Стресс клеточный и гуморальный иммунитет
Эпидемия коронавируса привела к тому, что многие люди оказались в хроническом стрессе. Около трети людей, находящихся в эпицентре вспышки, склонны испытывать стресс — от легкого до очень сильного. А у тех, кто хронически стрессует, нарушается нормальная работа иммунитета — вот и еще один повод для постоянных переживаний. Реклама в интернете, блогеры и даже врачи сегодня говорят о способах уменьшить вред, который хронический стресс наносит иммунной системе. Расскажем о тех из них, которые имеют под собой научную базу.
Стресс и иммунитет: где связь?
Прежде чем рассуждать о том, как стресс влияет на иммунную систему, расскажем вкратце, как, собственно, работает иммунитет.
Иммунитет, во-первых, подразделяется на клеточный и гуморальный. Клеточный иммунитет, как можно догадаться из названия, состоит из клеток иммунной системы — Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, натуральных киллеров, макрофагов и т. д. Гуморальный иммунитет осуществляется с помощью протеинов, которые выделяются иммунными клетками, — антител, или иммуноглобулинов.
Во-вторых, стоит различать естественный и специфический иммунитет. Естественный иммунитет атакует все подряд — все, что проникает в организм или возникает внутри него (например, раковые клетки) и кажется иммунной системе вредным. Специфический же иммунитет направлен против конкретных патогенов, которые организм уже распознал и определенным образом «пометил».
Рассмотрим, как работает иммунная система, на примере коронавируса, вызывающего инфекцию Covid-19. Так как это новый вирус, с которым человечество раньше не сталкивалось, то при первом попадании его в организм активируется естественный иммунитет: макрофаги стараются уничтожить как можно больше вирусных частиц, а натуральные киллеры — распознать и разрушить клетки, зараженные вирусом. Этот тип иммунитета активируется почти мгновенно, но у него есть минусы: он не избирателен, к тому же вызывает сильное воспаление в организме за счет того, что макрофаги выделяют цитокины — сигнальные молекулы воспалительного ответа.
Изначально ученые считали, что хронический стресс подавляет все виды иммунитета — и клеточный, и гуморальный. Они заметили, что присутствие постоянного стрессора снижает активность натуральных киллеров, замедляет размножение Т-лимфоцитов, призванных нейтрализовать зараженные клетки, и препятствует нормальной выработке антител. Однако такая версия не объясняла, почему у некоторых людей на фоне хронического стресса возникают аутоиммунные заболевания и аллергии — состояния, связанные с повышенным иммунным ответом.
В итоге исследователи пришли к современной модели связи стресса с иммунитетом: она говорит о том, что хронический стресс одновременно подавляет и чрезмерно активирует некоторые элементы иммунной системы за счет изменений в выработке цитокинов. И это особенно актуально в контексте пандемии коронавируса — ведь сейчас уже известно, что особенно тяжелые случаи Covid-19 часто связаны с «цитокиновым штормом», который вызван увеличением производства интерлейкина-2 и других цитокинов.
Итог: стресс может нарушить нормальную выработку цитокинов, а нарушение в работе цитокинов — вызвать «цитокиновый шторм» и тяжелый случай коронавирусной инфекции, вплоть до летального исхода. Можно ли сделать что-то, чтобы уберечь себя от такого исхода?
Психотерапия для вашего иммунитета
Ученые из Нидерландов решили провести метаанализ исследований, в которых измеряли влияние антистрессовых программ на работу иммунной системы. Для этого они выбрали 75 работ, в которых принимало участие более 4000 испытуемых. Участники исследований включали как молодых здоровых волонтеров, так и людей с различными заболеваниями: астмой, ревматоидным артритом, язвенным колитом, ВИЧ-инфекцией, а также пожилых людей. Именно у этих уязвимых групп — со сниженной иммунной функцией или, наоборот, ее чрезмерной активацией и аутоиммунными заболеваниями — стресс с большой вероятностью еще сильнее нарушит работу иммунитета.
Участниками предлагали разные способы борьбы со стрессом, но в основном они были связаны с расслаблением и профессиональной поддержкой психолога. Люди проходили когнитивно-поведенческую психотерапию, занимались медитацией под руководством эксперта, общались с психологом и рассказывали про свои чувства, а некоторые даже подверглись гипнозу. В результате у участников изменился иммунный профиль: у них стало больше натуральных киллеров, скорость размножения цитотоксических Т-лимфоцитов увеличилась, как и количество противовоспалительных цитокинов. А вот число цитокинов, подстегивающих воспалительный ответ (к таким как раз относится интерлейкин-2, вызывающий «цитокиновый шторм» у больных с коронавирусом), снизилось.
