Влияние опухолей на иммунитет
Иммунотерапия рака — на сегодняшний день самое революционное направление онкологии, подарившее своим создателям Нобелевские премии, а пациентам — годы жизни. Научный редактор «Сноба» Алексей Алексенко и сеть клиник «Медси» разбираются в вопросе
Фото: Getty Images
У рака зловещая репутация. Есть на свете болезни и более смертельные (хоть и редкие), однако эвфемизм «страшный диагноз» закрепился в ХХ веке именно за онкологическими заболеваниями. Формированию такого имиджа послужил еще и тот факт, что не только симптомы болезни, но и способы лечения были весьма мучительными.
Человеку, оказавшемуся беспомощным в сложной жизненной ситуации, свойственно цепляться за самые эфемерные надежды. Время от времени распространялись слухи о необъяснимых исцелениях — вопреки прогнозам врачей, почти чудесным образом опухоль исчезала. Эти редчайшие случаи как бы намекали, что человек все же не полностью беззащитен перед болезнью. Есть в его распоряжении какая-то сила, неизвестная и неподконтрольная медицине.
В сущности, так и оказалось. Сила эта действительно была тогда не слишком хорошо изучена, хотя в целом и известна, и называлась она «системой приобретенного иммунитета». И когда настал XXI век, именно в этом направлении произошли главные прорывы.
Как устроен иммунитет
Об иммунной системе наш читатель знает все, что ему следует знать: это теперь проходят в средней школе. Исключение, возможно, составляет та прослойка населения, которая верит, что иммунитет можно «активировать» с помощью определенных брендов йогурта. В рамках компромисса между интересами этих двух групп вкратце (и с неизбежным элементом грубой профанации) напомним, как там все устроено.
Ключевой игрок — лимфоциты. В этих кровяных клетках происходят случайные перестройки особых генов, в результате чего в каждом лимфоците вырабатывается белок-иммуноглобулин, способный узнавать какую-то специфическую загогулину на других белковых молекулах. Когда такая загогулина — например, в составе оболочки зловредного вируса — появляется в поле зрения лимфоцита, он получает сигнал на размножение, производя множество потомков, готовых атаковать этот белок.
Проблема в том, что и сам человеческий организм — это совокупность десятков тысяч белков. Если дать лимфоцитам волю, они в считаные часы убьют собственного хозяина, атаковав его белки. На этот случай предусмотрен механизм, позволяющий отличать те белки, что подлежат атаке, от собственных белков-союзников. Финальный этап атаки лимфоцитов подчиняется принципу «все или ничего»: иммунная система, приняв решение о том, свой перед ней белок или чужой, либо бросает в бой все силы, либо поднимает белый флаг.
Этой точкой баланса управляет особый регуляторный механизм. Если немножко разладить его в одну сторону, организм начнет атаковать собственные клетки: это называется «аутоиммунными заболеваниями». Сдвиг в другую сторону — и организм беспомощен перед чужеродным вторжением.
Злокачественная опухоль — одно из самых опасных вторжений. Но беда в том, что опухоль состоит из собственных клеток организма, и в ней нет других белков, кроме тех, что закодированы в своем собственном геноме. Эволюция иммунной системы кое-как приспособила ее к тому, чтобы все же как-то убивать злокачественные клетки. Однако строгий механизм контроля все время ее одергивает: «Посмотри внимательно! Это же твой собственный белок! Ты действительно настолько его ненавидишь?»
Тем не менее иммунной системе можно помочь — подтолкнуть ее к правильному выбору, слегка подрегулировать контрольные механизмы в сторону чуть меньшей толерантности, чуть большей ксенофобии. На этой идее и основаны методы иммунотерапии рака, которые начали развиваться в начале этого столетия.
Нобелевский прорыв
Несмотря на исключительную важность проблемы рака для человечества и потраченные на эту проблему миллиарды, за победы в этой борьбе присуждено не так уж много Нобелевских премий. За вычетом тех, которыми были отмечены открытия по вирусной природе некоторых онкозаболеваний, их было всего три. Две из них присуждены за последнее десятилетие, и обе — за разные варианты иммунотерапии.
