Таблетки для понижения иммунитета

Лекарства подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты)

Как профилактика отторжения трансплантата, так и лечение аутоиммунных заболеваний требуют подавления иммунных реакций. Однако иммунная супрессия влечет за собой ослабление защитных сил против инфекционных возбудителей и повышение риска развития опухоли в отдаленный период.

Специфический иммунный ответ начинается со связывания антигена лимфоцитами, несущими рецепторы с соответствующим антигенсвязываю-щим участком. В-лимфоциты распознают структуры поверхностного антигена с помощью мембранных рецепторов, которые похожи на образованные впоследствии антитела. Т-лимфоцитам (и интактным В-клеткам) требуется антиген на поверхности макрофагов или других клеток в сочетании с главным комплексом гистосовместимости (МНС); последний обеспечивает распознавание антигенных структур посредством рецепторов Т-клеток. Т-хелперы несут комплексы CD3 и CD4, цитотоксические Т-клетки — комплекс CD8.

Белки CD участвуют в связывании МНС. Активация Т-клеток также увеличивается при контакте с другими мембранными белками: CD80/86 в случае клетки, несущий антиген, и CD28 на лимфоците. Существует собственный физиологический прерывающий механизм при высвобождении активированными лимфоцитами С028-подобных инертных молекул во внеклеточное пространство; они «покрывают» комплекс CD80/86 и предупреждают контакт с ним и активацию лимфоцитов. Кроме того, распознавание антигена и стимуляция цитокинами играют важную роль в активации лимфоцитов.

Интерлейкин-1 образуется макрофагами, а другие интерлейкины (IL), в т. ч. IL-2, образуются Т-хелперами. При пролиферации антигенспецифических лимфоцитов запускается иммунная защита. I.

I. Воздействие на распознавание антигена. Муромонаб CD3 — моноклональное антитело, направленное против CD3 мышей, которое блокирует распознавание антигена Т-лимфоцитами (используется при отторжении трансплантата).

Глатирамера ацетат состоит из пептидов различной длины, полимеризованных в случайной последовательности из аминокислот глутамина, лизина, аланина и тирозина. Его используют при лечении рассеянного склероза наряду с IFN-β. Данное заболевание является результатом аутоагрессии Т-лимфоцитов направленной против олигодендроцитов, которые образуют миелиновые оболочки аксонов ЦНС.

Причинный антиген, очевидно, является основным миелиновым белком. Глатирамер имеет сходство с последним. Блокируя рецепторы антигена, он нарушает распознавание антигена лимфоцитами.

Абатацепт — слитный белок, состоящий из инертной молекулы лимфоцита CD28 и Fc-фрагмента антитела. Он имитирует физиологическое торможение в результате антигенной стимуляции Т-клеток и применяется при ревматоидном артрите.

II. Подавление продукции цитокина и его действия. Глюкокортикоиды модулируют экспрессию множества генов. В частности, за счет этого эффект; ингибируется продукция IL-1 и IL-2, что объясняет супрессию зависимых от Т-клеток иммунных ответов. Кроме того, глюкокортикоиды нарушают образование воспалительных цитокинов и сигнальных молекул в других мишенях. Глюкокортикоиды используются при пересадке органов, аутоиммунных и аллергических заболеваниях. Системное применение несет в себе риск ятрогенного синдрома Кушинга.

Циклоспорин и родственные соединения ингибируют продукцию цитокинов, в частности IL-2. В отличие от глюкокортикоидов его применение не сопровождается множеством сопутствующих метаболических эффектов.

Анакинра — рекомбинантная форма эндогенного антагониста рецепторов IL-1, применяется при ревматоидном артрите.

Даклизумаб и базиликсимаб являются моноклональными антителами против рецепторов IL-2. Они состоят из Fab-фрагмента мышей и Fc-фрагмента человека. Их используют для подавления реакций отторжения трансплантата.

III. Нарушение метаболизма клетки в результате подавления пролиферации. В дозах ниже, чем требуюгся для лечения злокачественных опухолей, некоторые цитостатики также используются для иммуносупрессии (азатиоприн, метотрексат и циклофосфамид). Антипролиферативный эффект неспецифичен для лимфоцитов и касается как Т-, так и В-клеток.

