Теории иммунитета клеточный и гуморальный иммунитет

Патогенные бактерии, проникая в организм человека, могут вызывать различные инфекционные заболевания. Чтобы воспрепятствовать активной деятельности микробов, организм человека защищается при помощи собственных сил. Различают два звена для борьбы – иммунитет гуморальный и клеточный. Их общая характеристика заключается в единой цели – устранение всего генетически чужого. И это вне зависимости от того, каким образом антиген появился в организме – извне либо изнутри посредством мутации.

Содержание:

Иммунитет клеточный

У истоков разработки теории о клеточном иммунитете стоял русский ученый – биолог Илья Мечников. Во время съезда врачей в Одессе в 1883 году он первым сделал заявление о способности иммунной системы нейтрализовать чужеродные тела. Поэтому Мечникова считают создателем клеточной теории иммунитета.

Создатель теории разрабатывал свои идеи параллельно с немецким фармакологом Паулем Эрлихом. Тот, в свою очередь, открыл факт появления белковых антител – иммуноглобулинов – в ответ на заражение организма инородными патогенными агентами. Антитела объединяются в команду и сообща противостоят антигену.

Эффективная защита организма достигается благодаря различным естественным процессам. Не последнюю роль в этой цели играют:

• достаточное насыщение клеток кислородом;
• нормализация pH среды;
• наличие необходимого количества микроэлементов и витаминов в тканях.

Внимание! Иммунитет клеточный – это вариант ответа организма на проникновение сторонних агентов. В этой реакции не задействованы антитела и группа комплемента. В процессе борьбы участвуют макрофаги и другие защитные клетки человека.

Основной механизм защиты организма обеспечивает особая группа – Т-лимфоциты. Они вырабатываются в вилочковой железе (тимусе). Происходит их активация лишь в случае проникновения чужеродных элементов. Клеточный иммунитет имеет направленное действие против патогенных бактерий. Мощной атаке подвергаются, в основном, чужеродные микроорганизмы, выжившие в фагоцитах. Также не остаются без внимания иммунной системы и вирусы, поражающие клетки человеческого организма. Клеточная иммунная система принимает активное участие в борьбе с бактериями, грибами, опухолевыми клетками, простейшими.

Механизм работы клеточного иммунитета

Специфический клеточный иммунитет представлен Т-лимфоцитами. Они имеют разделение:

• киллеры могут распознавать и уничтожать носителя антигена без сторонней помощи;
• хелперы способствуют размножению иммунных клеток в период атаки извне;
• супрессоры контролируют и, при необходимости, подавляют деятельность эффекторных клеток.

Важно! Иммунитет клеточный неспецифический отличается тем, что его клетки имеют способность к фагоцитозу. Фагоцитоз – акт захвата, переваривания и уничтожения бактерий, вирусов, собственных дефектных или отмерших клеток, инородных тел.

В случае активации клеточного иммунитета защитные функции выполняются следующим образом:

1. Цитотоксичные Т-лимфоциты активизируются, соединяются с патогенной клеткой-мишенью и выбрасывают из гранул токсический белок перфорин, который повреждает клеточную стенку и вызывают гибель чужеродной клетки.
2. Макрофаги и клетки-киллеры способствуют уничтожению внутриклеточных патогенов.
3. За счет информационных молекул оказывается влияние на другие клетки иммунитета. Именно они оказывают существенное действие на приобретенное и врожденное защитное свойство организма.

Цитокины, оказавшись в мембране одной клетки, начинают взаимодействовать с рецепторами других иммунных клеток. Так клеточное звено получает информацию об опасности. В них запускаются ответные реакции. В случае нарушения созревания лимфоцитов (с полным отсутствием функциональности) образуются врожденные дефекты Т-клеточного звена иммунитета. К внешним проявлениям заболеваний иммунодефицита относят:

• задержку физического развития;
• тяжелые формы молочницы;
• сильные поражения кожи;
• различные патологии дыхательных путей (в основном, в виде пневмоцистных пневмоний).

Знайте! Дети, у которых имеется Т-клеточный дефект, в большинстве случаев умирают на первом году своей жизни. Причины летальных исходов – осложнения после вирусных, бактериальных, протозойных инфекций, сепсиса.

В других случаях дефект может проявляться в виде гипоплазии тимуса, селезенки, лимфоузлов. У больных наблюдается отставание в умственном развитии, заторможенность. Прогноз у таких больных неблагоприятный. В будущем возможно развитие различных форм поражений некоторых систем организма, образований злокачественного характера.

