Вклад лимфоидных клеток во врожденный иммунитет
Врождённые лимфоидные клетки (ВЛК) это группа лимфоцитов которые вовлечены в быстрое цитокин-зависимое реагирование организма во время воспалительного процесса.
Они играют важную роль в гомеостазе органов тканей и в иммунном ответе организма на внешние раздражители а также регулируют процессы развития клеток приобретённого иммунитета.
В отличии от «обычных» лимфоцитов приобретённого иммунитета у ВЛК отсутствуют антиген-специфичные рецепторы, они могут реагировать на широкий спектрум воспалительных стимулов.
Как и Т-хелперы, ВЛК имеют общего предшественника охарактеризованного как клетка экспрессирующая транскрипторный фактор inhibitor of DNA binding 2 (ID2).
На сегодняшний день выделяют три группы ВЛК в зависимости от их функции и экспрессии воспалительных медиаторов (Рисунок 1).
1-ая группа
ВЛК делят множество характеристик с естественным киллерам (ЕК)
(Natural killer, NK cells). Также как и ЕК, 1-тип ВЛК экспрессируют интерферон-γ и нуждаются в транскрипторном факторе Т-bet для своего развития, но в отличие от ЕК, они нe экспрессируют перфорин, гранзим В (granzyme B) и рецептор киллерных клеток (Killer-cell Ig-like receptor) и также
активизируются в основном на интерлейкин-7 (ИЛ-7)
чем ИЛ-15. Высокое содержание 1-го типа
ВЛК были обнаружены в кишечнике пациентов страдающие болезнью Крона.
2-ая группа ВЛК имеют способность продуцировать ИЛ -13, -5 и -9. Впервые эта популяция клеток была описана в контексте анти-гельминтной реакции организма. Исследователи показали что
2-ой тип ВЛК стимулирует эозинофилию и гиперплазию бокаловидных клеток
, два важных процесса в анти-глистном ответе организма. Также недавно, 2-ой тип ВЛК был обнаружен в лёгких и играет важную роль в патофизиологии астмы. Для дифференциации во 2-ой тип ВЛК необходима активация таких транскрипторных факторов как retinoic acid receptor–related orphan receptor (ROR) α и Gata3.
3-я группа ВЛК для своего развития также нуждаться в Gata3 и ROR-γt. Эта группа делится на 3 под-группы. 1)
Клетки индуцирующие лимфоидную ткань
(Lymphoid tissue inducer, LTi) , они необходимы для лимфоидного органогенеза и продуцируют ИЛ -17 и -22. 2)
ИЛ-22 продуцирующие ВЛК
(natural cytotoxicity receptor, NCR позитивные) учавствуют в
защите организма от внешних патогенов
. 3)
ИЛ-17 продуцирующие ВЛК
(NCR негативные) были обнаружены у пациентов страдающие язвенным колитом, также существуют исследования показывающие вовлечение этой группы клеток в прогрессии астмы и других аллергически-воспалительных процессах.
| Рисунок 1 |
Что мы знаем….
ВЛК это новая популяция лимфоцитов, охарактеризованная относительно недавно.
ВЛК может продуцировать широкий спектрум цитокинов.
ВЛК реагирует в НЕ антиген зависимой манере.
ВЛК функционируют независимо от клеток приобретённого иммунитета но в тоже время влияют на приобретённый иммунитет.
Что не знаем…..
Как ВЛК взаимодействуют с клетками приобретённого иммунитета т.к. Т-хелперы.
Изначально ВЛК это очень малочисленная популяция клеток но в критических ситуациях (воспаление, защита от инфекционных патогенов),эта популяция клеток резко увеличивается. И остаётся неизвестным механизмы запускающие экспансию ВЛК.
Существуют ли дополнительные саб-группы ВЛК?
