Стимуляция иммунитета при раке

А сегодня этот метод уже активно применяется на практике как за рубежом, так и у нас. Какие результаты он показывает?

Наши эксперты:

– врач-онколог, исполнительный директор Российского общества клинической онкологии RUSSCO Илья Тимофеев;

– руководитель химиотерапевтического отделения городской онкологической больницы № 62, член правления RUSSCO Даниил Строяковский;

– заместитель директора по научной работе НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава России, председатель RUSSCO Сергей Тюляндин.

Оптимисты считают, что иммунотерапия – универсальное направление в лечении рака, способное помочь всем, даже безнадёжным больным. Пессимисты же утверждают, что у этого дорогостоящего метода столько противопоказаний и побочных эффектов, что к нему лучше и не прибегать вовсе. А реалисты, среди которых практикующие врачи-онкологи, заявляют, что если этот прорывной метод находится в умелых руках и используется строго по показаниям, то может быть очень эффективным.

Как возникает болезнь

Роль иммунной системы в развитии рака огромна. Ведь именно сбой в её работе позволяет опухоли бесконтрольно размножаться. И именно с «молчаливого согласия» иммунитета, который как бы не замечает происходящего, небольшое количе­ство раковых клеток, которые всегда присутствуют в организме, начинают многократно делиться и захватывать различные органы. У кого-то этот процесс протекает долго, занимая годы, а то и десятилетия, у кого-то – стремительно. И тут уже всё зависит не только от иммунитета, но и от биологических характеристик самой опухоли, а значит, от её агрессивности и изворотливости. Чтобы ускользать от контроля иммунной системы и подавлять противоопухолевый иммунитет, раковые клетки могут использовать ряд приспособлений. Например, они могут вырабатывать большое количество специальных рецепторов и их лигандов (партнёров) под сложной аббревиатурой PD-L1. Связываясь с рецепторами Т‑лимфоцитов (клеток-защитниц), эти лиганды делают опухоль невидимой для иммунной системы.

Соответственно суть иммунотерапии рака, если говорить примитивно, состоит в том, чтобы сорвать с опухоли «шапку-невидимку». «Прозрев», иммунная система сама начинает распознавать и уничтожать бурно размножающиеся раковые клетки. «Переобучением» иммунитета как раз и занимаются инновационные иммунологические препараты. По словам Сергея Тюляндина, доступ к такому лечению даёт шанс не только на продление жизни, но и на полное излечение для определённой группы онкологических пациентов. Рак лёгкого и почки, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, рак мочевого пузыря, меланома – в лечении этих и некоторых других злокаче­ственных новообразований уже используются эти препараты.

Подходит не всем

«Частота осложнений при использовании иммунных лекарств гораздо ниже, чем при традиционных методах – химиотерапии и лучевой терапии», – утверждает С. Тюляндин. Однако для того, чтобы иммунотерапия была эффективной, а кроме того, безопасной, важно правильно проводить отбор пациентов. Ведь метод, увы, далеко не универсален. И главная проблема иммунотерапии сегодня – это не столько нехватка средств на эти инновационные препараты, сколько то, как максимально точно выявить группу больных, у которых такое лечение может дать хороший ответ.

«Разумеется, не всем онкологиче­ским пациентам показана иммунотерапия, может, только 10–20% из них», – считает Д. Строяковский. Следует ли пациенту назначить такое лечение, зависит от двух моментов: как от характеристик самой опухоли (наличия в ней антигенов, а также уровня выработки ею веществ, снижающих иммунную защиту), так и от реакции самого организма. Для оценки свойств опухоли необходимо провести её иммуногистохимический анализ на наличие гиперэкспрессии белка PD-L1. Но также важна оценка и общего иммунного статуса организма, наслед­ственных особенностей, состояния микробиома (бактерий, населяющих организм). Ведь иммунологические препараты, если назначать их без учёта противопоказаний, могут приводить к опасным последствиям – например, к развитию аутоиммунных заболеваний.

Шанс на жизнь

Иммунотерапия используется на разных этапах развития рака. В том числе и на поздних, при которых другие методы уже бесполезны. «Есть предпосылки думать, что на ранних стадиях иммунные препараты работают ещё лучше», – считает С. Тюляндин. Но пока это только предположения, потому что пока нет надлежащей базы клинических исследований в этой области. Главная область применения иммуноонкологических препаратов на сегодня – метастатический рак.

