Состояние иммунитета при начальном опухолевом процессе
Исследование противоопухолевого иммунитета и устранение факторов, вызывающих его ухудшение, являются важными проблемами в современной медицине. Злокачественные новообразования занимают одно из лидирующих мест среди причин смертности и инвалидизации населения в развитых странах. В норме баланс количества делящихся и отмирающих клеток регулируется естественным образом. Если размножение клеток приобретает неконтролируемый характер, то возникают злокачественные опухоли. Механизм контроля этого процесса со стороны иммунной системы зависит от нескольких факторов, подавляющих или стимулирующих процесс избыточного деления.
Общее описание
Под иммунитетом принято понимать совокупность защитных механизмов живого организма от негативного воздействия чужеродных агентов. Чаще всего эти процессы связаны с инфекционными (бактериальными, вирусными, грибковыми, протозойными) заболеваниями. Однако существуют и другие способы защиты, одним из которых является противоопухолевый иммунитет.
В деятельности любого живого организма возникают моменты, когда ему необходимо быстрое деление клеток (травма, воспалительный процесс и другие). При развитии определенного иммунного ответа количество клеток, чувствительных к воздействию антигена (молекулы, связанной с антителом), увеличивается в несколько тысяч раз. При нормальном течении процесса после завершения данной реакции ускоренное деление клеток останавливается.
Для злокачественной опухоли характерно нарушение этого механизма. Размножение клеток продолжается постоянно и имеет независимый характер. Постепенно происходит замещение нормальных тканей в пораженном органе и прорастание опухоли в окружающие области. Перемещаясь по кровяному руслу, клетки опухоли продолжают делиться и в другой локализации, что приводит к появлению метастаз. Этот дефект непрерывного деления наследуется всеми потомками опухолевых клеток. Их мембраны изменены таким образом, что человеческий организм воспринимает объекты как чужеродные.
С другой стороны, в организме имеется способ, который может остановить этот процесс, – противоопухолевый иммунитет. В иммунологии возникновение опухолей является свидетельством того, произошли нарушения естественного защитного механизма.
История открытия
Еще в 18 веке было замечено, что у некоторых больных, перенесших инфекционные болезни, исчезали злокачественные опухоли. В конце 19 века американский хирург-онколог Вильям Коли выявил взаимосвязь между заражением гемолитических стрептококком Streptococcus pyogenes и уменьшением (а в некоторых случаях – и полным исчезновением) опухолей злокачественного характера. Им была разработана противораковая вакцина на основе этих бактерий для лечения пациентов с саркомой. В то время еще не были известны механизмы противоопухолевого иммунитета в иммунологии, поэтому его работы подвергались сильной критике, а впоследствии были забыты почти на 100 лет.
В середине XX века было открыто, что введение макромолекул липосахарида, из которых состоят оболочки клеток микробов, может приводить к отмиранию опухолей. Однако в 70-е гг. XX в. ученые установили, что этот процесс вызывает не сам липосахарид, а белковый фактор (фактор некроза опухоли, или ФНО), вырабатываемый следующими типами клеток иммунной системы при контакте с микробами:
- активированные макрофаги;
- нейтрофилы;
- Т-лимфоциты;
- тучные клетки;
- астроциты;
- NK-клетки (натуральные киллеры).
Взаимосвязь иммунитета и образования опухолей
В пользу наличия связи между состоянием иммунитета и развитием злокачественных опухолей свидетельствуют следующие факты:
- увеличенная распространенность таких новообразований у пациентов с иммунодефицитным состоянием, а также в пожилом возрасте (что связано со снижением защитных сил организма);
- выявление у больных специфических антител и Т-клеток, чувствительных к антигенам опухолей;
- возможность формирования противоопухолевого иммунитета и иммунопролиферативных заболеваний (при искусственном введении антител и подавлении иммунитета соответственно).