В 2011 году премию решили присудить Ральфу Штайнману, который разработал одну из самых сложных и дорогих методик иммунотерапии — дендритные вакцины. По воле судьбы именно эта терапия продлила его собственную жизнь на пару лет, которых едва хватило на то, чтобы номинироваться на премию (хотя присуждена она была через два дня после его смерти).
А следующая и (пока) последняя Нобелевка за иммунотерапию присуждена в этом году. Ее получили Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё, работавшие в 1990-х каждый со своим компонентом системы «балансировки» иммунного ответа.
Тасуку Хондзё прославился исследованиями белка PD-1. Аббревиатура PD зловеща, и означает она Programmed Death — программируемую смерть. При хорошем варианте развития событий это вовсе не смерть пациента, а напротив, его благополучие. В конце 1990-х Хондзё и его коллеги из Токийского университета получили линию мышей, у которых белка PD-1 не было. Мышки эти были довольно несчастными: ужасно страдали от целого букета аутоиммунных расстройств. Стало быть, смекнули японцы, их белок как-то участвует в системе контроля иммунитета — тормозит иммунный ответ в тех ситуациях, когда он только все портит.
Сперва казалось, что PD-1 — ключ к аутоиммунным заболеваниям, но он оказался фрагментом еще одного пазла. Белок этот делает вот что: передает лимфоциту сигнал о том, что антитела, которые тот производит, никому не нужны, поскольку направлены на собственные клетки тела. А стало быть, такому лимфоциту следует немедленно совершить сеппуку, что он послушно делает.
Раковые клетки умеют казаться своими: они показывают на своих мембранах белковые сигналы, которые побуждают белок PD-1 считать их друзьями. Но если этот белок удастся блокировать, их старания будут тщетны: T-лимфоциты разыщут их и убьют.
На этом фокусе и основан целый класс иммунотерапий — «чекпойнт-ингибиторы», которые начали развиваться в 2000-х годах и закономерно привели Хондзё к Нобелевской премии. Лекарством являются антитела к белку PD-1. Они находят его и блокируют, не позволяя передавать свой убийственный сигнал. В результате тонкий баланс иммунитета между «всё или ничего» смещается в сторону «всё»: лимфоциты начинают замечать раковые клетки и убивать их.
Одним из первых успешных препаратов, основанных на этом принципе, стал пембролизумаб (коммерческое название «кейтруда»). Окончание -аб у этой группы препаратов намекает на антитела (antibodies): все подобные лекарства — это антитела, блокирующие тот или иной «тормозящий» компонент иммунитета.
В отличие от большинства сложных индивидуализированных иммунотерапий, чекпойнт-ингибиторы на первый взгляд незатейливы: это просто лекарство, производимое промышленно и вводимое пациенту в форме капельницы. И используют они, в сущности, ту самую «опору на собственные силы» организма, с которой давно уже связывали самые безумные надежды на победу над раком.
Ближе к делу
Онколог Евгений Витальевич Ледин, к. м. н., руководитель Центра химиотерапии Клинической больницы МЕДСИ в Боткинском проезде, начал работать с чекпойнт-ингибиторами, а именно с пембролизумабом, еще на стадии клинических испытаний препарата. К нему мы и обратились за комментарием, чтобы он исправил наши ошибки и скорректировал (только, пожалуйста, не слишком!) наш чрезмерный оптимизм.
Ɔ. Скажите, результаты иммунотерапии похожи на то самое «чудо», которого ждут онкологические больные от медицины?
Я не могу отнести иммунотерапию к области чудес: это не более чем очередной шаг. Это появление дополнительных возможностей, которые никакого отношения к чудесам не имеют, лишь одна из опций, занимающая строго определенное место в общей системе лечения онкологических заболеваний.
Ɔ. А вообще бывают чудесные исцеления, когда вопреки прогнозам опухоль вдруг начинает сама собой исчезать?
Я за свою практику видел несколько тысяч онкологических пациентов, но подобных «чудесных исцелений» не встречал, хотя и слышал от коллег, что такое бывает. Часто за чудо принимают некие биологические особенности опухоли: она развивается медленно, и человек живет долго, но это не чудесное излечение.