«Раньше, когда речь шла о больных с метастазами, мы в лучшем случае могли ненадолго продлить им жизнь, – рассказал И. Тимофеев. – Сейчас значительная часть больных может быть полностью излечена. В случае рака почки таких пациентов пока 11% (таргетная терапия в лучшем случае давала шанс 4%), по меланоме их число доходит до 20%. Самый сложный случай – рак лёгкого, здесь не более 2% излечившихся, но и это лучше, чем ничего».

Всего в России на сегодня зарегистрировано 5 препаратов для иммуно­терапии, и уже идут клинические испытания шестого, иностранного, и седьмого, отечественного, который в начале следующего года должен выйти на рынок. «Все иммунологические препараты сегодня доступны для российских врачей, – продолжает И. Тимофеев. – Кроме того, на сегодняшний день в мире проводится более 800 новейших клинических исследований, при этом Россия входит в десятку ведущих стран, проводящих такие исследования. Если хоть 10 из них дадут результат, появится ещё десяток препаратов, которые позволят совершить новый рывок в борьбе с раком».

ВПЧ

Многие надеются на лечебные вакцины от рака, о скором создании которых говорят уже не первый год. Онкологи не считают, что эти надежды могут оправдаться. Ведь опухоли постоянно меняются. И даже у одного человека биологические свойства опухоли со временем могут измениться кардинально, то есть содержать совершенно иной набор антигенов. Поэтому вакцина просто не будет действовать. Надеяться на успех простых решений в отношении рака не стоит. Но вакцинация может быть эффективна в профилактических целях. Так, прививка от гепатита В достоверно снижает риск развития рака печени, а прививка от ВПЧ – риск рака шейки матки и некоторых других видов.

За последние десятилетия наука серьезно продвинулась вперед в лечении рака. И хотя полная победа над этим заболеванием еще довольно далека, у врачей с каждым годом становится все больше эффективных инструментов для борьбы с опухолями.

Один из них – активизация собственного иммунитета человека против раковых клеток. Именно в иммуноонкологии сегодня проводится максимальное количество исследований и разрабатывается наибольшее число противоопухолевых препаратов.

В чем плюсы и методы механизма, за открытие которого была присвоена Нобелевская премия, беседуем с заведующей дневным стационаром №3 Алтайского краевого онкологического диспансера, кандидатом медицинских наук Еленой Россохой.

— Елена Ивановна, расскажите, как в норме действует иммунный ответ на возникновение злокачественных клеток?

— Иммунитет – это уникальная способность организма защищать себя от губительного воздействия внешних и внутренних потенциально опасных факторов, каковыми являются, в том числе, и раковые клетки.

Давайте разберемся, что такое рак? В норме все клетки организма проходят строго определенные стадии развития, выполняют заданные функции, размножаются по установленным правилам, а со временем стареют и умирают. Эта запрограммированная обязательная смерть нормальных клеток называется апоптоз. Но иногда у обычной клетки в силу ряда причин происходит сбой в программе деления – она приобретает способность делиться очень быстро и бесконечное количество раз, становится потенциально бессмертной — злокачественной.

Опухолевые клетки ежедневно появляются в организме любого человека и отличаются от здоровых наличием аномального белка — ракового антигена. Но в норме иммунитет вовремя распознает угрозу и уничтожает чужеродные элементы с помощью Т-лимфоцитов и других компонентов.

Кстати

Доказано, что если иммунитет подавлен (ВИЧ, терапия иммуносупрессорами после пересадки органов), то риск развития онкологических заболеваний высок. И наоборот, раковые опухоли могут проходить сами собой без какого-либо специального лечения. Это явление получило название синдрома Перегрина по имени молодого священника, жившего в Италии в конце XIII века. У него была саркома (костная опухоль), требующая ампутации ноги. Хирургия тех времен не могла ему помочь, и юноше оставалось только уповать на Бога. Спустя некоторое время опухоль чудесным образом исчезла, а Святой Перегрин прожил долгую жизнь и умер в возрасте 80 лет без признаков рецидива.

— Почему же в какой-то момент иммунитет ослабляет свою защиту?

-В настоящее время механизмы взаимодействия опухолей и иммунной системы активно изучаются.