Защитная функция иммунитета заключается не только в уничтожении чужеродных агентов (вирусов, грибков и бактерий), но и клеток-мутантов, из которых образуются опухоли. Для них характерна антигенная специфичность, которая зависит от причины появления новообразования:
- вирусы (папилломы, лейкоза и другие);
- химические канцерогены (метилхолантрен, бензопирен, афлотоксины и другие);
- эндокринные нарушения (метаболическая иммунодепрессия);
- физические факторы окружающей среды (все виды излучений).
Естественный противоопухолевый иммунитет очень слабо влияет на уже сформировавшееся злокачественное новообразование. Это связывают со следующими факторами:
- быстрый рост опухоли, опережающий активизацию иммунных сил;
- выделение опухолевыми клетками антигенов, которые связывают соответствующие рецепторы на поверхности лимфоцитов-киллеров;
- подавление клеточного иммунитета со стороны новообразования.
Принцип действия
Механизм противоопухолевого иммунитета в медицинской науке еще мало изучен. Несмотря на то что выявлена его защитная функция, антитела могут отражать опухолевые антигены, не вызывая разрушения злокачественных клеток. В некоторых случаях иммунотерапия даже дает обратный эффект, способствуя увеличению новообразования.
Согласно современным представлениям, ключевую роль в данном процессе играют активизированные макрофаги и клетки-киллеры. Особенностью противоопухолевого иммунитета является то, что он характеризуется сложным механизмом взаимодействия организма-хозяина и новообразования. Выделяют 4 основные группы факторов:
- Антибластомные – гуморальные и клеточные (Т-лимфоциты, ФНО, макрофаги, ЕК- и К-клетки, специфические антитела, интерфероны, интерлейкины), подавляющие развитие опухоли и разрушающие ее клетки.
- Иммунорезистентность новообразования, или его способность противостоять противоопухолевому иммунитету.
- Пробластомные: угнетающие иммунитет (вещества-супрессоры, вырабатываемые макрофагами и лимфоцитами; гормоноподобные соединения, интерлейкин-10, циркулирующие иммунные комплексы, протеины группы TGFβ, состоящие из антигенов, антител и компонентов комплемента); усиливающие иммунитет (ФНО, вырабатываемый макрофагами; гамма-интерферон, интерлейкины 2 и 6, фактор роста эндотелия; иммунодефицитные состояния).
Эффекторные механизмы
Основной функцией эффекторных механизмов противоопухолевого иммунитета является блокирование и уничтожение патогенов. Выделяют 2 группы рецепторов, избирательно связывающиеся со специфическими антигенами. На основании этого различают также 2 типа эффекторных механизмов:
- Гуморальный, функционирующий за счет растворимых (гуморальных) факторов – антител, которые связывают и удаляют антиген.
- Клеточный (антителонезависимый), реализующийся с участием клеток иммунной системы, важнейшими из которых являются Т-лимфоциты, макрофаги, NK-клетки. Они непосредственно разрушают чужеродные, инфицированные и опухолевые клетки.
Если патологически измененная клетка избежала гибели при воздействии эффекторных механизмов, то может наступить период равновесия между ее делением и подавляющим влиянием иммунитета. При прогрессировании злокачественного процесса происходит выход опухолевой ткани из-под контроля иммунных механизмов.
Важнейшую роль в подавлении деления клеток играют 2 типа лимфоцитов, запускающих процесс некроза – Т-лимфоциты и NK-клетки, распознающие стрессорные молекулы, которые выделяет новообразование. Т-лимфоциты формируются в течение более длительного времени, а их предшественники распознают опухолевые антигены. Th1-лимфоциты запускают механизм воспаления, что приводит к активизации макрофагов. Продукты секреции последних способствуют нарушению местного кровоснабжения тканей, что также влечет гибель тканей опухоли.
Участие Т-лимфоцитов проявляется в пропитывании злокачественного новообразования лимфоидными клетками, которые разрушают его клетки путем растворения, или цитолиза. Активизация лимфоцитов происходит под действием цитокинов – белковых информационных молекул, с которыми они вместе проникают в опухоль.
