Влияние факторов среды на иммунитет

В развитии стресса выделяют три стадии: тревоги и мобилизации, повышенной резистентности и истощения. Способность организма сопротивляться внешним повреждающим факторам изменяется в ходе этих стадий, как показано на графике (рис. 27). Стадия тревоги, характеризующаяся временным снижением сопротивляемости, переходит затем в стадию резистентности, т. е. на качественно более высокий уровень. Если действие вызвавшего стресс фактора слишком сильное или длительное, то закономерно наступает последняя стадия стресса – стадия истощения, которая может привести к гибели орга-низма. Такую разновидность стресса Г. Селье назвал дистрессом – «плохой стресс». Однако при действии менее сильных факторов со-противляемость организма возвращается к исходному уровню. Этот благоприятный вариант развития событий был назван эустрессом – «хороший стресс».

В смене фаз стресса ведущую роль играют системы нейроэндокринной регуляции: симато-адреналовая и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая. По современным данным, иммунная система также вовлечена в развитие стресса, отвечая на действие стресс-реализующих гормонов. Иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы и эозинофилы, клетки тимуса) имеют рецепторы ко многим гормонам, в том числе к адреналину и кортизолу. Кратко остановимся на их биологических эффектах.

Адреналин – гормон мозгового вещества надпочечников – выделяется в кровь под влиянием стимуляции симпатического отдела вегетативной нервной системы. По химической природе он представляет собой производное аминокислоты тирозина, хорошо растворим в воде и действует на большинство клеток человеческого организма через специфические α- и β-адренорецепторы. В результате взаимодействия гормона с этими рецепторами клеточной мембраны приходят в действие системы внутриклеточных посредников, осуществляющие активацию ферментов распада гликогена, триглицеридов, ускоряющих окисление глюкозы, тем самым мобилизуя резервные вещества для энергетического обмена. Адреналин увеличивает частоту и силу сокращений сердца, повышает артериальное давление, расширяет бронхи и сосуды мышц, подготавливая организм к физической нагрузке. Известно, что адреналин угнетает функцию Т-хелперов, через α-адренорецепторы активирует, а через β-адренорецепторы угнетает активность фагоцитирующих клеток.

В ответ на действие экстремальных факторов головной мозг стимулирует выработку кортиколиберина гипоталамусом, который, в свою очередь, вызывает секрецию в кровь адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом. Пептидный гормон АКТГ служит главным стимулятором секреции корой надпочечников стероидного гормона кортизола – главного представителя группы глюкокортикоидов. В отличие от адреналина кортизол обладает липофильностью, поэтому проникает через клеточную мембрану и связывается с белком-рецептором внутри клетки. Это событие запускает транскрипцию ряда генов, отвечающих за синтез ферментов. Вот почему биологическое действие кортизола развертывается медленнее, но более продолжительно по сравнению с адреналином. Кортизол вызывает гидролиз белков во всех органах, кроме печени, а образовавшиеся свободные аминокислоты служат для синтеза глюкозы или окисляются для получения энергии АТФ. Кортизол подавляет синтез антител В-лимфоцитами, вызывает гидролиз белка в клетках тимуса и лимфоузлов, нарушает активацию макрофагов и T–хелперов типа Тh1, угнетает продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2. Сверхвысокие концентрации кортизола, наблюдаемые при сильном стрессе, способны вызвать запрограммированную гибель – апоптоз лимфоцитов и клеток тимуса.

При травме или инфекциях существенный вклад в развитие стресса может внести синтезируемый макрофагами в очаге воспаления ИЛ-1, способный индуцировать секрецию АКТГ гипофизом. Стимуляторами продукции кортиколиберина гипоталамусом являются синтезируемый T-лимфоцитами ИЛ-6, а также макрофагальный TNF-α. Активация продукции этих цитокинов при стресcе оказывает существенное угнетающее действие на функции клеток системы иммунитета через соответствующие рецепторы. Особую роль в развитии стресc-реакции под действием инфекции, особенно инфекции вирусной, играет разновидность АКТГ, синтезируемого лимфоцитами. Результатом всех этих воздействий служит стимуляция секреции кортизола надпочечниками. Таким образом, в развитии стресс-реакции существуют трехсторонние связи между нервной, эндокринной и иммунной системами.