Ɔ. Как на практике происходит терапия? Есть ли побочные действия?
Сама процедура — это просто получасовая капельница, которая, как правило, хорошо переносится. Сутки пациент может находиться в стационаре. Что касается побочных эффектов, они бывают у любого препарата. Я в своей практике видел такие побочные эффекты при приеме анальгина, что это было пострашнее любой иммунотерапии. Но иммунотерапия хороша еще и тем, что побочные эффекты в ней по сути разделены на черное и белое: либо все хорошо, либо плохо. В химиотерапии много промежуточных серых тонов: кто-то полностью теряет дееспособность, а большая часть пациентов находится в среднем состоянии. В иммунотерапии очень большая доля пациентов вообще никак не ощущает лечение. А у тех, кто переносит терапию плохо, онкологи научились отслеживать эти побочные эффекты и вовремя их останавливать. В целом иммунотерапия значительно комфортнее, чем другие виды противоопухолевой терапии.
Ɔ. Насколько чекпойнт-терапия близка к той самой «таблетке от рака», о которой мечтали в ХХ веке?
На самом деле в онкологии было несколько переломных моментов, когда казалось, что ключик найден и сейчас рак начнет отступать. В 1980-х некоторые онкологи говорили, что скоро хирурги будут нужны только для того, чтобы взять биопсию — все остальное сделает химиотерапия. Но видите: с тех пор прошло 40 лет, а хирурги не остались без работы. Пятнадцать лет назад журнал People назвал «таблеткой от рака» тарцеву — препарат таргетной терапии. Но оказалось, что он эффективен лишь у узкого круга пациентов.
То же самое с иммунотерапией: есть подтип опухолей, где работает данный механизм ускользания от иммунного ответа, и там чекпойнт-ингибиторы оказываются эффективны. Чаще это происходит при меланоме или, к примеру, при раке почки. На фоне прочих достижений это кажется чудесным: люди, которые раньше умирали в течение 6–8 месяцев, теперь стали долго жить: четверть пациентов переживают пятилетний рубеж, что в онкологии приравнивается к излечению. Но это не чудо: просто у этой четверти найденный ключик подходит к тому механизму, который лежит в основе их заболевания.
Но, конечно, такое открытие дает новую надежду пациентам и новую мотивацию онкологам. Когда я начинал работать, онкология была другой. Если сравнить ситуацию сейчас и 20 лет назад, то сейчас пациент в значительно более выгодном положении. Новых возможностей колоссальное количество.
Ɔ.
А сегодня этот метод уже активно применяется на практике как за рубежом, так и у нас. Какие результаты он показывает?
Наши эксперты:
– врач-онколог, исполнительный директор Российского общества клинической онкологии RUSSCO Илья Тимофеев;
– руководитель химиотерапевтического отделения городской онкологической больницы № 62, член правления RUSSCO Даниил Строяковский;
– заместитель директора по научной работе НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава России, председатель RUSSCO Сергей Тюляндин.
Оптимисты считают, что иммунотерапия – универсальное направление в лечении рака, способное помочь всем, даже безнадёжным больным. Пессимисты же утверждают, что у этого дорогостоящего метода столько противопоказаний и побочных эффектов, что к нему лучше и не прибегать вовсе. А реалисты, среди которых практикующие врачи-онкологи, заявляют, что если этот прорывной метод находится в умелых руках и используется строго по показаниям, то может быть очень эффективным.
Как возникает болезнь
Роль иммунной системы в развитии рака огромна. Ведь именно сбой в её работе позволяет опухоли бесконтрольно размножаться. И именно с «молчаливого согласия» иммунитета, который как бы не замечает происходящего, небольшое количество раковых клеток, которые всегда присутствуют в организме, начинают многократно делиться и захватывать различные органы. У кого-то этот процесс протекает долго, занимая годы, а то и десятилетия, у кого-то – стремительно. И тут уже всё зависит не только от иммунитета, но и от биологических характеристик самой опухоли, а значит, от её агрессивности и изворотливости. Чтобы ускользать от контроля иммунной системы и подавлять противоопухолевый иммунитет, раковые клетки могут использовать ряд приспособлений. Например, они могут вырабатывать большое количество специальных рецепторов и их лигандов (партнёров) под сложной аббревиатурой PD-L1. Связываясь с рецепторами Т‑лимфоцитов (клеток-защитниц), эти лиганды делают опухоль невидимой для иммунной системы.
