Система клеточного иммунитета иммунология
1. ЛЕКЦИЯ 4. Система клеточного иммунитета. Иммунологическая толерантность
2. ПЛАН ЛЕКЦИИ
1. Клеточная иммунология, основные
этапы развития клеток
2. Общая характеристика
моноцитарно-фагоцитарной системы
(МФС)
3. Морфология лимфоцитов
4. Иммунологическая толерантность
3. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:
Основная:
Ройт А. «Иммунология», Москва, 2007
Хаитов Р.М. «Иммунология», Москва, 2000
Шортанбаев А.А., Кожанова С.В «Общая иммунология»,
Алматы, 2008
Дополнительная:
Федосеев Г.Б. «Аллергология», Санкт-Петербург, 2007
Хацкий С.Б. «Аллергология в схемах и таблицах», СанктПетербург, 2001
Современные аспекты клинической пародонтологии// под
ред. Дмитриевой Л.А., Москва, 2001.
Грудянов А.И. Пародонтология. Избранные лекции.
Москва, 1997
Медуницын Н.В. «Вакцинология», Москва, 2004
4.
Образование клеток крови
мультипотентная стволовая кроветворная
клетка
Лимфоидный росток
Моноцитарный росток
Гранулоцитарный росток
Эритроидный росток
Тромбоцитарный росток
5. Фагоцитоз
Это явление было открыто И.
И. Мечниковым
В качестве подопытного
материала были использованы
морские звезды и дафнии,
которым в организм ученый
вводил споры белка.
Мечников установил, что
спору активно атакуют
подвижные клетки
Эти активные клетки и были
названы фагоцитами
В теле человека содержится
два типа фагоцитов:
моноциты и нейтрофилы
6.
СТВОЛОВАЯ МИЕЛОИДНАЯ КЛЕТКА
ГРАНУЛОЦИТАРНО-МОНОЦИТАРНАЯ
КЛЕТКА
МОНОБЛАСТ
М-КСФ
ПРОМОНОЦИТ
ИЛ-6
МОНОЦИТ
МИЕЛОБЛАСТ
7. Стадии образования нейтрофилов
миелобласт
промиелоцит
миелоцит
юный
палочкоядерный
8. Тканевой макрофаг
Наличие на своей поверхности
специфических молекул, участвующих в
фагоцитозе
Обладают рецепторами (CD14),
связывающими бактериальные
липополисахариды
Обладают рецепторами(CD64, CD32, CD16)для
Fc-частей Ig класса G
Обладают рецепторами (CD35,CD21)для
компонентов комплемента (распознают
фрагменты молекулы С)
9. Свойства макрофагов
Наличие на своей поверхности
специфических молекул,
участвующих в фагоцитозе
Обладают рецепторами (CD14),
связывающими бактериальные
липополисахариды
Обладают рецепторами(CD64, CD32,
CD16)для Fc-частей Ig класса G
Обладают рецепторами (CD35,CD21)для
компонентов комплемента
(распознают фрагменты молекулы С)
10. Нейтрофилы
На поверхности нейтрофилов присутствует:
РЕЦЕПТОРЫ (CD14) ДЛЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ
ЛИПОПОЛИСАХАРИДОВ
FCY-РЕЦЕПТОРЫ (CD32 CD16)
РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ ХЕМОКИНОВ И
ИНТЕРЛЕЙКИНОВ
11. НЕЙТРОФИЛЫ
12. Ферментативная система МФС
Фагоцитоз процесс захвата и
переваривания
специальными
клетками крови и
тканей организма
возбудителей
инфекционных
заболеваний
13.
14.
15.
Адгезия происходит 3 способами:
Прилипание:
за счет лектиноподобной активности
поверхностных молекул наружной мембраны
бактерий
за счет имеющихся на поверхности фагоцита
интегринов
2 и 3 способы связывания реализуются в тех
случаях, когда чужеродная клетка
опсонизирована. Это связано с наличием на
поверхности фагоцитирующей клетки
спец.рецепторов, обладающих высоким
сродством к определенным участкам Fcчастей Ig G
1.
