Теории иммунитета таблица название автор основные положения

Развитие иммунологии занимает исторический промежуток свыше 100 лет. За это время в иммунологии был выдвинут целый ряд теорий, которые дополняли друг друга и развивались.

Первая теория иммунитета — теория «боковых цепей» — была создана П. Эрлихом в 1885 г. и сейчас в основном имеет историческое значение, так как в ней автор фактически выразил идею селекционирующей роли антигена. Сущность теории заключается в том, что попавший в организм антиген вступает в прочную специфическую связь с боковыми цепями (рецепторами) протоплазмы, вследствие чего рецепторы нейтрализуются. Токсическое действие антигенов осуществляется путем аналогичного связывания с рецепторами. Нейтрализованные рецепторы заменяются другими, которые продуцируются в большом количестве. Образовавшиеся в избытке специфически связывающие антигены рецепторы отделяются от поверхности клеток, выполняя функции свободных антител в плазме крови. П. Эрлих различал рецепторы 1-го, 2-го и 3-го порядка.

Рецепторы 1-го порядка имеют простое строение. К ним относятся антитоксины. Гаптофорная группа рецепторов реагирует с гаптофорной группой молекулы токсина.

Рецепторы 2-го порядка представлены преципитинами, агглютининами, у которых наряду с гаптофорной группой имеется зимофорная, действующая подобно ферменту. С ее помощью происходит расщепление связанных антигенов.

К рецепторам 3-го порядка относятся гемолизины, бактериолизины и цитолизины, с помощью которых антиген связывается с комплементом (амборецептором).

Теория П. Эрлиха господствовала в учении об иммунитете на протяжении многих десятилетий, однако в значительной степени утратила значение в свете новых данных.

В 1926 г. Морганом была выдвинута теория «бусин на нити», в которой он сделал предположение о линейном расположении генов в хромосоме при синтезе белков и иммуноглобулинов в виде нити жемчуга.

В 1932 г. М. Гейдельбергом и Л. Полингом была выдвинута новая теория иммунитета, названная теорией «решетки», или теорией «одной фазы». В основе теории лежит концепция образования комплексов антиген — антитело в виде решетки. Необходимым условием образования решетки является наличие в молекуле антител более трех антигенных детерминант на каждую молекулу антигена и по два активных центра на каждую молекулу антител. Молекулы антигена являются углами решетки, а молекулы антител — связывающими звеньями. Соединение происходит за счет притяжения полярных групп антигенных детерминант и активного центра.

Кроме «теории решетки» существует «теория двух фаз», созданная Ж. Борде в 1956 г. Она предполагает обволакивание антигенов молекулами антител с образованием первичных комплексов антиген — антитело (первая фаза), после чего происходит снижение поверхностных зарядов комплекса (вторая фаза), что делает возможным их соединение при критическом потенциале (сила сцепления больше силы отталкивания).

В 1930 г. Ф. Брейнлем и Ф. Гауровицем была предложена «инструктивная» теория, которую еще называют теория «матриц», теория «шаблонов». Согласно этой теории каждая иммунокомпетентная клетка благодаря антигену получает инструкцию для структуры образуемой молекулы антител. Антиген, таким образом, является матрицей для синтеза антител. Это представление, известное также как теория матриц, основано на предположении, что любое антитело может быть синтезировано в каждой иммунокомпетентной клетке. Антигенные детерминанты служат матрицами для антидетерминант молекул антител. Эта точка зрения противоречит данным современной молекулярной биологии и в таком виде не может быть принята. Л. Поулинг в 1940 г. предполагал возможность влияния антигенов на конформацию полипептидной цепи молекулы антител. Модификации данной теории по Карушу (1961) и Ф. Гауровицу (1966) также не смогли удовлетворительно объяснить образование антител.

Стремление преодолеть эти возражения привело к созданию в 1949 г. (Ф. Бернет и Ф. Феннер) теории «непрямой матрицы». Они предположили, что все вещества организма, которые могут быть антигенами, несут особую молекулярную группировку, свойственную данному организму. По этой метке лимфоидные клетки отличают «свое» от «чужого». Поэтому теорию непрямой матрицы называют еще теорией «аутометки».

Новые возможности развития теории «матриц» появились в связи с открытием передачи информации с РНК на ДНК (Темин, Мизитани и Балтимор, 1970).

В 1946-1948 гг. Фишером и Рэйтсом была также выдвинута теория множественного действия. Она предполагает, что комплекс резус-факторов кодируется тремя отдельными генами, тесно связанными между собой.