Стресс умеренной интенсивности (эустресс) вызывает преимущественно перераспределение лимфоцитов. Количество клеток в селёзенке и тимусе уменьшается непосредственно после начала воздействия стрессового фактора. Незрелые кортикальные тимоциты мигрируют из тимуса и поступают в основном в костный мозг. В период мобилизации клеток лимфоидных тканей популяция лимфоцитов костного мозга увеличивается на 40 – 60%. Под влиянием гормонов коры надпочечников усиливается миграция в костный мозг зрелых T-лимфоцитов и части тимоцитов, прошедших селекцию на способность распознавать чужродные для данного конкретного организма клоны, но не аутологичные белки. Увеличивается доля лимфоцитов фенотипа CD4. Поступающие в костный мозг при стрессе клетки обладают высокой способностью к иммунному ответу. Увеличение количества лимфоцитов в костном мозгу совпадает по времени с мобилизацией гранулоцитарного резерва, с резким увеличением числа нейтрофилов и снижением содержания лимфоцитов в крови. Биологический смысл перераспределения лимфоидных клеток при стрессе можно представить следующим образом. Организм жертвует частью функций, а именно возможностью развития интенсивного иммунного ответа, для того чтобы использовать все ресурсы ради сохранения жизни или целостности системы. В то же время усиливается неспецифическая составляющая иммунной защиты с целью недопустить проникновения патогенных микроорганизмов. Отражением этого процесса служит мобилизация гранулоцитарного резерва, резкое увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов в крови. В костном мозгу создаётся резерв зрелых иммунокомпетентных клеток как на случай прорыва в организм патогенов, так и для быстрого восстановления иммунокомпетентности после прекращения стрессорного воздействия.

При длительных и интенсивных стрессах (дистрессе) под действием кортизола тормозится синтез ИЛ-1 – ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-13, ИФНγ, TNFα. Многочисленными исследованиями доказано подавляющее действие кортизола и его синтетических аналогов на воспаление, вызванное самыми разнообразными причинами. Введение этих веществ угнетает сопротивляемость организма инфекции. Кортизол активирует синтез липокортинов, которые тормозят активность фосфолипазы-А2 и снижают действие таких медиаторов воспаления, как простагландины и лейкотриены, а также брадикинин и гистамин. Аналогичная ситуация складывается и при стрессе: активизируются скрытые очаги инфекции (например, герпес, туберкулез), возникают тяжелые инфекционные заболевания от внешних бактерий и вирусов, безопасных в обычных условиях. Наконец, при интенсивном стрессе кортизол вызывает апоптоз, приводящий к снижению числа функционирующих клеток иммунной системы. Но даже в таком развитии событий присутствует биологическая целесообразность. Так, стресс высокой интенсивности приводит к апоптозу большей части клеток тимуса, среди которых содержатся и потенциально аутоагрессивные, не прошедшие отбор T-лимфоциты. При повреждении зоны тимуса они могут выйти в кровь или окружающие ткани и нанести существенный вред организму в результате развития аутоиммунных реакций. Высокая концентрация кортизола предотвращает эти нарушения. Длительный интенсивный стресс заканчивается стадией истощения. Надпочечники уменьшаются в размерах, значительно снижается содержание кортизола в крови, вслед за этим нормализуется синтез белков и уменьшается уровень апоптоза клеток. Усиливается миграция стволовых клеток из костного мозга в повреждённую ткань, что способствует её восстановлению. Таким образом, в благоприятных условиях эта стадия стресса способствует восстановлению повреждённых органов и систем.

У людей, длительное время подвергающихся физическим, химическим и биологическим воздействиям (в металлургической, радиотехнической, химической промышленности и др.) изменения иммунитета носят стадийный характер, сходный со стадиями развития стресса. Для первой стадии характерно повышение уровня только иммуноглобулина IgA, для второй – повышение уровней Ig всех классов. При этом отсутствуют клинические проявления заболеваний. При развитии третьей стадии уровни Ig всех классов либо восстанавливаются до нормы, либо снижаются дальше. Снижается также численность Тх-лимфоцитов, что приводит к срыву адаптационных ресурсов организма и развитию вторичной иммунологической недостаточности (ЭОВИДС).

Питание и иммунологическая реактивность. Как правило, иммунные реакции при недостаточном питании нарушаются. Более всего этот фактор влияет на пять форм иммунологической реактивности:

• клеточный иммунитет,
• фагоцитарную функцию,
• активность системы комплемента,
• секрецию антител,
• синтез цитокинов.

Белково-калорийная недостаточность оказывает выраженное негативное влияние на лимфоидную ткань и клеточный иммунитет, на это указывает снижение числа Т-хелперов CD4+ и уменьшение соотношения CD4+/CD8+, снижение концентраций в крови иммуноглобулинов всех классов. Недостаток в пище отдельных микроэлементов, таких как цинк, селен, медь или железо, а также витаминов А, Е, В6 и фолата ингибирует активность клеточного и гуморального иммунитета. Однако не следует думать, что избыточное питание обеспечит усиление иммунитета. Избыток в пище животных жиров и легкоусвояемых углеводов приводит к ожирению, при котором развивается снижение Т-клеточной функции, фагоцитарной активности нейтрофилов, повышения уровня провоспалительных цитокинов в крови. Высокий риск развития атеросклероза, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний у тучных людей отчасти обусловлен этими иммунологическими нарушениями. Поэтому полноценное питание здоровых и больных следует рассматривать как обязательное условие нормальной работы иммунной системы.