Синдром недостаточности гуморального иммунитета

Первичные иммунодефициты

Иммунодефицитные состояния первичного характера начинают формироваться на этапе внутриутробного развития под воздействием различных факторов. Нередко они сочетаются с иными пороками (дистрофиями, аномалиями тканей и органов, ферментопатиями). По этиологическому признаку выделяют три основные группы врожденных патологий иммунной системы:

• Вследствие генетических мутаций. Подавляющее большинство заболеваний возникает из-за дефектов в генах, ответственных за развитие и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Обычно отмечается аутосомно-рецессивное или сцепленное с полом наследование. Имеется небольшая доля спонтанных и герминативных мутаций.
• В результате тератогенного воздействия. К врожденным проблемам с иммунитетом может приводить влияние на плод токсинов различной природы. Иммунодефицит часто сопровождает пороки развития, обусловленные TORCH-инфекциями.
• Неясной этиологии. К данной группе относят случаи, когда выявить причину слабости иммунной системы не удается. Это могут быть еще неизученные генетические аномалии, слабое или неустановленное тератогенное воздействие.

Изучение причин, патогенеза и поиск методик лечения первичных иммунодефицитов продолжается. Уже имеются указания на целую группу подобных состояний, которые не проявляют себя выраженными симптомами, но при определенных условиях могут провоцировать инфекционные осложнения.

Количество видов первичных иммунодефицитов достаточно велико. Это объясняется сложностью иммунной системы и тесной интеграцией ее отдельных звеньев, в результате чего нарушение работы или «выключение» одной части способствует ослаблению всей защиты организма в целом. На сегодняшний день разработана сложная разветвленная классификация подобных состояний. Она состоит из пяти главных групп иммунодефицитов, каждая из которых включает несколько наиболее распространенных типов патологии. В упрощенном варианте данную классификацию можно представить следующим образом:

1. Первичные дефициты клеточного иммунитета. Группа объединяет состояния, обусловленные недостаточной активностью или низким уровнем Т-лимфоцитов. Причиной может выступать недостаточность тимуса, ферментопатии и иные (преимущественно генетические) нарушения. Наиболее распространенными формами иммунодефицитов такого типа являются синдромы Ди Джорджи и Дункана, оротацидурия, недостаточность ферментов лимфоцитов.
2. Первичные дефициты гуморального иммунитета. Группа состояний, при которых понижена функция преимущественно В-лимфоцитов, нарушен синтез иммуноглобулинов. Большинство форм относится к категории дисгаммаглобулинемий. Наиболее известны синдромы Брутона, Веста, дефициты IgM или транскобаламина II.
3. Комбинированные первичные иммунодефициты. Обширная группа заболеваний с пониженной активностью как клеточных, так и гуморальных звеньев иммунитета. По некоторым данным, этот тип включает более половины всех разновидностей иммунной недостаточности. Среди них выделяют тяжелые (синдром Гланцманна-Риникера), умеренные (болезнь Луи-Бар, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром) и минорные иммунодефициты.
4. Первичная недостаточность фагоцитов. Генетические патологии, вызывающие пониженную активность макро- и микрофагов – моноцитов и гранулоцитов. Все заболевания этого типа разделяются на две большие группы – нейтропении и дефекты активности и хемотаксиса лейкоцитов. Примерами являются нейтропения Костмана, синдром «ленивых лейкоцитов».
5. Дефициты белков комплемента. Группа иммунодефицитных состояний, развитие которых обусловлено мутациями генов, кодирующих компоненты комплемента. В результате нарушается образование мембраноатакующего комплекса, страдают другие функции, в которых участвуют данные белки. Это вызывает комплемент-зависимые первичные иммунодефициты, аутоиммунные состояния или наследственный ангионевротический отек.

Клиническая картина различных форм дефицита иммунитета очень разнообразна, может включать не только иммунологические нарушения, но и пороки развития, опухолевые процессы, дерматологические проблемы. Это позволяет врачам-педиатрам или иммунологам дифференцировать разные типы патологии еще на этапе физикального осмотра и базовых лабораторных исследований. Тем не менее, существуют определенные общие симптомы, схожие у заболеваний каждой группы. Их наличие указывает, какое звено или часть иммунной системы были поражены в большей степени.