Литература:
Nature Reviews Immunology (2013) 13, 75-87
Immunology and Cell Biology (2013) 91, 215–224
Curr Opin Immunol (2014) 27, 75–82
Врожденные лимфоидные клетки (КМО) представляют собой группа врожденных иммунных клеток , которые являются производной от общих лимфоидных клеток — предшественников (CLP) и принадлежат к лимфоидному . Эти клетки определяются отсутствием антиген — специфических В или Т — клеточного рецептора из — за отсутствия рекомбинации активации гена (КГР). КМО не выражают миелоидных или дендритных клеточных маркеров.
Эта относительно недавно описана группа клеток имеет различные физиологические функции; некоторые функции аналогичны хелперные Т — клетки , в то время как группа также включает цитотоксические NK — клетки . Соответственно, они играют важную роль в защитном иммунитете и регуляцию гомеостаза и воспаления , поэтому их дисрегуляция может привести к иммунной патологии , таким как аллергии , бронхиальная астма и аутоиммунные заболевания . Кроме того, они могут регулировать жировой функции и метаболического гомеостаза, в частности, выявляя beiging .
классификация
КМО можно разделить на основе цитокинов , которые они могут производить, и транскрипционных факторов , регулирующих их развитие и функционирование. Для каждой обнаруженной ветви семьи МКТА, будет важно , чтобы определить , является ли типом клеток устойчивой линии или просто этап дифференцировки или активации. Возникающие тело данных о факторах транскрипции и цитокины сигналах , которые дифференцируются ILCS способствует развивающейся системе классификации , используемой для идентификации ILCS.
В 2013 году номенклатура и система классификации была предложена, разделяющий известные КМО на три группы.
Группа 1 КМО
Группа 1 КМО конститутивно экспрессируют транскрипционный фактор Т-бет и способен производить Th1 цитокинов ( в частности , IFN & gamma ; и TNF ) после стимуляции с IL-12 или IL-18.
ILC1 клетки содержат NK-клетки, CD127low CD103 + интраэпителиальной ILC1s и CD127high ILC1s.
- ILC1s слабо цитотоксические клетки тесно связаны с 3 -й группе КМО, из которых они даже , как представляется, возникают. ILC1s аналогичны Т ч 1 клеток и разделяют общий фактор транскрипции Т-бет.
- Природные киллеры (NK «») клетки являются цитотоксическими врожденные эффекторные клеткианалогичные цитотоксических Т — клеток в адаптивной иммунной системы . Они распределенывсей крови, органов и лимфоидной ткани и составляют около 15% от периферической крови лимфоцитов . NKклетки играют роль в надзоре опухоли и быстрое устранение инфицированных вирусом клеток. Они не требуют недостающего «Я» сигнала MHC класса I и могут распознавать напряженные клетки в отсутствии антител,позволяет им реагировать гораздо быстреечем адаптивная иммунную система. NKклетки, обнаруженные в 1975 году, являются прототипическая врожденной лимфоидной клетки, и были описаны как больших гранулярных лимфоцитовкоторые испытывают недостаток рецепторов Тклеток.
Группа 2 КМО
Группа 2 КМО может производить типа 2 цитокины (например , IL-4 , IL-5 , IL-9 , IL-13 ).
ILC2s (также называемые естественные хелперы, nuocytes или врожденные клетки хелперов 2) играют решающую роль секретирующие 2 типа цитокины в ответ на гельминта инфекцию. Они также участвуют в развитии аллергического воспаления легких. Они выражают характерные поверхностные маркеры и рецепторы хемокинов , которые участвуют в распределении лимфоидных клеток на специфических сайтах органов. Они требуют IL-7 для их развития, который активирует два транскрипционных факторов (как требуется этими клетками) — RORα и GATA3 . После стимуляции Th2 цитокинов поляризационных (напримерИЛ-25, ИЛ-33, TSLP) ILC2s начинают производить IL-5, IL-13, IL-9, IL-4. ILC2s имеют решающее значение для первичной реакции на местные антигены Th2напримергельминтов и вирусыи поэтому ILC2s обильны в тканях кожи, легких, печени и кишечнике.
У мышей, ILC2s может регулировать жировой функцию и метаболического гомеостаза , в частности с помощью производства энкефалина пептидов , которые вызывают beiging .