В 1955 г. Н. Ерне возродил принцип П. Эрлиха о существовании в клетках способности синтезировать специфические структуры (антитела) до контакта с антигеном. Была создана теория естественного отбора. Поскольку инструктивная роль маловероятна, Н. Ерне предположил, что каждая клетка — продуцент гамма-глобулинов — спонтанно вырабатывает большой набор молекул, характеризующихся разной специфичностью. В этом наборе всегда есть молекула, комплементарная по своей специфичности тому антигену, который в данный момент попадает в организм. Потенциальные антитела всегда имеются в небольшом количестве. Действительно, в организме человека и животных всегда содержится некоторое количество нормальных антител. Антиген не обеспечивает никакого нового синтеза и не изменяет существующий. В крови или клетке он встречается с соответствующим ему естественным антителом и соединяется с ним. Возникший комплекс служит сигналом для синтеза большого количества данных иммуноглобулинов. Антиген выступает не в роли инструктора, а в роли селектора. Однако в данной теории есть противоречия, которые не объясняют многих вопросов иммунологии.

В настоящее время иммунологи мира пользуются клонально-селекционной теорией, разработанной Ф. Бернетом в 1964 г. Эта теория наиболее полно объясняет основные феномены иммунитета и имеет наименьшее количество возражений.

Теория селекции клонов исходит из четырех основных предположений:

• 1. Обширность популяции лимфоидных клеток в организме — до 1012. Родоначальником всех клеточных форм является ретикулярная клетка. Большинство клеток в лимфоидной ткани представляет собой переходные формы между ретикулярными клетками и их производными. Они объединяются под общим названием бласты.
• 2. Гетерогенность популяции лимфоидных клеток. Она объясняется мутационным процессом, идущим в соматических клетках, составляющих данную популяцию. Поскольку лимфоидная ткань характеризуется постоянно происходящим делением клеток, вся популяция состоит из большого числа клеточных клонов. Гетерогенность и клонированность распространяются и на клетки, способные продуцировать г-глобулины. При этом каждый клон содержит клетки — продуценты одного из возможных вариантов г-глобулина. Специфичность г-глобулина как антитела предопределена генотипом данного клона. В результате мутационного процесса в столь большой популяции накапливаются многочисленные варианты специфичностей, так что они заведомо перекрывают все возможные варианты антигенных детерминант.

Клон — это популяция организмов, происходящая от одного предшественника путем размножения, исключающая обмен генетическим материалом. По данным Ф. Бернета, в организме человека и животных находятся клоны против 10 000 антигенов. Тогда следует допустить, что в лимфоидной популяции должно быть по крайней мере 10000 клонов с преадаптированной способностью вырабатывать соответствующий тому или иному антигену глобулин — антитело.

• 3. Малое количество антигена стимулирует клетку преадаптированного клона к размножению и дифференцировку в сторону клеток — продуцентов антител. Данный клон активно пролиферирует, в течение нескольких дней накапливается большое число продуцентов антител и антитела появляются в крови.
• 4. Большое количество антигена убивает преадаптированные иммунокомпетентные клетки, элиминирует соответствующий клон. Эта предпосылка является основой для распознавания «своего». В процессе эмбрионального развития, когда появляется большое количество вариантов иммунокомпетентных клеток — родоначальниц будущих клонов, возникают и клетки, способные реагировать против собственных антигенов данного организма. Однако, контактируя с избытком антигенов собственного тела, они погибают. Этим также обусловлена и иммунологическая толерантность.

Для объяснения сложных и зачастую загадочных механизмов и проявлений иммунитета учеными было высказано множество гипотез и теорий. Однако только немногие из них получили принципиальное подтверждение или были обоснованы теоретически, большинство же имеют только историческое значение.

Первой принципиально важной теорией была теория боковых цепей, выдвинутая П. Эрлихом (1898). Согласно этой теории клетки органов и тканей имеют на своей поверхности рецепторы, способные в силу химического сродства с антигеном связывать последний. Взамен связанных антигеном рецепторов клетка вырабатывает новые рецепторы. Избыток их поступает в кровь и обеспечивает иммунитет к антигену. Эта теория хотя и наивна в своей основе, но привнесла в иммунологию принцип образования антител, способных связывать антиген, т.е. заложила основы представления о гуморальном иммунитете.

Второй основополагающей теорией, блестяще подтвержденной практикой, была фагоцитарная теория иммунитета И.И. Мечникова, разработанная в 1890г. Учение о фагоцитозе и фагоцитах явилось фундаментом для изучения клеточного иммунитета и по существу создало предпосылки для формирования представления о клеточно-гуморальных механизмах иммунитета.

Достойны упоминания, также так называемые инструктивные теории, объяснявшие механизмы образования специфических антител инструктивным действием антигенов. Согласно этим теориям [Брейнль Ф., Гауровитц Ф., 1930; Полинг Л., 1940] антитела формируются в присутствии антигена, т.е. антиген является как бы матрицей, на которой штампуется молекула антитела.

Ряд теорий [Ерне Н., 1955; Бернет Ф., 1959] исходили из предположения о предсуществовании антител в организме практически ко всем возможным антигенам. Особенно глубоко и всесторонне эту теорию обосновал Ф. Бернет в 60-70-е годы нашего столетия. Эта теория получила название клонально-се-лекционной и является одной из наиболее обоснованных теорий в иммунологии.