Гуморальный иммунитет

Гуморальный иммунитет – это еще один вид реакции организма. При активации ответных действий защиту выполняют молекулы плазмы крови, но никак не клеточные составляющие внутренних систем.

К системе гуморального иммунитета относятся активные молекулы, которые варьируются от простых до очень сложных:

• иммуноглобулины;
• система комплемента;
• белки острой фазы (С-реактивный белок, сывороточный амилоид Р, белки сурфактанта легких и другие);
• антимикробные пептиды (лизоцим, дефензины, кателицидины).

Эти элементы производятся различными клетками организма. Они защищают внутренние системы человека от патогенных инородных агентов и собственных антигенных провокаций. Гуморальный иммунитет проявляет себя в отношении бактерий и различных патогенных раздражителей, которые проявляются в кровотоке или лимфатической системе.

Внимание! Гуморальное звено состоит из нескольких классов иммуноглобулинов. IgG и M продуцируют множество различных реакций в тканях. IgG принимает непосредственное участие в ответных действиях организма на аллергены.

Гуморальные факторы иммунитета подразделяются на две группы:

1. Специфический гуморальный. К этой категории относятся иммуноглобулины. Их вырабатывают B-лимфоциты (плазмоциты). Если в организм проникают чужеродные элементы, лимфоциты блокируют их действия, а клетки-поглотители (фагоциты) – уничтожают. Специализируются эти клетки против определенных антигенов.
2. Неспецифический гуморальный. В отличие от предыдущего типа, это вещества, которые не имеют четких специализаций под определенные антигены. Воздействуют на патогенные бактерии в целом. К этому типу относятся циркулирующие в крови интерфероны, С-реактивный белок, лизоцим, трансферрин, система комплемента.

Кроме того, иммунитет подразделяется на еще два класса:

• врожденный;
• приобретенный.

Часть антител передается человеку еще в утробе, оставшийся гуморальный врожденный иммунитет – с молоком матери. Дальше организм учится вырабатывать защиту самостоятельно. Приобретенный иммунитет формируется после перенесенного инфекционного заболевания. Также защитные клетки могут быть введены в организм искусственно путем вакцинации.

Важно! Приобрести иммунитет позволяют определенные разновидности ослабленных либо убитых микроорганизмов.

Гуморальные факторы врожденного иммунитета тесно функционируют с клеточными факторами всей иммунной системы организма. В связи с этим постоянно поддерживается точная направленность иммунной деятельности и генетическое постоянство внутренних систем человеческого тела. Врожденный иммунитет часто создает состояние невосприимчивости организма к различным патогенным атакам антигенов.

Принцип работы гуморального иммунитета

На гуморальный иммунитет работают, в основном, B-лимфоциты. Они продуцируются из стволовых клеток костного мозга. Окончательное созревание происходит в селезенке и лимфатических узлах.

О B-лимфоцитах известно, что они делятся на два типа:

• плазматические;
• клетки памяти.

Первые действуют лишь в отношении определенных антигенов. Поэтому организм вынужден производить тысячи разновидностей B-лимфоцитов (чтобы бороться с разными версиями патогенов). Клетки памяти «запоминают» антиген, с которым уже происходила встреча. При повторном контакте они довольно быстро выдают иммунный ответ, что способствует эффективной борьбе.

Знайте! О T-лимфоцитах можно сказать, что они работают с группой B-лимфоцитов сообща.

Механизм деятельности гуморального иммунитета выглядит следующим образом:

• макрофаг поглощает вторгшийся в организм антиген и расщепляет его внутри себя, после этого частички антигена выставляются на поверхности мембраны макрофага;
• макрофаг предъявляет фрагменты антигена Т-хелперу, который в ответ начинает вырабатывать интерлейкины – особые вещества, под влиянием которых начинается размножение Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров);
• В-лимфоцит встречается с антигеном, происходит активация лимфоцита, он превращается в плазматическую клетку, вырабатывающую иммуноглобулины;
• часть плазматических клеток в дальнейшем превращается в клетки памяти, циркулирующие в крови на случай повторной встречи с антигеном.

Снижение гуморального иммунитета у ребенка объясняется несколькими факторами:

• наличием родовой травмы;
• тяжелым течением беременности;
• плохой наследственностью;
• нарушениями в работе ЖКТ;
• ранним отказом от грудного вскармливания;
• нарушением режима искусственного питания, недостаточным поступлением полезных элементов;
• неконтролируемым употреблением лекарственных препаратов;
• сильной психологической травмой;
• плохой экологической обстановкой в месте проживания.