Группа 3 КМО
Группа 3 КМО определяются их способностью продуцировать цитокины IL-17A и / или IL-22 . Они являются врожденным аналогом T H 17 клеток, и разделить общий фактор транскрипции RORγt . Они включают в себя ILC3s и ткани-индуктора (LTI) клеток лимфоидных:
- ILC3s является лимфоидной популяцией клетокчто может привестиIL-22 и выражает NKp46 (ые NK — клетки активации рецептора ). Тем не менее, ILC отличаются от клеток NK,как они зависят от фактора транскрипции RORγt , они испытывают недостатокцитотоксические эффекторы ( перфорина , Гранзимы и рецепторы смерти )и они не производят IFN-или TNF. Они находятсяосновном в слизистой ткани и особенно в желудочно — кишечном тракте .
- Лимфоидная ткань индуктор ( «LTi») клетка лимфоидной ткани индуктор клетка является подмножеством врожденных лимфоидных клетокпринадлежащих к лимфоидному из кроветворного происхождения. Они представлены эмбриональных тканей индуктора клеток lymhoid, которые имеют основную роль в первичной и вторичной организации лимфоидной ткани, авзрослых лимфоидных тканей индуктора клеток, регулирующих адаптивный иммунный ответ и поддержание вторичной структуры lymhoid ткани.
Характеристика клеток LTi
LTi являются клетками положительной для IL — 7 + CD45 + CD4 + и отрицательных для CD3 маркеров , выражающих LTαβ. Кроме того, они выражают TNF-связанные активации индуцированной хемокин ( TRANCE ), фактор некроза опухоли Надсемейство Член 14 ( TNFSF14 , также известный как свет) и фактор некроза опухоли альфа ( TNF — alpha ), которые все являются лигандами фактора некроза опухоли (ФНО) семьи. Они также выражают рецепторы хемокинов, таких как СХС типа рецепторов хемокинов 5 ( CXCR5 ), CXC типа рецепторов хемокинов 7 ( CXCR7 ) и молекул адгезии очень позднего антигена-4 (VLA-4 , также известный как интегрина α4β1), интегрина α4β7 и межклеточных Молекула адгезии 1 ( ICAM-1 ). Кроме того, LTis являются позитивными для CD25 , CD44 , CD90 , CD117 , CD122 , CD132 маркеров.
Генерация клеток LTi
LTi клетки являются очень ранние гемопоэтические клетки колонизируют лимфоидную Anlagen узла, селезенки и эмбриональной кишки, индуцированного пейеровых бляшек и носовой лимфоидной ткани. Они получены из IL-7Rα + клеток-предшественников печени плода. LTi клетки вызывают развитие вторичного лимфоидного органа ANLAGEN через взаимодействие с LTβR выражаясь мезенхимными клетками. Присутствие фактора транскрипции Ikaros и белок Id2 (член семьи Id) является необходимым условием для дифференциации клеток-предшественников в клетки CD45 + CD4 + CD3- LTi. Еще одна молекулы требуется для генерации LTi является ядерной ретиноевой кислотой, связанными с сиротоями-рецептор RORγt. TRANCE-R, вызывая приводит к повышенной экспрессии LTαβ на клетках LTi. Передача сигналов с помощью IL-7R или через TRANCE-R имеют важное значение для intiatiot поверхности LTαβ экспрессии в клетках LTi.
развитие
CLPS или общие лимфоидные предшественники обладают способностью к дифференцировке в ряде различных типов клеток , в том числе Т — клетки, В — клетки и КМО, в зависимости от клеточных сигналов , присутствующих. За исключением клеток NK, все КМО требуют IL-7 сигнализации для выживания. Транскрипционный репрессор ID2 , как представляется , противодействуют В и Т — клеток дифференциации , приводит к получению ID2-зависимого предшественника , который может дополнительно дифференцировать с линии дифференцировки специфических факторов транскрипции. Существует доказательство того, что различные ветви КМО разделяют общий предшественник. Выемка сигнализация может также быть вовлечена в начальной дифференциации к общему ILC предшественнику. Развитие КМО не до конца понятен. ILC3s могут быть необходимыми предшественниками ILC1s.