Большое значение среди внутренних факторов, присущих иммунной системе организма человека, имеет также гамма-интерферон. Его функции заключаются в следующем:
- Подавление деления опухолевых клеток.
- Активизация процесса их запрограммированной гибели.
- Стимулирование выработки цитокинов, которые привлекают в новообразование Т-лимфоциты.
- Активация макрофагов и развития Т-хелперов, необходимых для укрепления противоопухолевого иммунитета.
- Подавление образования новых кровеносных сосудов, что ухудшает питание опухоли и способствует более быстрой гибели ее клеток.
Противоопухолевый иммунитет: причины его низкой эффективности
Рост злокачественных новообразований и их устойчивость к иммунитету объясняются следующими причинами:
- слабая способность индуцирования иммунного ответа у опухолевых антигенов;
- выживание (естественный отбор) опухолевых клеток, устойчивых к иммунитету;
- постоянное видоизменение антигенов;
- наличие капсулы у опухоли;
- секреция опухолевых антигенов в растворимой форме, что приводит к подавлению иммунного ответа;
- расположение новообразования в местах, где возникновение антигена не приводит к воспалительному иммунному ответу (так называемая «привилегированная» локализация – костный мозг, нервная, эндокринная и половая система, тимус);
- утрата некоторых компонентов эффекторной системы в результате генетических или приобретенных (вторичных) иммунодефицитных состояний;
- производство опухолевыми клетками пробластомных факторов, подавляющих иммунитет и способствующих увеличению новообразования;
- у новорожденных – незрелость эффекторных систем, влекущее за собой нераспознавание опухолевых клеток.
Эти механизмы неэффективности противоопухолевого иммунитета приводят к тому, что новообразование становится мало иммуногенным и не воспринимается организмом как чужеродный элемент. В результате снижается защитная реакция. Иммунные механизмы не могут привести к отторжению уже сформировавшейся злокачественной опухоли.
Особенности
К особенностям противоопухолевого иммунитета относятся:
- Основную роль в иммунном ответе играют Т-лимфоциты, макрофаги и NK-клетки, разрушающие опухолевую ткань. Значение гуморального иммунитета значительно меньше.
- Раковые антигены распознаются или непосредственно макрофагами и дендритными клетками, отвечающими за врожденный и адаптивный иммунитет, или через Th1-хелперы.
- Взаимодействие организма и опухоли происходит по трем направлениям: естественная и приобретенная резистентность к злокачественным новообразованиям, иммунодепрессия со стороны опухоли. Совокупность этих факторов и составляет противоопухолевый иммунитет.
- Злокачественные клетки в процессе естественного отбора приобретают механизмы защиты против врожденного иммунитета. Формируется их новый фенотип, происходит эволюция новообразования.
Опухолеассоциированные антигены разделяют на 2 группы – первого типа (характерны для многих видов новообразований, имеют вирусное происхождение) и второго, очень специфичные и обнаруживаемые у всех пациентов, имеющих данный вид опухоли.
Одной из общих особенностей противовирусного и противоопухолевого иммунитета является то, что он носит как специфический характер, то есть направлен против определенных видов патогенов, так и неспецифический (уничтожает все чужеродное организму). Неспецифическими факторами служат мононуклеарные и NK-клетки, активизирующиеся под влиянием интерлейкина 2 и интерферонов, а также лимфокин-активированные киллерные клетки и цитокины.
Иммунодиагностика
В последние годы в медицине находит применение иммунодиагностика злокачественных новообразований. В ее основе лежит выявление в крови следующих белковых соединений:
- антигены, ассоциированные с опухолями;
- антитела;
- лимфоциты, восприимчивые к опухолевым антигенам.