При первичных дефицитах клеточного иммунитета превалируют вирусные и грибковые заболевания. Таковыми выступают частые простуды, более тяжелое, нежели в норме, протекание детских вирусных инфекций (ветряной оспы, паротита), выраженные герпетические поражения. Нередко возникает кандидоз полости рта, половых органов, велика вероятность грибковых поражений легких, ЖКТ. У лиц с недостатками клеточного звена иммунной системы повышен риск развития злокачественных новообразований – лимфом, рака различной локализации.

Ослабление гуморальной защиты организма обычно проявляется повышенной чувствительностью к бактериальным агентам. У больных развиваются пневмонии, гнойничковые поражения кожи (пиодермия), часто принимающие тяжелый характер (стафило- или стрептодермия, рожистое воспаление). При уменьшении уровня секреторного IgA поражаются преимущественно слизистые оболочки (конъюнктива глаз, поверхности ротовой и носовой полостей), а также бронхи и кишечник. Комбинированные иммунодефициты сопровождаются как вирусными, так и бактериальными осложнениями. Зачастую на первый план выступают не проявления недостатка иммунитета, а иные, более специфические симптомы – мегалобластная анемия, пороки развития, опухоли тимуса и лимфоидной ткани.

Для врожденных нейтропений и ослабления фагоцитоза гранулоцитов также характерно частое возникновение бактериальных инфекций. Нередки гнойно-воспалительные процессы с образованием абсцессов в различных органах, при отсутствии лечения возможно формирование флегмон, сепсис. Клиническая картина комплемент-ассоциируемых иммунодефицитов представлена либо как снижение устойчивости организма к бактериям, либо в форме аутоиммунных поражений. Отдельный вариант комплемент-зависимого нарушения иммунитета – наследственный АНО – проявляется рецидивирующими отеками различных участков тела.

В иммунологии используется огромное количество методик для определения наличия и идентификации типа первичного иммунодефицита. Чаще иммунодефицитные состояния являются врожденными, поэтому могут быть выявлены уже в первые недели и месяцы жизни ребенка. Поводом для обращения к специалисту становятся частые бактериальные или вирусные заболевания, отягощенный наследственный анамнез, наличие иных пороков развития. Разновидности слабо проявляющихся иммунодефицитов могут определяться позже, зачастую обнаруживаются случайно при проведении лабораторных исследований. Основными методами диагностики наследственных и врожденных нарушений иммунитета считаются:

• Общий осмотр. Заподозрить наличие выраженного иммунодефицита можно еще при осмотре кожных покровов. У больных детей часто выявляют выраженные дерматомикозы, гнойничковые поражения, атрофии и эрозии слизистых оболочек. Некоторые формы также проявляются отеком подкожной жировой клетчатки.
• Лабораторные анализы. Лейкоцитарная формула в общем анализе крови нарушается – отмечаются лейкопении, нейтропении, агранулоцитоз и другие аномалии. При некоторых разновидностях возможно увеличение уровня отдельных классов лейкоцитов. Биохимический анализ крови при первичном иммунодефиците гуморального типа подтверждает дисгаммаглобулинемию, наличие необычных метаболитов (при ферментопатиях).
• Специфические иммунологические исследования. Для уточнения диагноза применяют ряд методик, направленных на определение активности иммунной системы. К таковым относят анализ на активированные лейкоциты, фагоцитарную активность гранулоцитов, уровень иммуноглобулинов (в целом и отдельных фракций – IgA, E, G, M). Также производят исследование уровня фракций комплемента, интерлейкинового и интерферонового статусов больного.
• Молекулярно-генетический анализ. Наследственные разновидности первичных иммунодефицитов можно диагностировать путем секвенирования генов, мутации которых приводят к той или иной форме заболевания. Так подтверждают диагноз при синдромах Ди Джорджи, Брутона, Дункана, Вискотта-Олдрича и ряде других иммунодефицитных состояний.

Дифференциальную диагностику в первую очередь производят с приобретенными вторичными иммунодефицитами, которые могут быть вызваны радиоактивным заражением, отравлением цитотоксическими веществами, аутоиммунными и онкологическими патологиями. Особенно тяжело бывает различить причину дефицита при сглаженных формах, определяемых преимущественно у взрослых людей.