Ученые выяснили, что раковые клетки научились «обманывать» Т-лимфоциты и ускользать от иммунного ответа. Дело в том, что Т-лимфоцит, выполнив свою задачу и уничтожив опухолевую клетку, должен «разоружиться», дезактивироваться. Иначе он начнет атаковать здоровые ткани, возникнут тяжелые аутоиммунные реакции. Чтобы этого не произошло, природа создала так называемые ингибирующие (подавляющие) сигналы. На поверхности Т-лимфоцита находятся мембранные рецепторы PD-1 и CTLA-4, отвечающие за их запрограммированную гибель, ведь Т-лимфоцит это тоже клетка, а значит, рано или поздно и он должен «умереть».

Обнаружив этот естественный «выключатель», опухоль блокирует Т–лимфоцит, подавляя его активность, он больше не может отличить злокачественные клетки от здоровых, а значит, не будет и уничтожать их. Понимание этого механизма ускользания от иммунного ответа лежит в основе иммунотерапии. Иммунологические препараты не дают блокировать Т-лимфоциты, они остаются активными и могут выполнять свою функцию — уничтожение опухолевые клеток.

Кстати

За открытие иммунных контрольных точек PD-1 и CTLA-4, американцу Джеймсу Эллисону и японцу Тасуко Хондзё в 2018 году была вручена Нобелевская премия. Это открытие позволило совершить прорыв в лечении некоторых ранее смертельных опухолей.

— В чем отличие иммунотерапии от других видов лекарственного противоопухолевого лечения?

— Можно сказать, что открытие принципов иммунотерапии изменило саму парадигму противоопухолевой терапии. Раньше в ее основе лежало воздействие на опухолевую клетку. Сейчас в центре внимания онкологов находится иммунная система человека, возможности ее перепрограммирования и восстановления способности самостоятельно противостоять злокачественным опухолям.

— Какие виды опухолей можно лечить с помощью иммунотерапии, и какова эффективность такого лечения?

— В первую очередь, это распространенные метастатические процессы, 3 и 4 стадии рака, когда удалить злокачественное новообразование с помощью операции невозможно. Что касается видов опухолей, то иммунотерапию можно применить практически ко всем из них. Рак легкого, мочеполовой системы у мужчин и женщин, молочной железы, различные виды лимфом, опухоли головы и шеи, меланома.

Кстати, впервые подобные препараты начали использовать именно при меланоме. Это очень агрессивные опухоли, характеризующиеся быстрым ростом и метастазированием. Еще несколько лет назад такие пациенты, даже получая специальное противоопухолевое лечение, жили максимум шесть месяцев. Сейчас благодаря иммунотерапии, медиана выживаемости для них выросла до нескольких лет.

В лечении злокачественной меланомы достигнут самый высокий прогресс. Пожалуй, самый известный онкобольной, излечившийся благодаря иммунотерапии, бывший презедент США Джимми Картер. В возрасте 90 лет он сообщил об успешно перенесенной операции по удалению опухоли печени. Однако вскоре стало известно, что это — метастаз меланомы, тогда же были выявлены и метастазы в головной мозг. Немедленно начатая иммунотерапия дала результаты — уже через год лечения сообщалось, что у экс- президента не обнаружено никаких следов онкологических образований.

Вообще, в последние годы темпы появления новых лекарств для борьбы с опухолями, ускорились в геометрической прогрессии. Сейчас любая уважающая себя фармацевтическая компания одновременно разрабатывает десятки молекул. Не факт, что из каждой из них на выходе появится новый противоопухолевый препарат, но, тем не менее, благодаря такой высокой заинтересованности производителей, в мире регулярно появляются новые эффективные лекарства.

— Если механизм иммунотерапии так эффективен, прост и органичен замыслу самой природы, почему одним пациентам назначают такие препараты, а другим, с таким же диагнозом, — нет?

— Рак настолько сложное заболевание, что вряд ли когда-нибудь будет придумано универсальное лекарство от этой болезни. Поэтому и иммунотерапия – это не панацея, а всего лишь еще одна очень хорошая лекарственная опция.

Почему мы не назначаем одинаковые препараты пациентам с одинаковыми диагнозами — а что вы считаете одинаковым диагнозом? Это раньше мы лечили рак легкого, рак груди, рак почки и так далее. Сейчас пациента с таким определением статуса болезни ни один врач не сможет лечить эффективно.

Ученые давно доказали, что не существует абсолютно одинаковых раков. Поэтому мы сейчас лечим не опухоли, а их особенности — наличие определенных биомаркеров. В иммунотерапии это уровень экспрессии рецептора PD-L1 на опухолевых клетках. И чем этот уровень этот выше, тем более результативным будет лечение. Вот почему персонализация — тренд современной онкологии.