Малоинвазивная иммунодиагностика позволяет выявить рак различных органов на ранней стадии развития опухоли по наличию специфических антигенов (в скобках указана локализация злокачественного новообразования):
- PSA (простата).
- P-53 (мочевой пузырь).
- SCC (легкие, пищевод, прямая кишка).
- СА-19-9 (поджелудочная железа).
- СА-125 (яичники).
- СА-15-3 (молочная железа).
Однако антитела к определенному антигену в крови пациентов с раком определяются нечасто (в 10 % случаев). Иммуноглобулины к опухолеассоциированных антигенов выявляют чаще – у 50 % больных. В настоящее время в медицинской научной среде ведутся поиски и других антигенов, помогающих в диагностике рака.
Иммунопрофилактика и лечение
Для повышения противоопухолевого иммунитета используют иммуномодуляторы, опосредованно активизирующие клетки иммунной системы:
- Интерлейкины 1 и 2. Эти белковые соединения относятся к группе провоспалительных цитокинов (информационных молекул) и являются биологически активными веществами, вырабатываемыми лейкоцитами. Интерлейкины – главные участники в процессе формирования иммунного ответа при внедрении патогенов в микробиологии. Противоопухолевый иммунитет активизируется за счет активного деления лимфоцитов (Т-киллеры, NK-клетки, Т-хелперы, Т-супрессоры и продуценты антител). Интерлейкин 2 также активизирует выработку фактора некроза опухолей.
- Препараты из группы интерферонов. Они стимулируют иммунный ответ путем представления Т-лимфоцитам антигенов, которые были захвачены макрофагами и дендритными клетками. Т-хелперы выделяют белковые информационные молекулы, активирующие работу других клеток иммунной системы. В результате происходит повышение противоопухолевого иммунитета. Отдельные виды интерферонов (гамма-интерферон) могут непосредственно воздействовать на макрофаги и киллеры.
- Адъюванты. Они вводятся вместе с основными иммунобиологическими медицинскими препаратами и служат для усиления ответа со стороны защитных сил организма. Чаще всего их используют для здоровых людей при вакцинации. Одной из особенностей противоопухолевого иммунитета в микробиологии, касающейся данного типа веществ, является то, что они могут концентрировать на своей поверхности антигены. Это обеспечивает более длительный эффект. Для целенаправленной доставки антигенов в органы лимфатической системы применяют липосомы – пузырьки с липидными биослоями. Наиболее распространенными веществами этой группы являются полный и неполный адъювант Фрейнда, гидроксид алюминия, коклюшная палочка, осажденная на алюминиевых квасцах; Полиоксидоний.
- Элементы клеток бактерий (иммуностимуляторы Продигиозан, Ликопид, Ромуртид и другие).
Проведенные на животных эксперименты показывают, что при введении опухолевых антигенов происходит формирование иммунологической памяти. В результате после этого отторгается трансплантируемая злокачественная опухоль. В последние годы в медицине ведутся активные разработки, которые дадут возможность создания противоопухолевой иммунной памяти путем вакцинации. Пока в этом направлении создан один тип прививок – для повышения иммунитета к вирусам папилломы человека, которые индуцируют возникновение рака шейки матки у женщин («Гардасил» и «Церварикс» зарубежного производства).
Виды опухолей
Иммунотерапия является эффективной в отношении следующих видов опухолей:
- меланома, возникающая из меланоцитов – пигментных клеток;
- неходжкинские лимфомы, происходящие из лимфоцитов;
- рак почек, прямой кишки, яичников;
- волосатоклеточный лейкоз (поражение В-лимфоцитов, белых клеток крови);
- глиома (опухоль мозга);
- саркома мягких тканей, происхождение которой связано с эпителиальными клетками и соединительной тканью.
Современная медицина пока не может полностью обеспечить лечение раковых заболеваний. Новшества в лечебной терапии с помощью комбинации механизмов и реакций врожденной системы иммунитета и приобретаемой иммунологической защиты. Противоопухолевый иммунитет обеспечивается адаптивным переносом иммунных лимфоцитов типа Т и появлением антител к собственным мутирующим клеткам.