функция
КМО являются многофункциональная группа клеток. Их способность быстро секретируют иммунорегуляторных цитокинов позволяет им вносить свой вклад на ранних стадиях иммунного ответа на инфекцию. Они часто находятся на поверхности слизистой оболочки , где они подвергаются инфекционных агентов в окружающей среде.
гельминтами инфекции
ILC2 клетка играет важную роль в защите от глистной инфекции. Они являются основным источником раннего IL-13 , который может активировать Т — клетки и индуцируют физиологические реакции , которые помогут изгнать паразитов. Эти физиологические реакции включают стимулирующую бокаловидную клетки секрецию слизи и сокращение гладкой мускулатуры. Кроме того, они выделяют сигналы , которые вербуют и активируют тучные клетки и эозинофилы , и которые стимулируют пролиферацию В — клеток. Они также секретируют Амфирегулин , член семейства эпидермальных факторов роста, который стимулирует восстановление тканей. Это может функционировать для повышения барьерной функции эпителия и медленного входа патогена.
Кишечные патогены
В среде желудочно — кишечного тракта, ILC3s играют решающую роль в обеспечении баланса между симбиотической микрофлорой и кишечной иммунной системы . В ответ на воспалительные сигналы от dendridic клеток и эпителия кишечника, они производят IL-22 , которые увеличивают производство антимикробных пептидов и дефенсинов. ILC3s также помочь в иммунной реакции на внеклеточные бактерий путем поддержания гомеостаза эпителии . Поэтому, когда появляется неисправность, эти клетки могут участвовать в развитии воспалительных заболеваний кишечника (IBD).
Опухоль наблюдения
Различные группы врожденных лимфоидных клеток имеют способность влиять туморогенез несколько способов.
ILC1 являются основным населением ILC с анти-онкогенного потенциала. Лучший разведанным ILC1 являются NK — клетки. Их функция регулируются с помощью сигналов от стимулирующих и тормозных рецепторов. NK — клетки обладают способностью распознавать недостающую MHC класса I на клетки опухоли. Таким образом, они действуют в взаимодополняющем образе с цитотоксическим Т — клетками , которые распознают и уничтожают клетку опухоли , которые представляют чужеродный антиген на МНС класс I. NK — клетках экспрессируют ряд клеточной поверхности активирующего рецепторы NK — клеток со специфичностью для напряжений индуцированных лигандов суперэкспрессированных на клетки опухоли. В организме человека, рецептор NKG2D распознает ULBP 1-6 и MICA , MICB и RAET1E , тогда как у мышей , он связывает RAE1 молекулу семьи, H60 молекулы семьи и mult1 белок. Другое семейство рецепторов , активирующих клеток NK являются NCRs (естественная цитотоксичность рецепторов), DNAM1 (DNAX Аксессуар Молекула-1 CD266 ) и CD16 (опосредуют ADCC после связывания опухоли специфического антитела на опухолевого антигена).
ILC1 микроокружение опухоли влияние на производство нескольких цитокинов , например , IFNg и TNF & alpha ;, которые в начале иммунного ответа поляризовать другие иммунные клетки в воспалительном фенотип, например , макрофаги M1 . ILC1 также вербовать DC и клетки цитотоксического Т . С другой стороны, IFN и TNF г игра важную роль в индукции иммуносупрессивной фенотипа иммунных клеток или MDSC, производство противовоспалительных цитокинов и образование метастазов.
Другие ILC популяции также влияют на опухолевую микросреду.
ILC2 продуцируют цитокины , которые способствуют противовоспалительный иммунный ответ , например , IL-13, IL-4, Амфирегулин. Однако, в некоторых ситуациях ILC2 производят IL-5 и способствовать цитотоксической реакции эозинофилов и противоопухолевой реакции и подавления метастазирования.
ILC3 участвуют в воспалении , связанных с онкогенеза производством IL-17, IL-22, IL-23 цитокинов. Это микроокружение приводит к развитию опухоли и прогрессии и способствует для лучшего выживания раковых клеток.