Онкологи уже научились применять иммунопрепараты не только в монорежиме, но и эффективно использовать их в сочетании с химиопрепаратами, таргетными и даже другими иммунными препаратами. Причем, комбинация двух или нескольких средств, как правило, имеет синергетический эффект, они многократно усиливают действие друг друга.

Полностью излечить метастатический процесс, к сожалению, нельзя. Наша задача, чтобы пациент жил долго и в хорошем качестве. И сегодня мы научились переводить рак в длительное хроническое течение, назначая последовательную терапию при прогрессировании заболевания.

— Может ли человек сам, не дожидаясь лечения в стационаре, купить иммунологический препарат и начать его использовать самостоятельно? Ведь многие из них выпускаются в форме таблеток – ничего сложного.

— Ни в коем случае! Любой иммунологический препарат должен приниматься под контролем врача, имеющего опыт работы с подобными средствами.

Иммунологические препараты при неграмотном применении могут вызывать тяжелые побочные явления. Например, у пациента появилась высокая температура, кашель одышка. Что это – аутоиммунная или обычная пневмония? Знать это крайне важно, ведь при схожем названии тактика лечения будет принципиально различной.

Токсичная реакция на иммунологический препарат может развиться как через несколько дней, так и через несколько лет после его применения, может пройти почти сразу, а может сохраняться годами. Понимание первопричин каждого из явлений крайне важно для его успешного лечения.

Конечно, такие тяжелые побочные эффекты развиваются редко, поэтому мы успешно лечим наших пациентов в условиях дневного стационара, однако быть готовыми к ним просто необходимо. Тем более не понятно, зачем так рисковать собственным здоровьем, ведь все препараты есть в наличии в диспансере, и пациенты получают их абсолютно бесплатно. А это отнюдь немалые деньги – одно введение такого препарата может стоить 500 тысяч рублей, а общий курс составляет до 18 процедур.

— Почему так дорого?

— Разработка нового иммунологического препарата стоит порядка миллиарда долларов. Это многоуровневый процесс, в ходе которого сначала изучаются общие и специфические свойства препарата, потом его тестируют на животных, затем на добровольцах, следующим этапом изучают степень его токсичности, и так далее.

На входе может стартовать десять потенциальных лекарств, а лет эдак через двадцать к финишу придет лишь один препарат. И только семь лет после разработки формула защищается патентом, по истечении этого срока буквально на следующий день заранее скопированный препарат начинает продаваться гораздо дешевле. Вот производители и успевают отбить затраты и заработать на своем изобретении.

— Можно ли профилактически укрепить иммунитет конкретно против онкологии?

— К сожалению, это невозможно. Иммунитету все равно, против кого бороться, для него и раковая клетка и вирус гриппа – одинаково опасны. Он либо работает, либо нет. Чтобы увереннее противостоять, в том числе развитию злокачественных патологий, нужно укреплять свой иммунный ответ в целом. Рекомендации тут стандартные: здоровый образ жизни, отказ от вредных привычек, правильное питание, постоянный контроль за хроническими болезнями высокого онкориска. Кроме этого существуют и специфические меры профилактики, например, вакцинация против рака шейки матки.

Ну а если есть выраженные проблемы с иммунитетом – частые простуды, головные боли, усталость, упадок сил, сонливость, раздражительность – то лучше обратиться к врачу.

— Ваше мнение: действительно ли иммунотерапия – это прорыв в онкологии, как об этом сейчас говорят?

— Это несомненный прорыв. Появление современных иммунных препаратов коренным образом изменило подход к терапии злокачественных опухолей. У этой категории лекарств есть важная особенность: однажды получив полный ответ на иммунотерапию, мы сохраняем его на годы. У цитостатиков и таргетных препаратов такого нет, там этот эффект длится в среднем от полугода до года. То, что новые препараты дают возможность превратить ранее считавшееся смертельным заболевание в контролируемую хроническую болезнь или полностью от нее излечиться, вселяет надежду в миллионы больных.

Да, мы пока не можем вылечить всех. Но можем выделить иммунозависимую популяцию и полечить ее. Например, для рака легкого это около 25% всех пациентов. Это уже немало!

Бывает, что опухоли уходят полностью, как в случае со Святым Перегрином, однако следует признать, что это случается крайне редко. Чаще – они значительно уменьшаются в размерах или полностью регрессируют и такое состояние при назначении иммунотерапии может длиться очень долго. Сейчас все эти эффекты изучаются более активно, и я уверена, что ученых ждет еще масса революционных открытий.