Соответственно суть иммунотерапии рака, если говорить примитивно, состоит в том, чтобы сорвать с опухоли «шапку-невидимку». «Прозрев», иммунная система сама начинает распознавать и уничтожать бурно размножающиеся раковые клетки. «Переобучением» иммунитета как раз и занимаются инновационные иммунологические препараты. По словам Сергея Тюляндина, доступ к такому лечению даёт шанс не только на продление жизни, но и на полное излечение для определённой группы онкологических пациентов. Рак лёгкого и почки, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, рак мочевого пузыря, меланома – в лечении этих и некоторых других злокачественных новообразований уже используются эти препараты.
Подходит не всем
«Частота осложнений при использовании иммунных лекарств гораздо ниже, чем при традиционных методах – химиотерапии и лучевой терапии», – утверждает С. Тюляндин. Однако для того, чтобы иммунотерапия была эффективной, а кроме того, безопасной, важно правильно проводить отбор пациентов. Ведь метод, увы, далеко не универсален. И главная проблема иммунотерапии сегодня – это не столько нехватка средств на эти инновационные препараты, сколько то, как максимально точно выявить группу больных, у которых такое лечение может дать хороший ответ.
«Разумеется, не всем онкологическим пациентам показана иммунотерапия, может, только 10–20% из них», – считает Д. Строяковский. Следует ли пациенту назначить такое лечение, зависит от двух моментов: как от характеристик самой опухоли (наличия в ней антигенов, а также уровня выработки ею веществ, снижающих иммунную защиту), так и от реакции самого организма. Для оценки свойств опухоли необходимо провести её иммуногистохимический анализ на наличие гиперэкспрессии белка PD-L1. Но также важна оценка и общего иммунного статуса организма, наследственных особенностей, состояния микробиома (бактерий, населяющих организм). Ведь иммунологические препараты, если назначать их без учёта противопоказаний, могут приводить к опасным последствиям – например, к развитию аутоиммунных заболеваний.
Шанс на жизнь
Иммунотерапия используется на разных этапах развития рака. В том числе и на поздних, при которых другие методы уже бесполезны. «Есть предпосылки думать, что на ранних стадиях иммунные препараты работают ещё лучше», – считает С. Тюляндин. Но пока это только предположения, потому что пока нет надлежащей базы клинических исследований в этой области. Главная область применения иммуноонкологических препаратов на сегодня – метастатический рак.
«Раньше, когда речь шла о больных с метастазами, мы в лучшем случае могли ненадолго продлить им жизнь, – рассказал И. Тимофеев. – Сейчас значительная часть больных может быть полностью излечена. В случае рака почки таких пациентов пока 11% (таргетная терапия в лучшем случае давала шанс 4%), по меланоме их число доходит до 20%. Самый сложный случай – рак лёгкого, здесь не более 2% излечившихся, но и это лучше, чем ничего».
Всего в России на сегодня зарегистрировано 5 препаратов для иммунотерапии, и уже идут клинические испытания шестого, иностранного, и седьмого, отечественного, который в начале следующего года должен выйти на рынок. «Все иммунологические препараты сегодня доступны для российских врачей, – продолжает И. Тимофеев. – Кроме того, на сегодняшний день в мире проводится более 800 новейших клинических исследований, при этом Россия входит в десятку ведущих стран, проводящих такие исследования. Если хоть 10 из них дадут результат, появится ещё десяток препаратов, которые позволят совершить новый рывок в борьбе с раком».
ВПЧ
Многие надеются на лечебные вакцины от рака, о скором создании которых говорят уже не первый год. Онкологи не считают, что эти надежды могут оправдаться. Ведь опухоли постоянно меняются. И даже у одного человека биологические свойства опухоли со временем могут измениться кардинально, то есть содержать совершенно иной набор антигенов. Поэтому вакцина просто не будет действовать. Надеяться на успех простых решений в отношении рака не стоит. Но вакцинация может быть эффективна в профилактических целях. Так, прививка от гепатита В достоверно снижает риск развития рака печени, а прививка от ВПЧ – риск рака шейки матки и некоторых других видов.