Опухоли
Опухоль — это новообразование, имеющее патологическую природу, связано с нарушением генетической информации внутри клеток или молекул. Рак приобретает свои химические, морфологические и функциональные черты.
На появление опухолей влияет:
- Угнетающие внешние факторы: вирусы, канцерогены;
- Наличие первичного или вторичного иммунодефицита;
- Понижение активности иммунологических органов и механизмов;
- Наличие в крови антител противовирусного типа и лимфоцитов, которые восприимчивы к действию антигенов опухолей;
- Искусственное подавление иммунной системы.
В результате такого рода воздействий происходит генетическое изменение проонкогенов в онкоген. Где проонкоген является регулятором роста и изменения клеточной структуры, а онкоген — стимулятор образования опухолевых клеток.
Новообразования имеют свои специфические антигены, которые индивидуальны для каждой опухоли, вызванной определенным фактором.
Разновидности опухолевых процессов:
- Бластома — вид эмбриональной злокачественной опухоли;
- Доброкачественная — опухолевый рост тканей без повреждения сосудов, не имеют тяжелых последствий, полностью вылечиваются;
- Злокачественная — разрастание опухолевых тканей с причинением тяжелого вреда общему здоровью человека, рост идет прогрессивно со сдавливанием окружающих тканей и разрывам сосудов.
Так же в онкологии есть распределение опухолевых болезней в зависимости от места их развития. В категории заболеваний иммунной системы рассматривают такие опухоли как: лейкоз; лимфома; миелома.
Рак иммунной системы
Опухолевые заболевания иммунитета вызываются мутировавшими иммунными клеточными элементами. Различают три вида рака:
- Лейкоз — лейкимия — злокачественное заболевание системы кроветворения, имеющее обширную группу разной этиологии, связанное с неконтролируемым ростом в крови числа белых клеток. Происходит замена нормальных кровяных тел на опухолевые лейкоциты, иммунитет при таком действии теряет здоровые кровяные клетки. Страдает красный костный мозг — один из центральных органов иммунной системы, а так же постепенно поражаются остальные кроветворные органы;
- Лимфома — болезнь, относящаяся к гематологии, связанная с резким накоплением во внутренних органах и лимфатической системе переродившихся лимфоцитов опухолевого типа. Лимфома поражает лимфоциты, играющие одну из главных ролей в иммунной системе. К категории лимфом относят несколько заболеваний с различной клинической картиной, симптоматикой и разными формами терапии;
- Миелома — злокачественное раковое поражение крови, возникающее при мутации ее плазматических частей, лимфоцитов типа В, которые продуцируют антитела. Различают несколько видов заболевания, при чем очаги поражения характеризуются своей множественностью.
Механизм действия опухолей
С чем связывают развитие рака — при проникновении единичных раковых клеток, устойчивых к защитным механизмам системы иммунитета, в русло кровеносной системы, затем в определенные органы или ткани образуют новообразования, не способные или способные к метастазированию.
Имея системное влияние на организм, рак нарушает связь пораженной части с ЦНС и эндокринной системы, чем вызывают хроническое состояние стресса, иммунодепрессивность. Данные действия подавляют как врожденную, так и приобретенную сопротивляемость организма.
Иммунитет против рака
Противоопухолевый иммунитет — это разновидность механизмов и реакций сопротивляемости и устойчивости организма, направленных против развития рака.