Можно сделать вывод, что благодаря психотерапии и практикам осознанности человек в ситуации стресса получает более адекватный иммунитет. Растет вероятность того, что вашего иммунитета будет достаточно для уничтожения вредителя — при этом меньше риск гиперреакции, способной навредить организму. Так что даже если вы не верите психологам и гуру медитации, в ситуации хронического стресса имеет смысл к ним прислушаться — если не ради собственной психики, то хотя бы в качестве поддержки иммунной системы.
Помогут ли БАДы?
В борьбе с последствиями стресса люди часто прибегают к БАДам — витаминам, различным комплексам микроэлементов и т. п. Посмотрим, какие из них действительно могут быть полезны при хроническом стрессе и одновременно могут помочь с иммунитетом.
Когда человек переживает стрессовую ситуацию, растет его потребность в некоторых микроэлементах — к ним относятся, в частности, цинк, магний, витамины группы В и литий.
Первым из этой компании хочется рассмотреть цинк. В одном исследовании на пожилых людях прием цинка уменьшил частоту инфекционных заболеваний на 66%. Но самое интересное даже не это — оказалось, что цинк снижает выработку цитокинов, связанных с воспалением. А это как раз тот эффект, который может помочь избежать «цитокинового шторма».
Плюс во время коронавирусной пандемии прием цинка становится особенно актуальным: есть данные, что этот микроэлемент препятствует размножению родственного коронавируса — SARS-CoV, виновника эпидемии атипичной пневмонии 2003 года. А значит, есть шанс, что на SARS-CoV-2, который вызвал нынешнюю пандемию, цинк подействует похожим образом.
Что касается витаминов группы В, самым важным для профилактики тяжелого течения Covid-19 можно назвать В1: именно дефицит этого витамина, который может развиваться вследствие стресса, может спровоцировать «цитокиновый шторм». Недостаток В6, В12 и фолиевой кислоты тоже стоит компенсировать — эти витамины также влияют на иммунный ответ, регулируя выработку цитокинов, активность натуральных киллеров, работу Т-лимфоцитов и антител.
Дефицит магния, который может возникнуть при хроническом стрессе, связывают с системным воспалением — а оно, в свою очередь, связано с повышенной выработкой воспалительных цитокинов. Добавки с магнием могут помочь в этой ситуации, непосредственно снижая реакцию на стресс. Восполнение дефицита магния уменьшает уровень «гормона стресса» кортизола и тормозит активность «стрессовой оси», состоящей из гипоталамуса, гипофиза и надпочечников, и тем самым разрывает порочный круг хронического стресса.
Ученые уже предложили врачам и медсестрам, работающим с Covid-19, то есть тем, кто не только находится в группе риска, но и переживает постоянный стресс, принимать для профилактики комплекс из магния, цинка и витаминов группы В (В1, В6, В9, В12). По их словам, именно это сочетание поможет дать адекватный иммунный ответ в случае заражения коронавирусом, а также снизить риск чрезмерного воспаления и осложнений.
Отдельно стоит сказать о литии. Этот микроэлемент врачи не относят к жизненно необходимым, однако многие исследования показывают, что он одновременно защищает от стресса и улучшает работу иммунной системы.
Чаще всего литий используют в терапевтических дозах для лечения одного из распространенных психических заболеваний — биполярного аффективного расстройства (БАР). И когда ученые сравнили людей с БАР, постоянно принимающих литий, со здоровыми добровольцами, они выяснили — у людей на терапии литием снижается производство интерлейкина-2, одного из виновников «цитокинового шторма». Другие исследования показали, что литий уменьшает выработку фактора некроза опухоли-альфа — этот цитокин также ответственен за развитие осложнений при Covid-19.
Так как литий не является жизненно необходимым, не установлены ни рекомендуемая суточная доза, ни концентрация этого элемента, указывающая на дефицит. Но можно предположить, что в России почти всем людям не хватает лития — его мало в почве и в воде на территории нашей страны, а значит, мы вряд ли получим достаточно лития из еды. Тем более в условиях стресса, когда потребность в микроэлементе увеличивается — поэтому в такой период можно принимать соли лития в качестве БАДа в физиологической дозе.