метаболизм
Исследования определили ILC2s в жировой ткани , как фактор развития ожирения у мышей. ILC2s имеют решающее значение в энергетическом гомеостазе, производя метионин-энкефалина пептиды в ответ на IL-33 . Эта продукция способствует появлению бежевых адипоцитов в белой жировой ткани. Процесс beiging приводит к увеличению расхода энергии и снижение ожирению.
патология
Аллергии и астмы
ILC2s играет различные роли в аллергии . В первую очередь, они обеспечивают источник 2 типа цитокинов , которые Orchestrate аллергический иммунный ответ. Они производят профиль сигналов в ответ на про-аллергенных цитокинов ИЛ-25 и ИЛ-33 , который подобен тем , которые получают в ответ на глистной инфекции. Их вклад в эту сигнализацию , как представляется, сравнима с Т — клетками. В ответ на аллергена экспозиции в легких, ILC2s производства ИЛ-13, необходимым цитокина в патогенезе аллергических реакций. Этот ответ , как представляется, не зависит от Т и В — клеток. Кроме того, аллергические реакции , которые напоминают астму-подобные симптомы были вызваны у мышей , которые не имеют Т- и В — клетки с использованием IL-33. Кроме того , было обнаружено , что ILC2s присутствуют в более высоких концентрациях в тканях , где аллергические симптомы присутствуют, например, в носовых полипов у пациентов с хроническим риносинуситом и кожи от пациентов с атопическим дерматитом .
Аутоиммунное заболевание
NK — клетки экспрессируют множество рецепторов на поверхности клеток , которые могут быть активирующими, ингибирующими, адгезия, цитокин или хемотактическими. Интеграции информации , собранной с помощью этих многочисленных входов позволяет NK — клетки поддерживать аутотолерантность и распознавать сигналы напряжения собственной ячейки. Если нюансы, динамическое регулирование активации NK — клеток становится несбалансированным в пользу атакующего самостоятельно клеток, аутоиммунные патологии заболевания. Клетки дисрегуляция НК участвует в ряде аутоиммунных расстройств , включая рассеянный склероз , системную красную волчанку , и сахарный диабет типа I. .
Врожденное или адаптивная
Исторически сложилось, что различие между врожденной и адаптивной иммунной системы сосредоточены на неспецифической природы врожденной системы и отсутствие памяти. Так как информация возникла о функциях клеток NK и других КМЫ как эффекторы и оркестраторы адаптивного иммунного ответа, это различие становится менее четким. Некоторые исследователи предполагают , что определение должно уделять больше внимания зародышевого кодирования рецепторов в врожденной иммунной системе по отношению к перестроенным рецепторам адаптивной иммунной системы.
Рекомендации
Смотрите также
- Врожденная иммунная система
- NK клеток
Вчера беседовали с товарищем о том, почему даже самые современные лекарства помогают лишь части пациентов, которым они показаны, и почему степень терапевтического эффекта у разных пациентов неодинаковая.
Помню, был такой анекдот (бородатый, наверное), что, дескать, в военно-полевых условиях все заболевания делятся на две категории: «само пройдет» и «лечить бесполезно». В этой шутке только доля шутки, потому что относительно недавно именно так и выглядели возможности медицины. В статье За компанию с лекарством я показывал приблизительную диаграмму эффективности лекарств, в зависимости от их класса.
Прорывом в возможностях стало появление антибиотиков, которые впервые сделали многие тяжелые заболевания излечимыми. Но в отношении других болезней с хронически-прогрессирующим или рецидивирующим-ремитирующим течением особого успеха не было очень долго. Перелом произошел в конце 20 века, когда накопленные знания о молекулярных и клеточных механизмах заболеваний встретились с новыми техническими возможностями создания лекарств.
Появились препараты, которые действуют на определенные мишени заболевания: рецепторы на клетках, растворимые в крови и тканевой жидкости цитокины и медиаторы, и так далее. Если, например, первые конвенциональные препараты химиотерапии действовали на все активно-делящиеся клетки, в том числе и здоровые, то новые – только на те, на которых есть определенная, характерная для заболевания мишень.