Частые заболевания одного и того же характера требуют детального изучения. Состояние иммунитета доктор может определить, проведя анализ и проверив полученные показатели. Снижение уровня иммуноглобулинов иногда объясняется нарушением белкового синтеза. Дополнительно влияет на этот параметр увеличение их распада. Повышенный уровень гликопротеинов указывает на усиленный синтез и снижение их распада.

Витамин Д стимулирует функции макрофагов и синтеза антимикробных пептидов. Его недостаток сказывается на повышении частоты возникновения простудных и аутоиммунных заболеваний. К этим категориям стоит отнести такие опасные патологии как сахарный диабет, рассеянный склероз, волчанку, псориаз. Кроме всего прочего витамин участвует в дифференцировке иммунокомпетентных клеток. Учеными доказана прямая зависимость функционирования иммунной системы от участия витамина D.

Существуют две ветви приобретенного иммунитета с разным составом участников и различным предназначением, но имеющие одну общую цель — устранение антигена. Как мы увидим в дальнейшем, эти две ветви взаимодействуют друг с другом, чтобы достичь конечной цели — устранения антигена.

Из этих двух направлений приобретенного иммунного ответа одно определяется участием в основном В-клеток и циркулирующих антител, в форме так называемого гуморального иммунитета (термин «гуморальный» ранее использовали для определения жидких сред организма). Другое направление определяется участием Т-клеток, которые, как мы указывали ранее, не синтезируют антител, но синтезируют и высвобождают различные цитокины, действующие на другие клетки. В связи с этим данный вид приобретенного иммунного ответа называется клеточным или клеточно-опосредованным иммунитетом.

Гуморальный иммунитет

Гуморальный иммунитет определяется участием сывороточных антител, которые являются белками, секретируемыми В-клеточным звеном иммунной системы. Первоначально после связывания антигенов со специфическими молекулами мембранного иммуноглобулина (Ig) (В-клеточные рецепторы; В cell receptors — BCR) В-клетки активируются для секреции антител, которые экспрессируются этими клетками. По имеющимся оценкам, каждая В-клетка экспрессирует примерно 105 BCR совершенно одинаковой специфичности.

После связывания антигена В-клетка получает сигналы на производство секретируемой формы того иммуноглобулина, который ранее был представлен в мембранной форме. Процесс инициации полномасштабной реакции с участием антител направлен на удаление антигена из организма. Антитела представляют собой гетерогенную смесь сывороточных глобулинов, которые обладают способностью самостоятельно связываться со специфичными антигенами. Все сывороточные глобулины со свойствами антител относят к иммуноглобулинам.

Все молекулы иммуноглобулинов имеют общие структурные свойства, которые позволяют им: 1) распознавать и специфически связываться с уникальными элементами структуры антигена (т.е. эпитопами); 2) выполнять общую биологическую функцию после соединения с антигеном. В основном, каждая молекула иммуноглобулина состоит из двух идентичных легких (L) и двух тяжелых (Н) цепей, связанных дисульфидными мостиками. Получающаяся в результате структура показана на рис. 1.2.

Рис. 1.2. Типичная молекула антитела, состоящая из двух тяжелых (Н) и двух легких (L) цепей. Выделены антигенсвязывающие участки

Часть молекулы, которая связывается с антигеном, является зоной, состоящей из терминальных участков аминокислотных последовательностей как на L-, так и на Н-цепях. Таким образом, каждая молекула иммуноглобулина является симметричной и способна связываться с двумя идентичными эпитопами, имеющимися на одной молекуле антигена или на разных молекулах.

Кроме различий между участками, связывающими антиген, у разных молекул иммуноглобулина имеются и другие различия, наиболее важные из которых касаются Н-цепей. Существует пять основных классов Н-цепей (называемых у, μ, α, ε  и δ).

На основании различий в Н-цепях молекулы иммуноглобулина были разделены на пять основных классов: IgG, IgM, IgA, IgE и IgD, каждый из которых характеризуется уникальными биологическими свойствами. Например, IgG является единственным классом иммуноглобулинов, пересекающим плацентарный барьер и передающим материнский иммунитет плоду, в то время как IgA — основной иммуноглобулин, обнаруживаемый в таких секретах желез, как слеза или слюна.

Важно отметить, что антитела всех пяти классов могут обладать совершенно одинаковой специфичностью по отношению к антигену (антигенсвязывающие участки), сохраняя в то же время различные функциональные (биологические эффекторные) свойства.