Хронический стресс может нарушить нормальную работу иммунной системы. Безусловно, лучший способ борьбы с этим эффектом — уменьшить уровень стресса. Но в сегодняшних условиях это доступно не всем. Поэтому стоит применять другие работающие стратегии: смягчать реакцию на стресс с помощью психотерапии и практик осознанности и снижать негативные последствия для иммунитета — с помощью витаминов и микроэлементов, дефицит которых может вызывать хронический стресс.
Существуют две ветви приобретенного иммунитета с разным составом участников и различным предназначением, но имеющие одну общую цель — устранение антигена. Как мы увидим в дальнейшем, эти две ветви взаимодействуют друг с другом, чтобы достичь конечной цели — устранения антигена.
Из этих двух направлений приобретенного иммунного ответа одно определяется участием в основном В-клеток и циркулирующих антител, в форме так называемого гуморального иммунитета (термин «гуморальный» ранее использовали для определения жидких сред организма). Другое направление определяется участием Т-клеток, которые, как мы указывали ранее, не синтезируют антител, но синтезируют и высвобождают различные цитокины, действующие на другие клетки. В связи с этим данный вид приобретенного иммунного ответа называется клеточным или клеточно-опосредованным иммунитетом.
Гуморальный иммунитет
Гуморальный иммунитет определяется участием сывороточных антител, которые являются белками, секретируемыми В-клеточным звеном иммунной системы. Первоначально после связывания антигенов со специфическими молекулами мембранного иммуноглобулина (Ig) (В-клеточные рецепторы; В cell receptors — BCR) В-клетки активируются для секреции антител, которые экспрессируются этими клетками. По имеющимся оценкам, каждая В-клетка экспрессирует примерно 105 BCR совершенно одинаковой специфичности.
После связывания антигена В-клетка получает сигналы на производство секретируемой формы того иммуноглобулина, который ранее был представлен в мембранной форме. Процесс инициации полномасштабной реакции с участием антител направлен на удаление антигена из организма. Антитела представляют собой гетерогенную смесь сывороточных глобулинов, которые обладают способностью самостоятельно связываться со специфичными антигенами. Все сывороточные глобулины со свойствами антител относят к иммуноглобулинам.
Все молекулы иммуноглобулинов имеют общие структурные свойства, которые позволяют им: 1) распознавать и специфически связываться с уникальными элементами структуры антигена (т.е. эпитопами); 2) выполнять общую биологическую функцию после соединения с антигеном. В основном, каждая молекула иммуноглобулина состоит из двух идентичных легких (L) и двух тяжелых (Н) цепей, связанных дисульфидными мостиками. Получающаяся в результате структура показана на рис. 1.2.
Рис. 1.2. Типичная молекула антитела, состоящая из двух тяжелых (Н) и двух легких (L) цепей. Выделены антигенсвязывающие участки
Часть молекулы, которая связывается с антигеном, является зоной, состоящей из терминальных участков аминокислотных последовательностей как на L-, так и на Н-цепях. Таким образом, каждая молекула иммуноглобулина является симметричной и способна связываться с двумя идентичными эпитопами, имеющимися на одной молекуле антигена или на разных молекулах.
Кроме различий между участками, связывающими антиген, у разных молекул иммуноглобулина имеются и другие различия, наиболее важные из которых касаются Н-цепей. Существует пять основных классов Н-цепей (называемых у, μ, α, ε и δ).
На основании различий в Н-цепях молекулы иммуноглобулина были разделены на пять основных классов: IgG, IgM, IgA, IgE и IgD, каждый из которых характеризуется уникальными биологическими свойствами. Например, IgG является единственным классом иммуноглобулинов, пересекающим плацентарный барьер и передающим материнский иммунитет плоду, в то время как IgA — основной иммуноглобулин, обнаруживаемый в таких секретах желез, как слеза или слюна.
Важно отметить, что антитела всех пяти классов могут обладать совершенно одинаковой специфичностью по отношению к антигену (антигенсвязывающие участки), сохраняя в то же время различные функциональные (биологические эффекторные) свойства.
Связь между антигеном и антителом нековалентная, она зависит от множества относительно слабых сил, таких как водородные связи, вандерваальсовы силы и гидрофобные взаимодействия. Поскольку эти силы слабы, для успешного связывания антигена с антителом требуется очень близкий контакт на ограниченном участке, наподобие контакта ключа и замка.