16.
Формирование фагосомы
1 Диссоциация внутриклеточного белка G, который
активирует фосфолипазу С
2 Мобилизация из внутриклеточных депо ионов Ca2+
3 Активация протеинкиназы С, в результате белки
цитоскелета перемещаются к рецепторам, связанным с
адгезированной частицей. Возникают псевдоподии
4 Фагосома превращается в фаголизосому
5 Начинается подготовка к развитию кислородного взрыва
6 Действие образовавшихся окислительных продуктов
определяет кислородзависимую инактивацию
фагоцитированных микроорганизмов
17.
Существуют и т.н. кислородонезависимые
механизмы инактивации, которые
проявляются после образования
фаголизосомы.
Завершенный фагоцитоз
Когда осуществляется последний этап
фагоцитоза — полная деструкция
фагоцитированного объекта
Незавершенный фагоцитоз
Когда патогенные микроорганизмы
сохраняют жизнеспособность, находясь в
фаголизосомах
18.
Созревание и дифференцировка различных лимфоцитов из
полипотентной клетки-предшественницы костного мозга
ЛИМФОПОЭЗ
АГ-НЕЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА ЛИМФОЦИТОВ
ИММУНОГЕНЭЗ
АГ-зависимая дифференцировка лимфоцитов
Th 1
ТИМУС
Пре — Tлимфоцит
T-лимфоцит
Th
Tимоцит
Th 2
Коммитированная
клетка –
предшественница
лимфоцитов
Цитотоксический
T-лимфоцит
DC
T-клетка памяти
Полипотентная
стволовая клетка
NK
Пре – В лимфоцит
КОСТНЫЙ МОЗГ
Незрелый
Влимфоцит
Зрелый
В -лимфоцит
Плазматическая
клетка
B-клетка памяти
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЛИМФОИДНЫЕ
ОРГАНЫ
19. СТАДИИ СОЗРЕВАНИЯ ЛИМФОЦИТОВ
ЛИМФОБЛАСТ
БОЛЬШОЙ ЛИМФОЦИТ
СРЕДНИЙ ЛИМФОЦИТ
МАЛЫЙ ЛИМФОЦИТ
20. СТАДИИ СОЗРЕВАНИЯ В-ЛИМФОЦИТОВ
ЛИМФОБЛАСТ
ЮНАЯ ПЛАЗМАТИЧЕСКАЯ
КЛЕТКА
ЗРЕЛАЯ ПЛАЗМАТИЧЕСКАЯ
КЛЕТКА
21. МАЛЫЙ ЛИМФОЦИТ
22. СРЕДНИЙЙ ЛИМФОЦИТ
23. БОЛЬШОЙ ГРАНУЛОСОДЕРЖАЩИЙ ЛИМФОЦИТ
24.
Поверхностные рецепторы Т-лимфоцитов:
1.
2.
3.
4.
5.
CD2 (рецептор к эритроцитам барана).
CD3 (рецепторы к антигенам).
К Fc-фрагменту иммуноглобулинов.
К белкам системы комлемента (но не имеют рецепторов к C3b).
К интерлейкинам.
Субпопуляции Т-лимфоцитов:
нулевые Т-лимфоциты;
Т-хелперы;
эффекторы ГЗТ (ТГЗТ);
цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры);
Т-супрессоры;
Т-клетки памяти.
25.
Т-хелперы (CD4) распознают антиген в комплексе с
локализованными на мембране клеток-мишеней антигенами МНС
II класса.
Т-хелперы стимулируют
пролиферацию и дифференцировку
Т- и В-лимфоцитов, выделяя
интерлейкины.
Среди них различают:
Т-хелперы первого типа (Th1), выделяющие ИЛ-2, ИЛ-12,
ИФН-γ, ФНО-α – обеспечивают реакции Т-клеточного
иммунитета.
Т-хелперы второго типа (Th2), секретирующие ИЛ-4, ИЛ-5,
ИЛ-10, ИЛ-13 – стимулируют синтез антител, т.е.
