к ней Т-киллера с последующим запуском описанных выше путей внеклеточной цитотоксичности последнего)

г. После завершения апоптоза происходит своеобразная «уборка» образовавшихся продуктов распада клетки, в которой участвуют макрофаги и дендритные клетки.
1. Макрофаги фагоцитируют апоптозные тельца.
2. Дендритные клетки играют двоякую роль.
а. С одной стороны, они поглощают апоптозные тельца макрофагоцитозом.
б. С другой стороны, дендритные клетки способны индуцировать иммунный ответ на компоненты апоптозных телец.

37.7. Завершающие процессы эффективного клеточного иммунного ответа
Эффективный иммунный ответ приводит к элиминации (т.е. уничтожению) причинного антигена. С этого момента организм начинает «гасить» иммунологическую реакцию, чтобы не допустить перенапряжения иммунной системы, в частности – дефицита лимфоцитов (так как продолжительность жизни активированных лимфоцитов не велика). События развиваются в двух направлениях.
А. Организовывается супрессия (т.е. подавление) иммунного ответа. Этот процесс осуществляет, в частности, специальная субпопуляция цитотоксических лимфоцитов – Т-супрессоры.
1. Происходит гибель активированных клеток. Механизмы этой гибели аналогичны тем, которые разбирались в разделе 37.6.Б, поскольку на этот раз активированные в ходе иммунного ответа клетки сами являются мишенью действия ЦТЛ.
2. Наряду с этим, путем синтеза соответствующих цитокинов, происходит ингибиция активности активированных в ходе иммунного ответа клеток.
Б. Одновременно появляются клетки иммунологической памяти. Это долгоживущие и не до конца дифференцированные Т-лимфоциты, которые при повторном контакте с причинным антигеном обуславливают развития вторичного иммунного ответа. В отличие от первичного (т.е. в ответ на первый контакт с причинным антигеном), вторичный иммунный ответ развивается значительно быстрее, так как начинается не с одного клона недифференцированных клеток, а со сравнительно многочисленного пула клеток, уже прошедших первые стадии дифференцировки.