Единых для всех форм патологии принципов лечения не существует из-за различий в этиологии и патогенезе. В наиболее тяжелых случаях (синдром Гланцманна-Риникера, агранулоцитоз Костмана) любые терапевтические мероприятия носят временный характер, больные умирают из-за инфекционных осложнений. Некоторые виды первичных иммунодефицитов лечат путем трансплантации костного мозга или эмбриональной ткани тимуса. Недостаточность клеточного иммунитета можно ослабить использованием специальных колоний-стимулирующих факторов. При ферментопатиях терапию производят применением недостающих энзимов или метаболитов – например, препаратов биотина.

При дисглобулинемиях (первичном гуморального иммунодефиците) используют заместительную терапию – введение иммуноглобулинов недостающих классов. В лечении любых форм крайне важно уделять внимание устранению и профилактике инфекций. При первых признаках бактериального, вирусного или грибкового заражения больным назначают курс соответствующих препаратов. Нередко для полного излечения инфекционных патологий требуются повышенные дозировки лекарственных средств. У детей отменяют все вакцинации – они в большинстве случаев неэффективны, а некоторые даже опасны.

Составляет 50—70% общего количества первичных
иммунодефицитов.

1.Сцепленная
с Х-хромосомой агама (гипогамма) глобулинемия (Брутона).

Специфический дефект. Отсутствие В-клеток, низкие уровни
всех Ig. Дефект цитоплазматической тирозинкиназы (семейство Scr) – трансдуктора
сигнала в ядро В-клетки для его активации и превращения в плазматическую
клетку.

Локализация дефекта в хромосоме: Xq 21.3 – 22(b+k).

Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими
гнойными инфекционными заболеваниями легких, приносовых пазух, среднего уха,
кожи, центральной нервной системы, синуситом, пневмонией, менингитом, отитом,
вызванными Streptococcus, Haemophilus, Staphylococcus, Pseudomonas и др. Начало
заболевания, как правило, регистрируется на 5-9м месяце жизни, когда
материнский IgG перестает защищать организм ребенка.

Заболевание встречается редко (1:50 000), имеет рецессивный
тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой. Болеют только мальчики; при сборе
семейного анамнеза очень важно уточнить, не было ли подобных заболеваний у
представителей мужской линии.

Течение заболевания тяжелое, с частыми рецидивами. Важный
диагностический симптом – лимфатические узлы, селезенка, печень не реагируют
увеличением на воспалительный процесс. Возможно развитие вялотекущего артрита,
аллергических реакций на антибиотики, медленно прогрессирующих неврологических
заболеваний; злокачественной лимфомы.

При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 

• очень
  низкие уровни всех классов Ig (G, M, A, D и Е); 
•  отсутствие циркулирующих
  В-лимфоцитов; 
• отсутствие терминальных центров и плазматических клеток в
  лимфатических узлах; 
•  отсутствие или гипоплазию миндалин; 
•  сохранную
  функцию Т-лимфоцитов.

При этом заболевании выявляются пре-В-клетки, но они не
способны дифференцироваться в зрелые В-лимфоциты вследствие мутации гена тирозинкиназы
– важного белка, участвующего в трансдукции сигнала при созревании В-лимфоцита.

Лечение. Постоянная заместительная терапия иммуноглобулинами
для внутривенного введения (ВИГ) в дозе 200—600 мг/кг массы тела в месяц.
Контроль эффективности – уровень IgG не менее 3 г/л. Антибактериальная терапия.

2.Общий
вариабельный иммунодефицит (общая вариабельная гипогаммаглобулинемия).

Специфический дефект. Снижение уровня IgM, IgA, IgG.
Количество В-лимфоцитов в норме или несколько снижено. Дефицит антителообразования.
Часто обнаруживаются дефекты функции Т-лимфоцитов.

Локализация дефекта в хромосоме: 6р21.3.

Клинические особенности. По клинической картине очень
напоминает гипогаммаглобулинемию Брутона (рецидивирующая пиогенная инфекция
легких), однако основное отличие состоит в том, что начало заболевания,
отмечается не в детском возрасте, а, как правило, на 15-35м году жизни.
Наблюдаются болезни желудка и кишок. Болеют представители обоего пола.