гуморальное звено иммунной системы.
ТГЗТ – эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного
типа.
26. Нулевые клетки (0-клетки, ни В-, ни Т-лимфоциты) составляют 5-10 % лейкоцитов периферической крови.
Среди нулевых клеток по функциональной характеристикам
выделяют:
•естественные киллеры (NK-клетки);
•эффекторы антителозависимой клеточной цитотоксичности
(К- и L-клетки).
Осуществляют главнейшую функцию иммунной системы –
сохранение генетического гомеостаза организма путем киллинга
всех клеток, несущую генетическую чужеродность:
мутанты (в основном опухолевые клетки), клетки, зараженные
вирусом, или клетки трансплантанта.
27.
NK-клетки оказывают цитотоксическое действие при первичном
контакте с клеткой, генетически чужеродной организму.
На их поверхности выявлены маркеры CD16 и CD56, а также
рецепторы к Fc-фрагменту антител.
NK-клетки не нуждаются в предварительной антигенной
стимуляции, т.о. NK-клетки являются ранними факторами защиты
от патогенов, вступая с ними во взаимодействие задолго до
формирования антигенспецифического ответа иммунной
системы.
28.
Цитотоксические Т-лимфоциты (Ткиллеры)
Несут на своей поверхности антиген CD8,
который служит рецептором для антигенов
к молекулам главного комплекса
гистосовместимости (МНС) I класса.
После активации антигеном Т-киллеры
связываются с антигенами на поверхности
клеток и, выделяя цитотоксин (белок
перфорин), разрушают их.
Т-киллеры уничтожают различные
опухолевые клетки, клетки чужеродных
трансплантантов, патологически
мутированные клетки, клетки,
инфицированные вирусами.
29.
Т-супрессоры регулируют интенсивность
иммунного ответа, подавляя активность
CD4-лимфоцитов.
Т-супрессоры:
•предотвращают развитие аутоиммунных реакций;
•защищают организм от нежелательных последствий иммунных
реакций;
•обеспечивают толерантность матери к чужеродным антигенам,
представленных на клетках вынашиваемого плода.
Т-клетки иммунологической памяти (CD45RO) – это долго
живущие Т-хелперы и Т-киллеры, потомки клеток,
встречавшихся с антигенами и сохранившие к ним рецепторы.
30. Основные субпопуляции клеток, участвующих в иммунных реакциях
Типы клеток
Поверхностные
маркеры
Свойства
Т-лимфоциты
CD2, СD3
Участие в клеточных и гуморальных иммунных реакциях,
регуляции иммунного ответа
Т-хелперы
СD4
Распознавание антигена в комплексе с HLA-D; стимуляция
дифференцировки В-лимфоцитов и цитотоксических Тлимфоцитов; активация макрофагов
Цитотоксические
Т-лимфоциты (ЦТЛ)
СD8
Распознавание антигена в комплексе с HLA-A,B,C;
уничтожение клеток, экспрессирующих антигены
В-лимфоциты
CD19, CD20,
CD22, Ig, C3R
Распознавание антигена; дифференцировка в
плазматические клетки, секретирующие антитела;
презентация антигена
Естественные
киллеры (ЕК)
CD16, CD56
Распознавание антигена; уничтожение клеток,
экспрессирующих антигены; антителозависимая
цитотоксичность; регуляция иммунного ответа
Макрофаги
(фагоцитирующие
клетки моноцитарного ряда)
CD16, HLA-D,
FcγR, C3R
Фагоцитоз, уничтожение микроорганизмов и опухолевых
клеток; презентация антигена; регуляция иммунного ответа
Нефагоцитирующие
клетки моноцитарного ряда,
дендритные клетки
HLA-D,
FcγR, C3R
Презентация антигена
31.
В организме имеется жесткая система
остановки антителообразования после
прекращения действия антигена.
Начавшееся антителообразование в
плазматических клетках по принципу
обратной связи тормозит выход и
дифференцировку новых В-лимфоцитов.