Такие препараты сразу назвали красивым термином «таргетные лекарства» и возложили на них большие надежды, однако, прошло время, и стало понятно, что их эффект ограничен. Эти лекарства помогают не всем и не одинаково.
Вот, например, в группе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) моноклональные антитела против мощного провоспалительного цитокина TNFα, роль которого в патогенезе ВЗК доказана, обладают лишь ограниченной эффективностью, помогая достичь длительной ремиссии только части пациентов. Еще часть пациентов в течение лечения сначала достигает ремиссии, а потом выходит из нее.
Почему так происходит, ведь TNFα вовлечен во все или во многие патологические процессы при ВЗК? Научные исследования продолжаются и постоянно докладывают в корзинку знаний что-то новое. Оказывается, не меньшее значение в патогенезе этих заболеваний имеет процесс перемещения T- и В-лимфоцитов из периферической крови в ткань кишки. Появились антитела против интегриновых молекул, нарушающие процессы этой миграции. Но увы, эффективность и этих лекарств тоже оказалась ограниченной.
Исследователи во всем мире уже осознали, что механизмы, регулирующие процессы в нашем организме, столь сложны и разнообразны, что создать «универсальное лекарство» невозможно, да и двух одинаковых пациентов тоже не бывает. Поэтому сейчас начинается новый виток эволюции клинических исследований и процесса разработки новых лекарств. Новая концепция называется персонализованная медицина, в ее основе лежит индивидуальное предсказание эффективности на основании детального изучения взаимосвязи ответа на лечение с личными молекулярно-генетическими особенностями человека.
Про принципы персонализованной медицины я уже говорил, а в этом посте я хотел проиллюстрировать многообразие механизмов заболеваний и их мишеней на примере относительно недавно открытого типа лимфоцитов.
Врожденная лимфоидная клетка
Вы слышали, наверняка, что иммунную систему человека принято делить на две под-системы: врожденный (или неспецифический) иммунитет и приобретенный (или специфический и адаптивный).
Врожденный иммунитет – это совокупность эволюционно более древних клеток и механизмов, обладающих способностью мгновенно реагировать на угрозы – чужеродные организмы или изменения в собственных тканях. Реакция быстрая, но не адаптивная. То есть врожденный иммунитет не способен соревноваться со способностями микроорганизмов, вирусов и некоторых собственных клеток человека постоянно изменяться. Клетки и рецепторы врожденного иммунитета могут распознавать только консервативные, не склонные к быстрым эволюциям, конструкции. Поэтому, генетически гибкий организм эту защиту может обойти.
Клетки приобретенного иммунитета обладают уникальной способностью к адаптации. Она всякий раз требует времени для созревания, но зато позволяет с очень высокой специфичностью различать меняющиеся чужеродные организмы, находить их и уничтожать.
Эта очень уютное разделение, но в значительной степени оно условно. Увы, Природе не до нашего удобства, и она не склонна к таким полярным градациям. Мы считали, что лимфоциты, обладающие феноменом соматической рекомбинации генов, кодирующих антиген-специфические рецепторы – это инструмент приобретенного иммунитета. Однако, недавно оказалось, что есть особый класс зрелых лимфоцитов, у которых нет антигенных рецепторов, зато есть большой арсенал продуцируемых цитокинов и масса разнообразных иммунных и регулирующих функций.
Этот класс лимфоцитов назвали Innate Lymphoid Cells (ILCs), то есть врожденные лимфоидные клетки (розовые клетки на заглавной картинке). Класс новый, хотя его прототип, натуральные киллеры, известны еще с 1975 года. ILC, как и обычные лимфоциты, происходит от общего лимфоидного предшественника (CLP), но по мере созревания и под воздействием факторов микроокружения, пути «обычных» лимфоцитов системы приобретенного иммунитета и ILC-клеток расходятся.