Микофенолата мофетил оказывает более специфическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки. Он ингибирует инозинмонофосфатдегидроге-назу, которая катализирует синтез пуринов в лимфоцитах. Препарат используется при острых реакциях отторжения ткани.

IV. Ингибиторы кальциневрина (сиролимус). Циклоспорин имеет грибковое происхождение. Он является пептидом, состоящим из 11 отчасти атипичных аминокислот. Поэтому при введении внутрь циклоспорин не разрушается желудочно-кишечными протеазами. В клетках Т-хелперов он ингибирует продукцию IL-2 за счет изменения уровня регуляции транскрипции. Обычно ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT) стимулирует экспрессию IL-2. Это требует дефосфорилирования предшественника, фосфорилированного NFAT, с помощью фосфатазы кальциневрина, что обеспечивает поступление NFAT в клеточные ядра из цитозоля.

Циклоспорин связывается с белком циклофилином внутренней среды клетки, а образующийся комплекс ингибирует кальциневрин и, следовательно, продукцию IL-2.

Достижения в современной трансплантологии связаны в основном с введением в практику циклоспорина. В настоящее время он также используется при некоторых аутоиммунных заболеваниях, атопическом дерматите и других расстройствах.

Основным побочным эффектом циклоспорина является нефротоксичность. Поэтому его дозу необходимо титровать таким образом, чтобы уровень препарата в крови не был слишком высоким (риск повреждения почек) и не слишком низким (реакция отторжения). Проблема усложняется еще и тем, что циклоспорин является веществом, которое трудно использовать в лечебных целях. Пероральная био-доступность неполная. Происходит обратный транспорт препарата в полость кишечника посредством выносящего Р-гликопротеидного насоса в дополнение к метаболизму цигохромоксидазами подгрупп 3А.

Печеночные изоферменты CYP3A4 способствует выведению до поступления в системный кровоток и ответственны за выведение циклоспорина из системного кровотока. Различные лекарственные взаимодействия возникают в результате влияния CYP3, и Р-гликопротеида. При подборе оптимальной дозы следует обязательно контролировать уровень препарата в плазме.

При отторжении трансплантата требуется длительное лечение препаратами, вызывающими супрессию. Длительная иммуносупрессия несет в себе повышенный риск развития злокачественных опухолей. Факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний могут быть нежелательные реакции — критический и важный момент в отдаленном прогнозе

Такролимус — антибиотик из группы макролидов получаемый из Streptomyces tsukubaensis. По сути oн действует, как и циклоспорин. Однако на молекулярном уровне его «рецептором» является не циклофилин, а так называемый FK-связывающий белок. Такролимус тоже используется для профилактики отторжения аллотрансплантата. По проницаемости эпителия он превосходит циклоспорин, что позволяет применять его местно при атопическом дерматите

Сиролимус (рапамицин) — еще один макролид, продуцируемый Streptomyces hydroscopicus. Иммуносупрессивное действие не связано с ингибированием кальциневрина. Он образует комплекс с FK белком, вызывая особые конформационные изменения, а комплекс далее ингибирует фосфатазу mTOP (мишени рапамицина млекопитающих). Последний управляет сигнальным путем, который начинается рецептором IL-2 и заканчивается активацией митоза в лимфоцитах. Следовательно, сиролимус ингибирует пролиферацию лимфоцитов. Препарат одобрен для профилактики отторжения трансплантата.

Структура и действие эверолимуса аналогичны таковым сиролимуса. Сиролимус также используется для покрытия стентов, которые установлены в атеросклеротических коронарных артериях для сохранения просвета сосудов после баллонной дилатации. Сиролимус предназначен для остановки процессов пролиферации в сосудистой стенке, которая может привести к сужению просвета. Темсиролимус используется при лечении почечноклеточного рака.

V. Ингибиторы миграции лейкоцитов. Натализумаб и эфализумаб — блокаторы интегрина с новым механизмом действия.

Миграция лейкоцитов из кровотока является необходимым условием для переноса иммунной реакции в ткани. Для этого лейкоциты преодолевают эндотелиальный барьер, что осуществляется в несколько этапов. Экстравазация лейкоцитов в месте повреждения тканей: клетки крови обычно располагаются в центре кровотока. Воспалительная вазодилатация замедляет кровоток, а лейкоциты лучше контактируют с эндотелиальными клетками. Адгезия: между лейкоцитами и эндотелиальными клетками образуются адгезивные мостики.