Они не выйдут в дифференцировку до тех
пор, пока в данном лимфоузле не начнется
гибель антителопродуцирующих клеток, и
лишь при условии, что в нем еще будет
антигенный стимул.
32. Иммунологическая толерантность
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ –
это специфическая ареактивность к тому
или иному антигену.
Ее индуцирует предшествующий контакт с
антигеном. В этом случае в ответ на
повторное введение антигена организм
вместо энергичной быстрой выработки
иммунитета проявляет ареактивность, не
отвечает иммунной реакцией, т. е.
толерантен к антигену.
33.
НА РАЗВИТИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ ВЛИЯЮТ:
возраст
степень
чужеродности антигена для
данного организма
доза антигена
длительность пребывания его в
организме
34.
В ОСНОВЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ ЛЕЖАТ:
или
обычные нормальные механизмы
функционирования иммунной системы
(Т-супрессия, реакция антиген/
антитело)
или
причины, созданные в
экспериментальных условиях (блокада
рецепторов, подавление эффекторных
клеток)
35. ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ
функциональные изменения Т- и Влимфоцитов;
— быстрое связывание антигена
антителами и выведение его из
организма;
— в случае толерантности к собственным
антигенам может играть роль элиминация
из организма клонов лимфоцитов,
реагирующих на собственные антигены.
36. Виды толерантности:
Естественная (врожденная) толерантность развивается по отношению к
аутоантигенам и сохраняется годами. Ее состояние развивается до
рождения ребенка.
Искусственная (приобретенная) толерантность может индуцироваться
различными веществами, попавшими в организм в начальном периоде
постнатального развития. Такие вещества называют толерогенами.
Приобретенная толерантность сохраняется всего лишь несколько
месяцев.
Поливалентная толерантность возникает одновременно на все
антигенные детерминанты, входящие в состав конкретного антигена.
Моновалентная (расщепленная) толерантность – избирательная
невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант, т.е.
гаптенов. При введение гаптенов развивается расщепленная
толерантность: антитела не образуются, но сохраняются клеточные
реакции иммунитета, или наоборот, имеются антитела при отсутствии
клеточных реакций.
Иммунный паралич – близкое к толерантности состояние,
развивающееся после введения больших доз антигена.
клеточным или гуморальным. Клеточный иммунитет обеспечивают иммунокомпетентные Т-лимфоциты, которые образуются из стволовых клеток, мигрирующих из красного костного мозга, в тимуса. Попадая в кровь, Т-лимфоциты создают большую часть лимфоцитов самой крови (до 80%), а также оседают в периферических органах иммуногенеза (прежде всего в лимфатических узлах и селезенке), образуя в них тимус-зависимые зоны, которые становятся активными точками пролиферации (размножения) Т-лимфоцитов вне тимуса. Дифференциация Т-лимфоцитов происходит в трех направлениях. Первая группа дочерних клеток способна при встрече с «чужим» белком-антигеном (возбудителем болезни, или собственным мутантом) вступать с ним в реакцию и уничтожать его. Такие лимфоциты называются Т-киллераш («убийцами») и характеризуются тем, что способны собственными силами, без предварительной иммунизации и без подключения антител и защитного комплемента плазмы крови (толкование этих понятий см. далее), осуществлять лизис (уничтожение путем растворения клеточных мембран и н Связывание белков) клеток-мишеней (носителей антигенов). Таким образом, Т-киллеры является отдельной ветвью дифференциации стволовых клеток (хотя их развитие, как будет описано далее, регулируемый Г-хелперов) и предназначены создавать как бы первичный барьер в противовирусном и противоопухолевый иммунитет организма.