Другим важным элементом гуморального иммунитета является система комплемента. Реакция между антигеном и антителом активирует комплемент, который составляют ряд сывороточных ферментов, что приводит или к лизису мишени, или усиливает фагоцитоз (поглощение антигена) клетками-фагоцитами. Активация комплемента также приводит к привлечению полиморфно-ядерных (ПМЯ) клеток, обладающих высокой способностью к фагоцитозу и являющихся частью врожденной иммунной системы. Эти события обеспечивают максимально эффективный ответ гуморальной ветви иммунитета на вторжение чужеродных агентов.
Клеточно-опосредованный иммунитет
Антигенспецифичная ветвь клеточно-опосредованного иммунитета задействует Т-лимфоциты (рис. 1.3). В отличие от В-клеток, вырабатывающих растворимые антитела, которые циркулируют для связывания соответствующих специфичных антигенов, каждая Т-клетка, несущая множество идентичных антигенных рецепторов, называемых TCR (около 105 на клетку), сама направляется непосредственно к месту, где на АПК экспрессируется антиген, и взаимодействует с ней в близком (непосредственно межклеточном) контакте.
Рис. 1.3. Рецепторы для антигена, экспрессируемые как трасмембранные молекулы на В- и Т-лимфоцитах
Существует несколько различающихся по фенотипу субпопуляций Т-клеток, каждая из которых может обладать одинаковой специфичностью по отношению к антигенной детерминанте (эпитопу), но при этом выполнять различные функции. В данном случае можно провести аналогию с разными классами молекул иммуноглобулинов, которые обладают одинаковой специфичностью, но различными биологическими функциями. Имеются две субпопуляции Т-клеток: Т-клетки-хелперы (Тн-клетки), которые экспрессируют молекулы CD4, и цитотоксические Т-клетки (Тс-клетки), которые экспрессируют молекулы CD8 на своей поверхности.
Разным субпопуляциям Тн-клеток приписывают различные функции.
- Взаимодействие с В-клетками для увеличения продукции антител. Такие Т-клетки действуют путем высвобождения цитокинов, которые обеспечивают подачу различных активирующих сигналов В-клеткам. Как указывалось ранее, цитокины являются растворимыми веществами или медиаторами, высвобождаемыми клетками; такие медиаторы, высвобождаемые лимфоцитами, называются лимфокинами. Группе цитокинов с низкой молекулярной массой дали название хемокины. Они, как указывается далее, участвуют в воспалительной реакции.
- Участие в реакциях воспаления. После активации определенная субпопуляция Т-клеток высвобождает цитокины, индуцируя миграцию и активацию моноцитов и макрофагов, что приводит к возникновению так называемых воспалительных реакций гиперчувствительности замедленного типа. Эту субпопуляцию Т-клеток, участвующих в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), иногда называют Тгзт или просто Тн.
- Цитотоксические эффекты. Т-клетки особой субпопуляции становятся цитотоксическими клетками-киллерами, которые при контакте со своей мишенью способны нанести удар, ведущий к гибели клетки-мишени. Эти Т-клетки называют цитотоксическими Т-клетками (Тс). В отличие от Тн-клеток они экспрессируют молекулы CD8 на своих мембранах и поэтому называются СD8+-клетками.
- Регуляторные эффекты. Хелперные Т-клетки могут быть разделены на две различные функциональные подгруппы в соответствии с цитокинами, которые они высвобождают. Как вы узнаете из следующих глав, эти субпопуляции (Тн1 и Тн2) обладают различными регуляторными свойствами, которые передаются посредством высвобождаемых ими цитокинов. Более того, Тн1 -клетки могут негативно перекрестно влиять на Тн2-клетки, и наоборот. У другой популяции регуляторных или Т-клеток-супрессоров отмечается коэкспрессия CD4 и CD25 (CD25 является α-цепью рецептора интелейкина-2. Регуляторная активность этих СD4+/СD25+-клеток и их роль в активном подавлении аутоиммунитета обсуждается в гл. 12.
- Эффекты цитокинов. Т-клетки и другие клетки иммунной системы (например, макрофаги) оказывают различное воздействие на многие клетки, лимфоидные и нелимфоидные, посредством разных цитокинов, которые они высвобождают. Таким образом, прямо или косвенно Т-клетки связываются и взаимодействуют с множеством типов клеток.