При иммунолабораторном обследовании выявляют:

• нормальное
  или несколько сниженное содержание циркулирующих В-лимфоцитов; 
• снижение
  синтеза и/или секреции иммуноглобулинов, что проявляется снижением уровня
  сывороточных Ig; 
•  Т-клеточное звено, как правило, сохранное, однако в
  некоторых случаях отмечается снижение уровня Т-хелперов и повышение уровня
  Т-супрессоров.

В 25–30% случаев отмечаются следующие дополнительные
симптомы: 

• мальабсорбция с частым нарушением всасывания цианкобаламина
  (витамина В12); 
• наличие лямблиоза;
• непереносимость лактозы; 
•  аномалии
  ворсинок тонкой кишки.

У больных с общей вариабельной гипоиммуноглобулинемией часто
развивается аутоиммунна я патология.

Лечение симптоматическое. Внутривенное введение
иммуноглобулина – 200-400 мг/кг массы тела 1 раз в 3-4 недели; антибактериальные
препараты. Имеются данные об эффективности применения миелопида.

3.Транзиторная
гипогаммаглобулинемия у детей (т.н. медленный иммунологический старт).

Специфический дефект: низкие уровни Ig.

Клинические особенности. Рецидивирующие гнойные заболевания,
в семьях – часто иммунодефицит. Начало заболевания с 3-5 месяцев до 2-4 лет.
Заболевание характеризуется тем, что здоровый (чаще всего 5-6-месячный) ребенок
внезапно, без видимых причин начинает бо-леть рецидивирующими пиогенными
инфекциями почки, дыхательных путей. Обусловлено это тем, что материнский IgG,
который ребенок получил через плаценту, к данному возрасту уже
катаболизировался, а продукция собственного IgG “запаздывает”. Такое
“естественное иммунодефицитное состояние” встречается у 5-8% грудных детей и
обычно проходит к 1,5-4 годам. Характерно наличие неизмененных лимфатических
узлов и миндалин.

Лечение. Показана симптоматическая заместительная терапия
ВИГ.

4.Избирательный
(селективный) дефицит иммуноглобулинов (дисгаммаглобулинемия).

Специфический дефект: снижение уровня Ig.

Клинические особенности. Заболевание обусловлено снижением в
сыворотке крови уровня одного-двух, но не трех основных классов Ig при
нормальном или повышенном содержании других. Чаще всего встречается селективный
дефицит IgA (1:500-700 человек) и редко IgG и IgM.

Наиболее тяжелые клинические проявления наблюдаются при
снижении уровня IgG2. Могут болеть взрослые.

Дефицит IgA в большинстве случаев протекает бессимптомно,
однако у некоторых больных создает большие проблемы, особенно, если сочетается
с дефицитом продукции IgG. У таких больных часто наблюдается развитие
аллергических заболеваний, аутоиммунной патологии, рецидивирующей инфекционной
патологии верхних дыхательных путей, хронической патологии органов
пищеварительного тракта, злокачественных новообразований.

При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) следы IgA
при нормальном или сниженном уровне IgG; 2) нормальный или повышенный уровень
сывороточного IgM; 3) количество В-лимфоцитов в пределах нормы; 4) снижение
количества Т-хелперов и повышение Т-супрессоров у некоторых больных. Причина
этого иммунодефицита может быть связана с нарушением переключения синтеза с IgG
на IgA.

Лечение. Показано применение антибиотиков, заместительная
терапия внутривенными препаратами иммуноглобулинов, При этом следует соблюдать
осторожность из-за возможности развития анафилактического шока, так как у таких
больных могут продуцироваться анти-IgA-антитела. Для заместительной терапии в
таких случаях следует использовать препараты, не содержащие IgA. Имеются данные
об эффективности миелопида.

Во всех случаях назначения заместительной терапии
внутривенным иммуноглобулином нужно придерживаться следующих рекомендаций:

• Доза
  препарата-200-400 мг/кг массы тела при частоте введения 1 раз в 3-4 недели.
• Контроль
  достаточности дозы – уровень IgG в периферической крови больного должен быть не
  ниже 3 г/л.
•  Заместительное
  лечение должно быть длительным.