Другие две популяции Т-лимфоцитов называются Т-хелперы и Т-супрессоры и осуществляют клеточный иммунный защиту через регуляцию уровня функционирования Т-лимфоцитов в системе гуморального иммунитета. Т-хелперы («помощники») в случае появления в организме антигенов способствуют быстрому размножению эффекторных клеток (исполнителей иммунной защиты). Различают два подтипа клеток хелперов: Т-хелперы-1, выделяющие специфические интерлейкины типа 1Л2 (гормоноподобные молекулы) и в-интерферон и связаны с клеточным иммунитетом (способствуют развитию Т-хелперов) Т-хелперы-2 выделяют интерлейкины типа ИЛ 4-1Л 5 и взаимодействуют преимущественно с Т-лимфоцитами гуморального иммунитета. Т-супрессоры способны регулировать активность В и Т-лимфоцитов в ответ на антигены.
Гуморальный иммунитет
Гуморальный иммунитет обеспечивают лимфоциты, которые дифференцируются из стволовых клеток мозга не в тимуса, а в других местах (в тонкой кишке, лимфатических узлах, глоточных миндалинах и т. д.) и называются В-лимфоцитами. Такие клетки составляют до 15% всех лейкоцитов. При первом контакте с антигеном чувствительны к нему Т-лимфоциты интенсивно размножаются. Некоторые из дочерних клеток дифференцируют в клетки иммунологической памяти и на уровне лимфоузлов в £-зонах превращаются в плазматические клетки, далее способны создавать гуморальные антитела. Способствуют этим процессам Т-хелперы. Антитела представляют собой большие протеиновые молекулы, имеющие специфическое родство к тому или иному антигену (на основе химической структуры соответствующего антигена) и называются иммуноглобулинов. Каждая молекула иммуноглобулина составлена из двух тяжелых и двух легких цепей связанных друг с другом дисульфидных связей и способных активизировать клеточные мембраны антигенов и присоединять к ним комплемент плазмы крови (содержит 11 протеинов, способных обеспечивать лизис или растворения клеточных мембран и свя Связывание белков клеток-антигенов). Комплемент плазмы крови имеет два пути активизации: классический (от иммуноглобулинов) и альтернативный (от эндотоксинов или ядовитых веществ и от лекарств). Выделяют 5 классов иммуноглобулинов (lg): G, A, M, D, E, различающихся по функциональным особенностям. Так, например, lg М привычно первым включается в иммунный ответ на антиген, активизирует комплемент и способствует поглощению этого антигена макрофагами или лизису клетки; lg А размещается в городах наиболее вероятного проникновения антигенов (лимфоузлах желудочно-кишечного тракта, в слезных, слюнных и потовых железах, в аденоидах, в молоке матери и т. д.) чем создает прочный защитный барьер, способствуя фагоцитозу антигенов; lg D способствует пролиферации (размножению) лимфоцитов при инфекциях, Т-лимфоциты «распознают» антигены при помощи включенных в мембрану гаммаглобулина, образующих антитело, связывая звена, конфигурация которых соответствует трехмерной структуре антигенных детерминированных групп (гаптенов или низкомолекулярных веществ, которые могут связываться с белками антитела, передючы им свойства белков антигена), как ключ соответствует замку (Г. Вильям, 2002; Г. Ульмер и др.., 1986). Активированные антигеном В-и Т-лимфоциты быстро размножаются, включаются в процессы защиты организма и массово погибают. В то же время не многие из активированных лимфоцитов превращаются в В-и Т-клетки памяти, которые имеют длительный срок жизни и при повторном инфицировании организма (сенсибилизации) В-и Т-клетки памяти «вспоминают» и распознают структуру антигенов и быстро превращаются в эффекторные (активные) клетки и стимулируют клетки плазмы лимфоузлов на изготовление соответствующих антител.
Повторные контакты с определенными антигенами могут иногда давать гиперергични реакции, сопровождающиеся повышенной проницательностью капилляров, усилением кровообращения, зудом, бронхоспазм и т. п.. Такие явления называются аллергическим реакциям.
Неспецифический иммунитет, обусловленный наличием в крови «естественных» антител, которые часто возникают при контакте организма с кишечной флорой. Насчитывают 9 веществ, которые вместе образуют защитный комплемент. Одни из таких веществ способны нейтрализовать вирусы (лизоцим), вторые (С-реактивный белок) подавляют жизнедеятельность микробов, третьи (интерферон) уничтожают вирусы и подавляют размножение собственных клеток в опухолях и др.. Неспецифический иммунитет обусловливают также специальные клетки-нейтрофилы и макрофаги, способные к фагоцитозу, т. е. к уничтожению (переваривания) чужеродных клеток.