В первую очередь селектины с некоторыми углеводными остатками контактируют со смежными клетками. Мостики нестабильные, но открываются повторно, что замедляет движение лейкоцитов к эндотелию. Стабильная адгезия с остановкой лейкоцитов обусловлена интегринами в лейкоцитах и белками адгезии в эндотелии (ICAM — внутриклеточная молекула адгезии; VCAM — сосудистая клеточная молекула адгезии). Эндотелиальные клетки в воспаленной области связывают большее количество белков адгезии на мембране. Лейкоциты движутся между контактами эндотелиальных клеток, затем проходятсквозьокружающиебазальные мембраны и мигрируют в ткань, притягиваемые хемотаксическими сигнальными веществами, которые продуцируются при воспалений.

Натализумаб — человеческие антитела против α4-субъединицы интегринов. Интегрины являются гетеродимерными белками, состоящими из субъединиц α и β. Существуют разные изоформы. Связывание натализумаба блокирует миграцию Т-лимфоцитов в ЦНС. Это можно использовать при лечении рассеянного склероза. При данном аутоиммунном заболевании цитотоксические Т-лимфоциты атакуют олигодендроциты, которые продуцируют миелин в ЦНС. Редкой, но очень опасной нежелательной реакцией является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Она возникает в результате растормаживания вируса JC (от инициалов пациента у которого впервые выделен вирус). Данный вирус широко распространен, но обычно контролируется иммунной системой. Натализумаб является резервным препаратом, и его нельзя вводить вместе с другими иммуносупрессивными средствами против рассеянного склероза (IFN-β, глатирамера ацетат).

Эфализумаб используют при умеренной и тяжелой формах бляшечного псориаза. Известно, что данное заболевание аутоиммунное. Эфализума действует против а-субъединицы (αL, также известной как CD11) интегрина (LFA-1) Т-хелперов. Это останавливает миграцию лимфоцитов из сосудистого русла. Кроме того, блокируется контакт с клетками пораженной области кожи (клетки, несущие антиген кератиноциты). Побочные эффекты: выраженные гриппоподобные симптомы, повышение числа лимфоцитов. Из-за случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, о которых сообщалось у некоторых пациентов после лечения эфализумабом, данный препарат в настоящее время не используется в США и ЕС.

— Также рекомендуем «Лекарства для лечения отравлений — антидоты»

Оглавление темы «Фармакология лекарств»:

1. Лекарства для выведения глист — противоглистные
2. Лекарства для лечения малярии
3. Лекарства для лечения тропических инфекций
4. Лекарства для лечения опухоли — цитостатики
5. Цитостатики влияющие на сигнальные пути клеточной пролиферации
6. Целенаправленные цитостатики для лечения опухоли
7. Механизмы развития устойчивости опухоли к химиотерапии
8. Лекарства подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты)
9. Лекарства для лечения отравлений — антидоты
10. Лекарства галлюциногены — психомиметики

Препараты, снижающие иммунитет, являются специфическими химическими веществами, оказывают угнетающее влияние на различные компоненты иммунной системы, что, в свою очередь, приводит к ингибированию реакций и различных патологических процессов и состояний. Так, при снижении защитных функций, многократно возрастает вероятность заболевания не только инфекционными, но и онкологическими болезнями.

Ориентировочная классификация препаратов, подавляющих иммунитет

Следует отметить, что общепринятой медицинской классификации лекарств, которые снижают защитные реакции, нет. В основном препараты, снижающие иммунитет, можно разделить на две основные группы:

• препараты, которые имеют побочное свойство подавлять защитные реакции;
• препараты, основное действие которых направлено на снижение защитных функций (иммунодепрессанты).

К препаратам первой группы относятся такие лекарства, как:

• средства, влияющие на центральную нервную систему;
• глюкокортикоидные средства;
• средства медиаторного действия и их антагонисты (АТФ, аминокислоты, серотонин, гистамин и др.);
• антибиотики;
• противогрибковые средства;
• сульфаниламиды.

Данные средства в определенной степени, что не избирательно, действуют подавляюще на защитные функции, однако это не является основным фармакологическим действием данных средств.

