Влияние рефнота на иммунитет у онкологических больных

РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР (РОНЦ) г.Москва

Роль цитокинов в химиотерапии злокачественных опухолей: практика применения цитокиновых препаратов Рефнот® и Ингарон® при распространенных опухолевых процессах с множественными метастазами                                                                                                                      (выводы иммунологических исследований  и выдержки из научных статей авторами, которых являются   ученые – сотрудники ведущих онкологических  лечебных  учреждений России )                          З.Г. Кадагидзе  д.м.н., профессор; Е.Г. Славина, д.м.н.; М.Е. Абрамов, к.м.н.; Г.В. Вышинская, д.м.н.; А.Д. Даренская ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН”, Москва  В.В.Брюзгин ,  доктор медицинских наук, заведующий отделением амбулаторных методов диагностики и лечения  РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Л.В.Платинский кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения  амбулаторных методов диагностики и лечения РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН),

Резюме

На сегодняшний день наилучшие результаты при лечении онкологических заболеваний дает комбинирование традиционных методов лечения с цитокинотерапией, которая снижает негативное влияние химиотерапии на иммунитет, уменьшает токсичность некоторых противоопухолевых препаратов. При химиотерапии большое значение имеет способность цитокинов снижать токсичность препаратов и укреплять иммунитет. Кроме того, при комбинированном лечении цитокины помогают преодолевать резистентность опухолевых клеток к химиотерапии, существенно повышая эффективность лечения. Таким образом, цитокинотерапия позволяет более успешно лечить разные онкологические заболевания даже на поздних стадиях.

Цитокины применяются в онкологической практике уже несколько десятилетий. До последнего времени это были в основном интерферон (ИФН)-а и интерлейкин-2, эффективность которых была отмечена только при раке почки и меланоме кожи. К счастью, появились новые препараты, противоопухолевый эффект которых поднимает возможности цитокинотерапии на совершенно новый уровень. В России коллективом ученых в 1990 г. был создан рекомбинантный препарат Рефнот®, полученный биотрансформацией штамма-продуцента путем слияния генов фактора некроза опухоли (ФНО) и тимозина-aльфа (ФНО-Т), который обладает низкой системной токсичностью, но при этом сохраняет противоопухолевый спектр и активность природного ФНО (ФНО-Т имеет в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО, что подтверждено клиническими испытаниями в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва, и НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, Санкт-Петербург). Полученные в ходе клинических исследований данные о состоянии иммунной системы у онкологических больных свидетельствуют, что рост большинства злокачественных новообразований сопровождается определенными нарушениями иммунного ответа.

Результаты, полученные при клинических испытаниях, препараты Рефнот® и Ингарон® назначаются сравнительно редко. Привлекая к себе внимание многочисленных исследователей, препараты одновременно вызывают споры в определении их роли и эффективности как противоопухолевых либо как симптоматических средств. Накал этих споров достиг в последнее время определенной остроты. Рекламное восхваление, далекое от глубокого объективного анализа, сочетается с необоснованной критикой. Мы считаем, что лишь совокупность всех взглядов, рассматриваемых в аспекте конкретных исследований, будет способствовать установлению истины, подтвержденной выводами, вытекающими из объективных данных. Только тогда оценка препаратов будет соответствовать их действительной ценности.

В настоящее время важно четко представлять современные возможности цитокинотерапии, потенциал этого метода и его место в комплексном лечении рака. Так, Ингарон® (ИФН-Y человеческий рекомбинантный) обладает рядом свойств, ставящих его в ряд серьезных противоопухолевых агентов. Уже в первых клинических испытаниях ИФН-Y продемонстрировал эффективность при далеко зашедших стадиях онкологических заболеваний. Последние исследования подтвердили целесообразность использования препарата Ингарон® в сочетании с химиотерапией (XT) при ряде злокачественных опухолей

Установлена противоопухолевая активность препарата при меланоме, раке шейки матки, молочной железы, почки, яичников и саркоме Капоши. Особенностью препарата Ингарон® является то, что он активирует рецепторы на поверхности злокачественных клеток, с которыми потом соединяется Рефнот®. Именно поэтому цитокинотерапию препаратом Рефнот® в ряде клинических случаев необходимо сочетать с препаратом Ингарон®. Считается, что Рефнот® и Ингарон® воздействуют на опухоль как опосредованно, усиливая общий иммунный статус (через активацию собственных клеток иммунной системы — фагоцитов, NK-клеток, Т-лимфоцитов), так и напрямую, соединяясь с рецепторами злокачественных клеток и запуская целый каскад механизмов, приводящих к уничтожению клетки или повреждению ее генетического субстрата (ДНК и РНК).

Под положительным эффектом терапии мы понимаем как уменьшение размеров опухоли, так и стабилизацию опухолевого процесса, отсутствие дальнейшего прогрессирования заболевания. Конечно, чем выше стадия и тяжелее общее состояние пациента, тем менее результативно лечение. Однако эффективность применения цитокинотерапии отмечалась и при распространенных опухолевых процессах с множественными метастазами в разных органах, при общем состоянии пациента средней степени тяжести, когда все возможности XT были исчерпаны или XT невозможно было проводить ввиду тяжелого общего состояния пациента, выраженной сопутствующей патологии. При этом, помимо прямого воздействия за опухоль, в процессе цитокинотерапии у пациентов улучшался аппетит, увеличивались общий жизненный тонуc, физическая активность. При IV стадии онкологического процесса шансов полностью излечить больного фактически нет, однако остановить дальнейшее развитие болезни и продлить жизнь пациента на некоторое время, сохранив хорошее качество жизни, возможно. Онкоиммунология и ее важнейший раздел цитокинотерапия известны не один десяток лет, но только сейчас noявилась возможность эффективно использовать этот метод благодаря последним мировым открытиям и созданным на их основе генно-инженерным противораковым препаратам Рефнот и Ингарон.