Иммунология в изучении опухолевых механизмов выявила конструкции взаимоотношений между раковым развитием опухолей и иммунитетом:
- Концепция иммунологического надзора, элементы которого , как Лимфоциты типа Т и антитела, способствуют отторжению генетически мутировавших клеток;
- Представление о стимуляции роста патогенных раковых элементов вследствие сниженного иммунитета;
- Последние исследования раскрыли положение о взаимодействии иммунных механизмов: развитие онкологии вызывает как врожденный ответ иммунитета — реакции на появление мутации в клетке, так и приобретенного — корректируя наступление иммунного ответа с помощью формирования лимфоцитарных клеток, борющихся с опухолевым антигеном. Это вызывает формирование и поддержку качественного и своевременного иммунологического ответа, направленного на разрушение онкологический поражений.
Почему идет развитие рака
Механизмы и реакции противоопухолевого иммунитета работают совокупно и точно, но распространение онкологических заболеваний говорит о том, что рак преодолевает природные барьеры и механизмы резистентности организма. Это связано стем, что:
- Степень и уровень генной чужеродности относительна, так как рак начинается с мутации собственной клетки организма;
- Слабость опухолевого антигена высока, что делает его менее заметным на фоне с антигенами вирусов и бактерий, соответственно и иммунологический ответ менее эффективен;
- Раковые новообразования имеют такую особенность, как резистентность иммунитету путем сбора наиболее сильных клеток, противостоящих иммунологическому надзору, благодаря антиоксидантным свойствам и синтезированию простагландина Е2;
- Иммунодепрессивные механизмы раковых болезней;
- Токсическое отравление организма от деятельности опухолевых частиц.
Все выше перечисленное обуславливает формирование, рост, и распространение опухолевых компонентов.
Механизм противоопухолевого иммунитета
Так как рак — это мутировавшая клетка, имеющая свой собственные белки и пептиды, иммунная защита оценивает их по гистосовместимости и вызывает тем самым иммунологический ответ на клеточном уровне. Таким образом, можно говорить о том что ведущее положение в противоопухолевом иммунитете играют клеточные механизмы. К основам такого механизма относится:
- СД8 лимфоциты типа Т положительной цитотоксической категории — их деятельность направлена на распознавание генетически трансформировавшегося белка, после чего происходит поглощение раковой клетки и ее уничтожение.
- СД4 хелперы типа Т, первой положительной категории — деятельность направлена на регулирование и способствование успешному выполнению апоптозной функции лимфоцитов СД8. К их задачам относится вовлечение в процесс уничтожения опухоли макрофагов, дендритных клеток, моноцитов. Так же данный тип иммунного механизма вырабатывает цитокины, в частности интерферон гамма вида, способствующий активации и полному уничтожению как самой мутировавшей клетки, так и ее элементов, и цитотоксические вещества;
- Клетки типа В — фиксируют действия системы комплимента и естественных клеток киллеров на опухолевых мембранах
- Макрофаги — элементы иммунитета, выполняющие процесс уничтожения раковых компонентов, имеет функции фагоцитоза и киллерное свойство, которые активизируются посредством локального производства цитотоксических секретов;
- Естественные киллеры — под влиянием гамма интерферона и деятельности СД4 естественные клетки киллеры локализуются в месте рака и благодаря своим особенностям уничтожают множество опухолевых элементов;
- Интерферон — Способствует качественному увеличению цитотоксических лимфоцитов типа Т, макрофагов, естественных клеток киллеров;
- Система комплимента -начинает свою иммунологическую деятельность под воздействием иммуноглобулинов типа М, воздействующего с раковыми молекулами, вследствие чего начинается процесс комплиментзависемого цитолиза — разрушение генетически изменившихся частей;
- Антитела — их роль двояка. При благоприятном состоянии иммунной системы их действие направлено на уничтожение рака, но если условия функционирования иммунитета нарушены, антитела провоцируют рост и развитие опухоли, так как рак уходит из под контроля иммунологического надзора.
Изучение проблематики развития и полноценности действий механизмов и реакций иммунитета против опухолей очень важно в настоящее время. Усугубление экологии, качества питания и воды ведет к повышению числа онкологических больных. И современная медицина нуждается в поиске и применении действенных мер для повышения иммунологической защиты против новообразований злокачественного характера.