Связь между антигеном и антителом нековалентная, она зависит от множества относительно слабых сил, таких как водородные связи, вандерваальсовы силы и гидрофобные взаимодействия. Поскольку эти силы слабы, для успешного связывания антигена с антителом требуется очень близкий контакт на ограниченном участке, наподобие контакта ключа и замка.

Другим важным элементом гуморального иммунитета является система комплемента. Реакция между антигеном и антителом активирует комплемент, который составляют ряд сывороточных ферментов, что приводит или к лизису мишени, или усиливает фагоцитоз (поглощение антигена) клетками-фагоцитами. Активация комплемента также приводит к привлечению полиморфно-ядерных (ПМЯ) клеток, обладающих высокой способностью к фагоцитозу и являющихся частью врожденной иммунной системы. Эти события обеспечивают максимально эффективный ответ гуморальной ветви иммунитета на вторжение чужеродных агентов.

Клеточно-опосредованный иммунитет

Антигенспецифичная ветвь клеточно-опосредованного иммунитета задействует Т-лимфоциты (рис. 1.3). В отличие от В-клеток, вырабатывающих растворимые антитела, которые циркулируют для связывания соответствующих специфичных антигенов, каждая Т-клетка, несущая множество идентичных антигенных рецепторов, называемых TCR (около 105 на клетку), сама направляется непосредственно к месту, где на АПК экспрессируется антиген, и взаимодействует с ней в близком (непосредственно межклеточном) контакте.

Рис. 1.3. Рецепторы для антигена, экспрессируемые как трасмембранные молекулы на В- и Т-лимфоцитах

Существует несколько различающихся по фенотипу субпопуляций Т-клеток, каждая из которых может обладать одинаковой специфичностью по отношению к антигенной детерминанте (эпитопу), но при этом выполнять различные функции. В данном случае можно провести аналогию с разными классами молекул иммуноглобулинов, которые обладают одинаковой специфичностью, но различными биологическими функциями. Имеются две субпопуляции Т-клеток: Т-клетки-хелперы (Тн-клетки), которые экспрессируют молекулы CD4, и цитотоксические Т-клетки (Тс-клетки), которые экспрессируют молекулы CD8 на своей поверхности.

Разным субпопуляциям Тн-клеток приписывают различные функции.

• Взаимодействие с В-клетками для увеличения продукции антител. Такие Т-клетки действуют путем высвобождения цитокинов, которые обеспечивают подачу различных активирующих сигналов В-клеткам. Как указывалось ранее, цитокины являются растворимыми веществами или медиаторами, высвобождаемыми клетками; такие медиаторы, высвобождаемые лимфоцитами, называются лимфокинами. Группе цитокинов с низкой молекулярной массой дали название хемокины. Они, как указывается далее, участвуют в воспалительной реакции.
• Участие в реакциях воспаления. После активации определенная субпопуляция Т-клеток высвобождает цитокины, индуцируя миграцию и активацию моноцитов и макрофагов, что приводит к возникновению так называемых воспалительных реакций гиперчувствительности замедленного типа. Эту субпопуляцию Т-клеток, участвующих в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), иногда называют Тгзт или просто Тн.
• Цитотоксические эффекты. Т-клетки особой субпопуляции становятся цитотоксическими клетками-киллерами, которые при контакте со своей мишенью способны нанести удар, ведущий к гибели клетки-мишени. Эти Т-клетки называют цитотоксическими Т-клетками (Тс). В отличие от Тн-клеток они экспрессируют молекулы CD8 на своих мембранах и поэтому называются СD8+-клетками.
• Регуляторные эффекты. Хелперные Т-клетки могут быть разделены на две различные функциональные подгруппы в соответствии с цитокинами, которые они высвобождают. Как вы узнаете из следующих глав, эти субпопуляции (Тн1 и Тн2) обладают различными регуляторными свойствами, которые передаются посредством высвобождаемых ими цитокинов. Более того, Тн1 -клетки могут негативно перекрестно влиять на Тн2-клетки, и наоборот. У другой популяции регуляторных или Т-клеток-супрессоров отмечается коэкспрессия CD4 и CD25 (CD25 является α-цепью рецептора интелейкина-2. Регуляторная активность этих СD4+/СD25+-клеток и их роль в активном подавлении аутоиммунитета обсуждается в гл. 12.
• Эффекты цитокинов. Т-клетки и другие клетки иммунной системы (например, макрофаги) оказывают различное воздействие на многие клетки, лимфоидные и нелимфоидные, посредством разных цитокинов, которые они высвобождают. Таким образом, прямо или косвенно Т-клетки связываются и взаимодействуют с множеством типов клеток.