Специфический и неспецифический иммунитет подразделяется на врожденный (передастся от матери), и приобретенный, который образуется после перенесенной болезни в процессе жизни.
Кроме этого существует возможность искусственной иммунизации организма, которая проводится либо в форме вакцинации (когда в организм вводят ослабленный возбудитель болезни и этим вызывают активизацию защитных сил что до образования соответствующих антител), либо в виде пассивной иммунизации, когда делают так называемое прививки против определенной болезни путем введение сыворотки (плазмы крови не содержащая фибриногена, или фактора ее свертывания, а зато имеет готовые антитела против определенного антигена). Такие прививки делают, например, против бешенства, после укусов ядовитых животных и так далее.
Как свидетельствует В. И. Бобрицкая (2004) у новорожденного ребенка в крови насчитывается до 20 тыс. всех форм лейкоцитов в 1 мм3 крови и в первые дни жизни их количество растет, даже, до 30 тыс. в 1 мм3, что связано с рассасыванием продуктов распада кровоизлияний в ткани ребенка, которые обычно происходят при рождении. Через 7-12 первых дней жизни количество лейкоцитов снижается до 10-12 тыс. в I мм3, что и сохраняется в течение первого года жизни ребенка. Далее количество лейкоцитов постепенно уменьшается и в 13-15 лет устанавливается на уровне взрослых (4-8 тыс. в 1 мм 3 крови). У детей первых лет жизни (до 7 лет) среди лейкоцитов преувеличивают лимфоциты и только в 5-6 лет их соотношение выравнивается. К тому же дети до 6-7 лет имеют большое количество незрелых нейтрофилов (юных, палочки — ядерных), что и обуславливает относительно низкие защитные силы организма детей младшего возраста против инфекционных заболеваний. Соотношение различных форм лейкоцитов в составе крови называется лейкоцитарной формулой. С возрастом у детей лейкоцитарная формула (табл. 9) значительно меняется: растет число нейтрофилах тогда как процент лимфоцитов и моноцитов уменьшается. В 16-17 лет лейкоцитарная формула принимает состав, характерный для взрослых.
Инвазия организма всегда приводит к возникновению воспаления. Острое воспаление обычно порождается реакциями антиген-антитело при которых активация комплемента плазмы крови начинается через несколько часов после иммунологических повреждений, достигает своей вершины через 24 часа, а угасает через 42-48 часов. Хроническое воспаление связано с влиянием антител на Т-лимфоцитарная систему, привычно проявляется через возрастная характеристика лейкоцитарной формулы
1-2 дня и достигает пика через 48-72 часа. В месте воспаления всегда повышается температура (связано с расширением сосудов); возникает припухлость (при остром воспалении обусловлено выходом в межклеточное пространство белков и фагоцитов, при хроническом воспалении — добавляется инфильтрация лимфоцитов и макрофагов); возникает боль (связано с повышением давления в тканях).
Болезни иммунной системы очень опасны для организма и зачастую приводят к летательным последствий, так как организм фактически становится незащищенным. Выделяют 4 основных групп таких болезней: первичная или вторичная иммунная недостаточность, нарушение функции; злокачественные заболевания, инфекции иммунной системы. Среди последних известным является вирус герпеса и угрожающе распространяясь в мире, в том числе и в Украине, вирус анти-HIV или anmiHTLV-lll/LAV, который вызывает синдром приобретенного иммуннодифицита (AIDS или СПИД). В основе клиники СПИД лежит вирусное повреждение Т-хелперных (Th) цепи лимфоцитарной системы, что ведет к значительному росту количества Т-супрессорах (Ts) и нарушение соотношения Th / Ts, которое становится 2:1 вместо 1:2, следствием чего является полное прекращение продукции антител и организм погибает от любой инфекции.