ILC составляют лишь очень небольшой процент от общего количества циркулирующих в крови лимфоцитов, но их роль в регулировании защиты организма от чужеродных микроорганизмов, в контроле воспаления и заживления и перестройки ткани оказались очень существенными.
В организме ILC рассредоточены преимущественно в барьерных тканях то есть там, где внешняя среда граничит с внутренней средой организма, например, в слизистых. Больше всего ILC в месте максимальной концентрации всех иммунокомпетентных клеток нашего организма – в лимфоидной ткани слизистой оболочки пищеварительного тракта.
Здесь, как полагают ученые, ILC отвечают за контроль нашего мирного сосуществования с населяющими слизистые ЖКТ бактериями «нормальной флоры». Мы их считаем нормальными по той простой причине, что за долгое время совместной эволюции и они, и мы адаптировались друг к другу так, что каждый вид получает от совместного проживания больше пользы, чем вреда.
Они защищают нас от инфекций и помогают пищеварению, мы даем им убежище и пищу, а также не убиваем их. Этот симбиоз достигается благодаря сохранению статуса кво. Например, симбионтам нельзя пересекать эпителиальный барьер, а также размножаться интенсивнее дозволенного. Этот запрет регулируется выработкой слизи, содержащей большое количество антимикробных веществ и секреторных форм иммуноглобулина А, плотностью эпителиального слоя и, дежурящими под ним, дендритными клетками и лимфоцитами.
Чем заняты ILCs?
Сейчас эти клетки разделили на три класса, в зависимости от молекул на их мембранах, продуцируемых ими цитокинов и выполняемых функций. Классы названы просто: ILC1, ILC2 и ILC3.
Общим свойством всех врожденных лимфоидных клеток является то, что они очень быстро и мощно реагируют на сигналы, исходящие от эпителиальных клеток, антиген-презентирующих клеток и других ILC-клеток. В ответ на активацию они начинают продуцировать характерные для своего класса цитокины:
- ILC1 специализируются на интерфероне-гамма и TNFα,
- ILC2 синтезируют интерлейкины -4, -5, -9 и -13, а
- ILC3 – преимущественно TNFα, интерлейкин-17а и интерлейкин-22.
У каждого класса этих клеток своя зона ответственности в рамках неспецифического (врожденного) иммунного ответа –
ILC1-клетки защищают слизистую от внутриклеточных паразитов и вирусов. В ответ на сигналы от зараженных клеток и поддерживаемые дендритными клетками они активируют макрофаги, уничтожающие зараженные эпителиоциты. Эксперименты на мышах с выключенными функциями ILC1 показали высокую восприимчивость животных к инфицированию клеток внутриклеточным паразитом Toxoplasma gondii. Однако, стоило ввести им нормальные ILC1 клетки, и защита восстанавливалась.
На фотографии слева токсоплазма внедряется в клетку, справа – токсоплазмы в ткани печени человека.
ILC2-лимфоциты «специализируются» на защите слизистой от многоклеточных паразитов. Они тоже реагируют на сигналы бедствия от эпителиальных клеток и своими цитокинами (интерлейкин-4 и -13) заставляют бокаловидные клетки секретировать больше слизи, а гладкомышечные клетки сильнее сокращаться, чтобы попытаться удалить паразита из просвета пищеварительного тракта.
ILC3-клетки быстро отвечают на инфекцию грибами и внеклеточными бактериями, например, кишечными бактериями Citrobacter rodentium. В ответ на это ILC3 и при помощи дендритных клеток, они начинают продуцировать интерлейкин-22 и -17, необходимые для защиты ткани.
На фотографии Citrobacter rodentium
Интерлейкин-22 действует преимущественно на эпителиальные клетки и стимулирует в них продукцию антимикробных пептидов, слизи и других факторов защиты. Все эти факторы ограничивают размножение и распространение патогенных и оппортунистических бактерий, а также повреждение ткани. Интерлейкины-17 и -22 промотируют продукцию антимикробных пептидов и хемокинов, способствующих миграции нейтрофилов из крови в ткань.