Ко второй группы, как правило, относятся такие препараты, подавляющие иммунитет, как:

• некоторые глюкокортикоидных препаратов (преднизолон и др.);
• противоопухолевые лекарства (Метотрексат, Меркаптопурин и др.);
• лекарства, которые используются для лечения аллергических и аутоиммунных болезней (препарат Азатиоприн и др.);
• средства, применяемые для предупреждения отторжения пересаженных органов и тканей (антибиотик Циклоспорин А, Азатиоприн и др.).

Что касается перечисленных выше иммунодепрессивных средств, то они действуют на иммунную систему избирательно, то есть при их использовании эффект подавления направлен именно на какие-то определенные звенья иммунитета. К иммунодепрессантов относятся, прежде всего, лекарства, которые используются для подавления реакций организма после пересадки донорских органов, лекарства для лечения аллергических реакций и аутоиммунных болезней и т.п.

Несколько слов об иммунной системе и иммунитете как таковом

Следует сказать, что основная задача иммунной защиты – это обеспечение постоянства всех параметров антигенного и клеточного состава человеческого организма.

В свою очередь, адекватная реакция на тот или иной внешний или внутренний агент является иммунитетом. Однако в некоторых случаях имеют место определенные дефекты иммунной системы, что приводит к аллергии (ее еще называют «иммунитет наоборот»), иммунодефицитных состояний и аутоиммунных заболеваний.

Иммунная защита многокомпонентна и состоит из ряда органов, а именно:

• вилочковой железы;
• костного мозга;
• селезенки;
• скоплений лимфатической ткани и лимфатических узлов;
• кишечника (так называемые Пейеровы бляшки).

Кроме того, защитные функции организма обеспечиваются тремя видами клеток: макрофагами, В – и Т-лимфоцитами.

Эти клетки выполняют различные функции, то есть имеют разную специализацию. Кроме того, клетки одного и того же вида могут одновременно выполнять несколько задач: например, оказывать регуляторное, вспомогательное и эффекторные влияние. Что касается слаженной работы защитной системы организма, то она обеспечивается благодаря постоянной взаимодействия иммунных клеток друг с другом, а также благодаря циркуляции этих клеток по сосудам лимфатической и кровеносной системы организма.

Следует сказать, что при приеме определенных лекарств может иметь место угнетение функции иммунной системы.

Механизм воздействия иммунодепрессантов на иммунную систему

В целом главная действие различных иммунодепрессивных лекарств основан на торможении распределения лимфоцитов, что приводит к пониженным защитным ответов организма.

Необходимо сказать, что применение каких-либо лекарств, оказывающих подавляющее влияние на компоненты иммунной системы, приводит к снижению защитных функций организма. Так, прием антибиотиков в той или иной степени снижает иммунитет, поскольку основными побочными реакциями при проведении антибактериальной терапии является:

• аллергические реакции различной степени интенсивности;
• изменение состава крови;
• реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, ЦНС и др.

То же самое можно сказать и о противогрибковых средствах, сульфаниламиды и др. А вот если препарат относится к лекарств медиаторного действия, то он является лимфотропным и подавляет отделение лимфы, что, в свою очередь, подавляет иммунитет.

Относительно, собственно, иммунодепрессивных медикаментов следует сказать, что их основное фармакологическое действие направлено на блокирование той или иной реакции иммунной системы для достижения необходимого терапевтического эффекта, то есть, например, для предупреждения отторжения пересаженных органов или тканей, для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний, снижение гиперчувствительности организма при патологических аллергических проявлениях и т.п.

Необходимо отметить, что вследствие длительного приема иммунодепрессивных средств могут возникать иммунодепрессивные состояния разного рода.

иммунодепрессивные состояния

При приеме некоторых иммунодепрессивных средств в рамках специфической терапии тех или иных заболеваний возможно возникновение временного или постоянного угнетения организма. Данному патологическому состоянию свойственны такие особенности:

Следует сказать, что при пониженном иммунитете организм пациента особенно чувствительным к любым внешних и внутренних действий. Поэтому корректное применение иммунодепрессивных средств возможно только при комплексной терапии с учетом всех возможных побочных реакций и последствий применения тех или иных лекарств, а также сочетание медикаментов.