В результате многолетних иммунологических исследований было установлено, что клетки, активированные антигеном, проявляют целый ряд эффекторных способностей. Однако только за последние несколько десятилетий иммунологи стали осознавать всю сложность событий, которые происходят при активации клеток антигеном и при их взаимодействии с другими клетками. Мы теперь знаем, что простой контакт Т-клеточного рецептора с антигеном недостаточен для активации клетки.

В действительности для активации антигенспецифичной Т-клетки должны быть даны по крайней мере два сигнала. Первый сигнал обеспечивается связыванием Т-клеточного рецептора с антигеном, который должен быть соответствующим образом презентирован АПК. Второй сигнал определяется участием костимуляторов, среди которых имеются определенные цитокины, такие как IL-1, IL-4, IL-6, и поверхностные молекулы, экспрессированные на АПК, такие как CD40 и CD86.

В последнее время под термином «костимулятор» стали подразумевать и другие стимулы, например продукты жизнедеятельности микроорганизмов (инфекционные, чужеродные) и поврежденная ткань («гипотеза опасности» П. Матзингера (P. Matzinger)), которые будут усиливать первый сигнал, если он относительно слаб. Как только Т-клетки получают достаточно четкий сигнал для активации, происходит ряд событий, и активированная клетка синтезирует и высвобождает цитокины. В свою очередь эти цитокины контактируют с определенными рецепторами на различных клетках и воздействуют на эти клетки.

Хотя обе, гуморальная и клеточная, ветви иммунного ответа рассматриваются как самостоятельные и отличные друг от друга компоненты, важно понимать, что реакция на любой специфический патоген может предусматривать сложное взаимодействие между ними, а также участие элементов врожденного иммунитета. Все это нацелено на обеспечение достижения максимально возможного выживания организма за счет удаления антигена и, как мы увидим далее, защиты организма от аутоиммунного ответа на собственные структуры.

Проявление разнообразия в иммунном ответе

Последние достижения в иммунологических исследованиях обусловлены союзом молекулярной биологии и иммунологии. Благодаря тому что клеточная иммунология смогла выявить на клеточном уровне суть многочисленных и различных по спектру реакций, а также природу процессов, позволяющих достичь уникальной специфичности, появилось множество соображений относительно реальных генетических механизмов, которые позволяют всем этим специфичностям стать частью репертуара у каждого представителя данного вида.

Вкратце эти соображения таковы:

• По различным подсчетам число специфичных антигенов, к которым может возникать иммунный ответ, способно достигать 106—107.
• Если каждый специфичный ответ, как антительный, так и Т-клеточный, определяется одним геном, означает ли это, что каждому индивидууму потребуется более 107 генов (один на каждое специфичное антитело)? Каким образом этот массив ДНК передается неповрежденным от индивида к индивиду?

На этот вопрос позволили ответить новаторские изыскания, проведенные С.Тонегавой (S.Tonegawa) (лауреат Нобелевской премии) и Ф.Ледером (Ph.Leder), в которых были использованы методы молекулярной биологии. Эти исследователи описали уникальный генетический механизм, с помощью которого иммунологические рецепторы, экспрессированные на В-клетках и отличающиеся огромным разнообразием, могут создаваться на базе относительно небольшого количества ДНК, предназначенного для этой цели.

Природа создала технологию генных рекомбинаций, при которой белок может кодироваться молекулой ДНК, составленной из набора рекомбинируемых (переставляемых) мини-генов, которые и составляют полный ген. На основе небольшого набора таких мини-генов, способных свободно комбинироваться для создания целого гена, можно получить огромный репертуар специфичностей, используя ограниченное число генных фрагментов.

Первоначально этот механизм был призван объяснить существование огромного разнообразия антител, которые не только секретируются В-клетками, но также фактически составляют антиген-или эпитопспецифичные рецепторы В-клеток. Впоследствии было установлено, что подобные механизмы отвечают и за разнообразие антигенспецифичных Т-клеточных рецепторов (TCR).

Достаточно сказать, что существование различных методов молекулярной биологии, позволяющих не только исследовать гены, но и произвольно перемещать их из одной клетки в другую, обеспечивает быстрый дальнейший прогресс в иммунологии.

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

Опубликовал Константин Моканов