Современная медицина пока не может полностью обеспечить лечение раковых заболеваний. Новшества в лечебной терапии с помощью комбинации механизмов и реакций врожденной системы иммунитета и приобретаемой иммунологической защиты. Противоопухолевый иммунитет обеспечивается адаптивным переносом иммунных лимфоцитов типа Т и появлением антител к собственным мутирующим клеткам.
Опухоли
Опухоль — это новообразование, имеющее патологическую природу, связано с нарушением генетической информации внутри клеток или молекул. Рак приобретает свои химические, морфологические и функциональные черты.
На появление опухолей влияет:
- Угнетающие внешние факторы: вирусы, канцерогены;
- Наличие первичного или вторичного иммунодефицита;
- Понижение активности иммунологических органов и механизмов;
- Наличие в крови антител противовирусного типа и лимфоцитов, которые восприимчивы к действию антигенов опухолей;
- Искусственное подавление иммунной системы.
В результате такого рода воздействий происходит генетическое изменение проонкогенов в онкоген. Где проонкоген является регулятором роста и изменения клеточной структуры, а онкоген — стимулятор образования опухолевых клеток.
Новообразования имеют свои специфические антигены, которые индивидуальны для каждой опухоли, вызванной определенным фактором.
Разновидности опухолевых процессов:
- Бластома — вид эмбриональной злокачественной опухоли;
- Доброкачественная — опухолевый рост тканей без повреждения сосудов, не имеют тяжелых последствий, полностью вылечиваются;
- Злокачественная — разрастание опухолевых тканей с причинением тяжелого вреда общему здоровью человека, рост идет прогрессивно со сдавливанием окружающих тканей и разрывам сосудов.
Так же в онкологии есть распределение опухолевых болезней в зависимости от места их развития. В категории заболеваний иммунной системы рассматривают такие опухоли как: лейкоз; лимфома; миелома.
Рак иммунной системы
Опухолевые заболевания иммунитета вызываются мутировавшими иммунными клеточными элементами. Различают три вида рака:
- Лейкоз — лейкимия — злокачественное заболевание системы кроветворения, имеющее обширную группу разной этиологии, связанное с неконтролируемым ростом в крови числа белых клеток. Происходит замена нормальных кровяных тел на опухолевые лейкоциты, иммунитет при таком действии теряет здоровые кровяные клетки. Страдает красный костный мозг — один из центральных органов иммунной системы, а так же постепенно поражаются остальные кроветворные органы;
- Лимфома — болезнь, относящаяся к гематологии, связанная с резким накоплением во внутренних органах и лимфатической системе переродившихся лимфоцитов опухолевого типа. Лимфома поражает лимфоциты, играющие одну из главных ролей в иммунной системе. К категории лимфом относят несколько заболеваний с различной клинической картиной, симптоматикой и разными формами терапии;
- Миелома — злокачественное раковое поражение крови, возникающее при мутации ее плазматических частей, лимфоцитов типа В, которые продуцируют антитела. Различают несколько видов заболевания, при чем очаги поражения характеризуются своей множественностью.
Механизм действия опухолей
С чем связывают развитие рака — при проникновении единичных раковых клеток, устойчивых к защитным механизмам системы иммунитета, в русло кровеносной системы, затем в определенные органы или ткани образуют новообразования, не способные или способные к метастазированию.
Имея системное влияние на организм, рак нарушает связь пораженной части с ЦНС и эндокринной системы, чем вызывают хроническое состояние стресса, иммунодепрессивность. Данные действия подавляют как врожденную, так и приобретенную сопротивляемость организма.
Иммунитет против рака
Противоопухолевый иммунитет — это разновидность механизмов и реакций сопротивляемости и устойчивости организма, направленных против развития рака.