Другие свойства ILC
Врожденные лимфоидные клетки помогают защищать ткань пищеварительного тракта от патогенных микроорганизмов и контролировать колонизацию слизистой симбиотическими бактериями. Если балансы сил сохранены, то контроль осуществляется без воспаления и незаметно для человека.
Однако, если в силу каких-то причин граница между внутренней и внешней средой дает брешь – возможен конфликт между иммунной системой и бактериями нормальной флоры. Если он произойдет, тогда в стенки кишки разовьется воспаление, и в нем помимо, клеток врожденного иммунитета, уже в полный рост будут принимать участие Т- и В-лимфоциты.
Обычно, такое случается при совпадении нескольких факторов: генетической предрасположенности, воздействий окружающей среды, изменения антигенного состава микробиоты пищеварительного тракта и нарушений толерантности иммунной системы к симбиотическим бактериям.
Синдромально такая комбинация проявляется воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). И вот тогда уже, врожденные лимфоидные клетки вместо того, чтобы поддерживать мир и кооперацию нашего организма с бактериями нормальной флоры, идут на них войной, вместе с другими иммунными клетками, в том числе и лимфоцитами системы приобретенного иммунитета.
Так как природа заболевания от этих сражений никуда не девается, то процесс принимает хронический характер. Когда разработчики лекарств придумывали моноклональные антитела против TNFα и интегриновых молекул, они еще не знали о том, какую роль в патогенезе ВКЗ играет новый класс лимфоцитов – ILC-клетки. Об их роли стало известно недавно, и сейчас идут исследования, которые принесут новые знания о регуляции и эффектах этих клеток. Тогда, вероятно, появятся новые лекарства.
Сейчас же очевидно, что создать препарат, который бы вмешался даже во все изученные патологические механизмы, невозможно – слишком уж они сложны, а пример с ILC-клетками, наглядно демонстрирует, насколько мы еще далеки от полного понимания механизмов, лежащих в основе заболеваний.
Пока у ученых, врачей и производителей лекарств нет никакого другого варианта, кроме, как подбирать наиболее универсальные и при этом наиболее специфические для заболевания мишени и пытаться действовать на них. При этом, всегда эффективность этих препаратов будет ограничена тремя факторами:
- невозможностью воздействовать на все механизмы сразу,
- нехваткой знаний о том, какие еще механизмы участвуют в заболевании и
- индивидуальными особенностями пациентов.
Однако, каждый новый препарат расширяет варианты выбора лечения, а принципы персонализованной медицины помогают подбирать препараты, наиболее подходящие для конкретного человека.
ILС-клетки, как мишень
По мере накопления знания об этом новом классе иммунных клеток, они наверняка превратятся в мишень для очередных таргетных препаратов. Уже сейчас в литературе обсуждаются варианты воздействия на их мембранные рецепторы. Так, например, показано, что Daclizumab, моноклональное антитело против CD25 (один из маркеров ILC), меняет функции и количество этих клеток у пациентов с рассеянным склерозом.
Некоторые исследователи полагают, что популяция ILC-клеток может сама стать лекарством, если ученые научатся их перепрограммировать в условиях ex vivo, чтобы затем вновь ввести пациенту. Дело в том, что в одной из новых работ показано, что ILC-клетки презентируют Т-лимфоцитам пептидные фрагменты антигенов бактериального происхождения в комплексе с молекулами MHC II класса. Но, по причине того, что на мембране ILC-клеток нет ко-стимулирующих молекул, эта презентация носит толерогенный, а не активирующий характер. То есть ILC-клетки учат Т-лимфоциты «не трогать» симбиотическую флору.
В экспериментах на мышах, у которых был удален ген, кодирующий компонент молекулы MHC II в ILC3 клетках, было показано развитие процесса, напоминающего болезнь Крона. У этих животных было больше, чем обычно лимфоцитов, распознающих антигены бактерий нормальной флоры. Если удастся создать метод генетической модификации ILC-клеток пациентов так, чтобы усилить у них толерогенную функцию, то может появиться новый метод лечения пациентов с ВЗК.
Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.