В результате многолетних иммунологических исследований было установлено, что клетки, активированные антигеном, проявляют целый ряд эффекторных способностей. Однако только за последние несколько десятилетий иммунологи стали осознавать всю сложность событий, которые происходят при активации клеток антигеном и при их взаимодействии с другими клетками. Мы теперь знаем, что простой контакт Т-клеточного рецептора с антигеном недостаточен для активации клетки.
В действительности для активации антигенспецифичной Т-клетки должны быть даны по крайней мере два сигнала. Первый сигнал обеспечивается связыванием Т-клеточного рецептора с антигеном, который должен быть соответствующим образом презентирован АПК. Второй сигнал определяется участием костимуляторов, среди которых имеются определенные цитокины, такие как IL-1, IL-4, IL-6, и поверхностные молекулы, экспрессированные на АПК, такие как CD40 и CD86.
В последнее время под термином «костимулятор» стали подразумевать и другие стимулы, например продукты жизнедеятельности микроорганизмов (инфекционные, чужеродные) и поврежденная ткань («гипотеза опасности» П. Матзингера (P. Matzinger)), которые будут усиливать первый сигнал, если он относительно слаб. Как только Т-клетки получают достаточно четкий сигнал для активации, происходит ряд событий, и активированная клетка синтезирует и высвобождает цитокины. В свою очередь эти цитокины контактируют с определенными рецепторами на различных клетках и воздействуют на эти клетки.
Хотя обе, гуморальная и клеточная, ветви иммунного ответа рассматриваются как самостоятельные и отличные друг от друга компоненты, важно понимать, что реакция на любой специфический патоген может предусматривать сложное взаимодействие между ними, а также участие элементов врожденного иммунитета. Все это нацелено на обеспечение достижения максимально возможного выживания организма за счет удаления антигена и, как мы увидим далее, защиты организма от аутоиммунного ответа на собственные структуры.
Проявление разнообразия в иммунном ответе
Последние достижения в иммунологических исследованиях обусловлены союзом молекулярной биологии и иммунологии. Благодаря тому что клеточная иммунология смогла выявить на клеточном уровне суть многочисленных и различных по спектру реакций, а также природу процессов, позволяющих достичь уникальной специфичности, появилось множество соображений относительно реальных генетических механизмов, которые позволяют всем этим специфичностям стать частью репертуара у каждого представителя данного вида.
Вкратце эти соображения таковы:
- По различным подсчетам число специфичных антигенов, к которым может возникать иммунный ответ, способно достигать 106—107.
- Если каждый специфичный ответ, как антительный, так и Т-клеточный, определяется одним геном, означает ли это, что каждому индивидууму потребуется более 107 генов (один на каждое специфичное антитело)? Каким образом этот массив ДНК передается неповрежденным от индивида к индивиду?
На этот вопрос позволили ответить новаторские изыскания, проведенные С.Тонегавой (S.Tonegawa) (лауреат Нобелевской премии) и Ф.Ледером (Ph.Leder), в которых были использованы методы молекулярной биологии. Эти исследователи описали уникальный генетический механизм, с помощью которого иммунологические рецепторы, экспрессированные на В-клетках и отличающиеся огромным разнообразием, могут создаваться на базе относительно небольшого количества ДНК, предназначенного для этой цели.
Природа создала технологию генных рекомбинаций, при которой белок может кодироваться молекулой ДНК, составленной из набора рекомбинируемых (переставляемых) мини-генов, которые и составляют полный ген. На основе небольшого набора таких мини-генов, способных свободно комбинироваться для создания целого гена, можно получить огромный репертуар специфичностей, используя ограниченное число генных фрагментов.
Первоначально этот механизм был призван объяснить существование огромного разнообразия антител, которые не только секретируются В-клетками, но также фактически составляют антиген-или эпитопспецифичные рецепторы В-клеток. Впоследствии было установлено, что подобные механизмы отвечают и за разнообразие антигенспецифичных Т-клеточных рецепторов (TCR).
Достаточно сказать, что существование различных методов молекулярной биологии, позволяющих не только исследовать гены, но и произвольно перемещать их из одной клетки в другую, обеспечивает быстрый дальнейший прогресс в иммунологии.
Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини
Опубликовал Константин Моканов