Иммунология в изучении опухолевых механизмов выявила конструкции взаимоотношений между раковым развитием опухолей и иммунитетом:
- Концепция иммунологического надзора, элементы которого , как Лимфоциты типа Т и антитела, способствуют отторжению генетически мутировавших клеток;
- Представление о стимуляции роста патогенных раковых элементов вследствие сниженного иммунитета;
- Последние исследования раскрыли положение о взаимодействии иммунных механизмов: развитие онкологии вызывает как врожденный ответ иммунитета — реакции на появление мутации в клетке, так и приобретенного — корректируя наступление иммунного ответа с помощью формирования лимфоцитарных клеток, борющихся с опухолевым антигеном. Это вызывает формирование и поддержку качественного и своевременного иммунологического ответа, направленного на разрушение онкологический поражений.
Почему идет развитие рака
Механизмы и реакции противоопухолевого иммунитета работают совокупно и точно, но распространение онкологических заболеваний говорит о том, что рак преодолевает природные барьеры и механизмы резистентности организма. Это связано стем, что:
- Степень и уровень генной чужеродности относительна, так как рак начинается с мутации собственной клетки организма;
- Слабость опухолевого антигена высока, что делает его менее заметным на фоне с антигенами вирусов и бактерий, соответственно и иммунологический ответ менее эффективен;
- Раковые новообразования имеют такую особенность, как резистентность иммунитету путем сбора наиболее сильных клеток, противостоящих иммунологическому надзору, благодаря антиоксидантным свойствам и синтезированию простагландина Е2;
- Иммунодепрессивные механизмы раковых болезней;
- Токсическое отравление организма от деятельности опухолевых частиц.
Все выше перечисленное обуславливает формирование, рост, и распространение опухолевых компонентов.
Механизм противоопухолевого иммунитета
Так как рак — это мутировавшая клетка, имеющая свой собственные белки и пептиды, иммунная защита оценивает их по гистосовместимости и вызывает тем самым иммунологический ответ на клеточном уровне. Таким образом, можно говорить о том что ведущее положение в противоопухолевом иммунитете играют клеточные механизмы. К основам такого механизма относится:
- СД8 лимфоциты типа Т положительной цитотоксической категории — их деятельность направлена на распознавание генетически трансформировавшегося белка, после чего происходит поглощение раковой клетки и ее уничтожение.
- СД4 хелперы типа Т, первой положительной категории — деятельность направлена на регулирование и способствование успешному выполнению апоптозной функции лимфоцитов СД8. К их задачам относится вовлечение в процесс уничтожения опухоли макрофагов, дендритных клеток, моноцитов. Так же данный тип иммунного механизма вырабатывает цитокины, в частности интерферон гамма вида, способствующий активации и полному уничтожению как самой мутировавшей клетки, так и ее элементов, и цитотоксические вещества;
- Клетки типа В — фиксируют действия системы комплимента и естественных клеток киллеров на опухолевых мембранах
- Макрофаги — элементы иммунитета, выполняющие процесс уничтожения раковых компонентов, имеет функции фагоцитоза и киллерное свойство, которые активизируются посредством локального производства цитотоксических секретов;
- Естественные киллеры — под влиянием гамма интерферона и деятельности СД4 естественные клетки киллеры локализуются в месте рака и благодаря своим особенностям уничтожают множество опухолевых элементов;
- Интерферон — Способствует качественному увеличению цитотоксических лимфоцитов типа Т, макрофагов, естественных клеток киллеров;
- Система комплимента -начинает свою иммунологическую деятельность под воздействием иммуноглобулинов типа М, воздействующего с раковыми молекулами, вследствие чего начинается процесс комплиментзависемого цитолиза — разрушение генетически изменившихся частей;
- Антитела — их роль двояка. При благоприятном состоянии иммунной системы их действие направлено на уничтожение рака, но если условия функционирования иммунитета нарушены, антитела провоцируют рост и развитие опухоли, так как рак уходит из под контроля иммунологического надзора.
Изучение проблематики развития и полноценности действий механизмов и реакций иммунитета против опухолей очень важно в настоящее время. Усугубление экологии, качества питания и воды ведет к повышению числа онкологических больных. И современная медицина нуждается в поиске и применении действенных мер для повышения иммунологической защиты против новообразований злокачественного характера.