Согласно теории Ф. Бернета лимфоидная ткань состоит из огромного числа клонов клеток, специализировавшихся на выработке антител к разнообразным антигенам. Клоны возникли в результате мутаций клонирования под влиянием антигенов. Следовательно, согласно теории, в организме предсуществуют клоны клеток, которые способны вырабатывать антитела на любые антигены. Попавший в организм антиген вызывает активацию «своего» клона лимфоцитов, который избирательно размножается и начинает вырабатывать специфические антитела. Если же доза антигена, воздействующего на организм, велика, то клон «своих» лимфоидных клеток элиминируется, устраняется из общей популяции, и тогда организм теряет способность реагировать на свой антиген, т.е. он становится к нему толерантным. Так, по Ф. Бернету, формируется в эмбриональном периоде толерантность к собственным антигенам. Например, если эмбриону или новорожденному животному ввести чужеродные антигены, то во взрослом состоянии он не будет на них реагировать как на чужие.

В зависимости от характера антигена и условий внутренней среды лимфоциты дифференцируются на В- или Т-лимфоциты. В-лимфоциты продуцируют антитела и обеспечивают гуморальный иммунитет, а Т-лимфоциты осуществляют непосредственный контакт с антигеном и обусловливают клеточный иммунитет.

Теория Ф. Бернета объясняет многие иммунологические реакции (антителообразование, гетерогенность антител, толерантность, иммунологическую память), однако не объясняет предсуществования клонов лимфоцитов, способных отвечать на разнообразные антигены. По Ф. Бернету, существует около 10 000 таких клонов. Однако мир антигенов намного больше и организм способен отвечать на любой из них. На эти вопросы теория не отвечает.

Сциллард в 1960 г. предложил теорию образования антител с позиций иммуногенетики. Он полагает, что в геноме каждой клетки, входящей в иммунную систему, имеется набор закодированной информации о у-глобулинах различной специфичности. Эти гены обычно находятся в клетках в заторможенном (репрессивном) состоянии. Антигены, проникшие в клетку, соединяются с ферментом, который обусловливает синтез вещества-репрессора, подавляющего работу генов. Поскольку фермент блокирован, то репрессор не вырабатывается и его действие на гены снимается. Гены начинают работать, и клетка продуцирует антитела, соответствующие введенному антигену. Одновременно клетка начинает делиться и дифференцироваться.

Некоторую ясность в это представление внес американский ученый С. Тонегава, который в 1988 г. обосновал с генетической точки зрения возможность образования специфических иммуноглобулинов практически ко всем мыслимым антигенам. Эта теория исходит из того, что в организме человека и животных происходит перетасовка генов, в результате чего образуются миллионы новых генов. Этот процесс сопровождается интенсивным мутационным процессом. Отсюда из V- и С-генов, генов Н- и L-цепей может возникнуть огромное число генов, кодирующих разнообразные по специфичности иммуноглобулины, т.е. практически специфичные к любому антигену.

Следует упомянуть также теорию сетей регуляции (иммунной сети), основной стержневой идеей, которой является выдвинутая американским ученым Н. Ерне в 1974 г. идиотип-антиидиотипическая регуляция. Согласно этой теории иммунная система представляет собой цепь взаимодействующих идиотипов и анти-идиотипов, т. е. специфических структур активного центра антител, сформированных под влиянием антигена. Введение антигена вызывает каскадную цепную реакцию образования антител 1-го, 2-го, 3-го и т.д. порядков. В этом каскаде антитело 1-го порядка вызывает образование к себе антитела 2-го порядка, последнее вызывает образование антитела 3-го порядка и т.д. При этом антитело каждого порядка несет «внутренний» образ антигена, который передается эстафетно в цепи образования анти-идиотипических антител.

Доказательствами этой теории являются существование анти-идиотипических антител, несущих «образ» антигена и способных вызвать иммунитет к этому антигену, а также существование сенсибилизированных к антиидиотипическим антителам Т-лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецепторы этих антител.

С помощью теории Н. Ерне можно объяснить формирование иммунологической памяти и возникновение аутоиммунных реакций. Однако эта теория не объясняет многих явлений иммунитета, например, как отличает организм «свое» от «чужого», почему пассивный иммунитет не переходит в активный, когда и почему затихает каскад антиидиотипических реакций и т.д. иммунитет антиген фагоцитарный

В 60-е годы выдающийся советский иммунолог П.Ф. Здродовский сформулировал физиологическую концепцию иммуногенеза — гипоталамо-гипофизадреналовую теорию регуляции иммунитета. Основная идея теории сводилась к тому, что регулирующую роль в образовании антител играют гормоны и нервная система, а продукция антител подчиняется общим физиологическим закономерностям. Однако теория не касается клеточных и молекулярных механизмов иммуногенеза