На сегодняшний день наилучшие результаты при лечении онкологических заболеваний дает сочетание традиционных методов лечения с цитокинотерапией, которая снижает негативное влияние XTна иммунитет, уменьшает токсичность некоторых противоопухолевых препаратов. При XT большое значение имеет способность цитокинов снижать токсичность препаратов и укреплять иммунитет. Кроме того, при комбинированном лечении цитокины помогают преодолевать резистентность опухолевых клеток к XT, существенно повышая эффективность лечения. Таким образом,цитокинотерапия позволяет более успешно лечить разные онкологические заболевания даже на поздних стадиях. Цитокины снижают явления интоксикации, предотвращают развитие нейтропении и возможных инфекционных осложнений после XT. Желательно, чтобы схема цитокинотерапии подбиралась индивидуально каждому пациенту в зависимости от конкретного клинического случая.

Новые возможности цитокинотерапии появились при появлении современных, более эффективных препаратов Рефнот® и Ингарон®. Данные препараты прошли клинические испытания и получили официальное разрешение для применения в лечении злокачественных опухолей.

Есть данные, что Рефнот® усиливает действие большинства химиопрепаратов. Таким образом, его можно рассматривать и как модификатор противоопухолевого действия химических цитостатиков в случаях множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Для оценки эффективности цитокинотерапии необходимо провести не менее 2 курсов с последующей оценкой динамики заболевания.

Помимо применения цитокинов, как самостоятельного метода,  возможно их применение совместно с XT и лучевой терапией. Считается, что с цитокинами значительно облегчается переносимость химиолучевого лечения.

Цитокинотерапия позволяет успешно бороться с опухолевыми процессами разных локализаций. Но это не означает, что нужно отказываться от химиолучевого лечения или операции в пользу цитокинотерапии. Каждый метод имеет свою эффективность и свои механизмы воздействия на злокачественную опухоль. Поэтому максимально возможный лечебный эффект достигается при комплексном применении всех методов лечения, показанных в каждой конкретной клинической ситуации.

Таким образом, использование препаратов Ингарон® и Рефнот® в сочетании с XT позволяет усилить действие противоопухолевых препаратов, по-видимому, за счет их антипролиферативной и иммуномодулирующей активности, а также прямого активирующего влияния этих препаратов на клетки и функции иммунной системы. Комбинированное применение препаратов Ингарон® и Рефнот® у больных разными злокачественными опухолями привело к увеличению числа пациентов, пролеченных с положительным эффектом, на 0,5-14% в зависимости от локализации опухоли.

Следует отметить, что, применяя Ингарон® в сочетании с препаратом Рефнот® у пациентов с разными злокачественными опухолями, удалось достичь более длительных ремиссий, чем при использовании только XT. При этом большинство пациентов, получающих Ингарон® и Рефнот®, после курса цитокинотерапии отмечали существенное улучшение самочувствия.

Анализ наблюдений показывает, что сочетанное применение препаратов Ингарон® и Рефнот® повышает эффективность XT на 11,2%. При большинстве локализаций опухолевого процесса отмечается некоторая тенденция к улучшению непосредственных результатов на 0,5-17% по сравнению с больными, получавшими только противоопухолевые препараты. Наибольшая разница в эффективности лечения отмечалась при опухолях головы и шеи, раке шейки матки, раке молочной железы, а минимальная — при раке желудка.

Таким образом, у ослабленных больных и пациентов с ограничением активности применение препаратов  Ингарон® и Рефнот® способствовало улучшению результатов лечения.

Побочные явления при комбинированном применении XT в сочетании с препаратами Ингарон® и Рефнот® не носили выраженного характера, продолжались не более 10 дней после окончания лечения.

Как видно из табл. 9, применение XT в сочетании с препаратами Рефнот® и Ингарон® на частоту возникновения токсических реакций практически не влияет. Есть сведения, что цитокинотерапия, начатая за 1 неделю до XT, предотвращает развитие лейкопении и тромбоцитопении, уменьшает токсические явления, а также увеличивает эффективность препаратов, ликвидируя или снижая устойчивость к ним. По нашим данным, следует подчеркнуть, что тромбицитопении 3-4-й степени при комбинированном использовании препаратов Ингарон® и Рефнот® возникают в 2, а тромбоцитопении 1-2-й степени — в 3 раза реже, чем без ИФН-гамма. Кроме того, отмечено положительное влияние указанных препаратов на уменьшение выраженности астенического синдрома.

После раннего или позднего, но обязательного прогрессирования опухолевого процесса, наступающего после XT 2-й или 3-й линии, неизбежно встает вопрос: чем лечить дальше? В скромном арсенале средств, применяемых в онкологической практике, назначение препаратов Ингарон® и Рефнот® занимает одно из ведущих мест. Изучение препаратов, применяемых в амбулаторных  условиях цитокинотерапия должна занять адекватное место в комплексном лечении злокачественных опухолей. Цитокинотерапия позволяет успешно бороться с опухолевыми процессами разных локализаций. Поэтому максимально возможный лечебный эффект достигается при комплексном применении всех методов лечения, доказанных в каждой конкретной клинической ситуации

С учетом низкой стоимости, составляющей до 15% от общей стоимости противоопухолевых препаратов Ингарон® и Рефнот® могут быть рекомендованы пациентам с целью повышения эффективности проводимого лечения как при опухолях, резистентных к XT, так и в случаях, когда возможности XT исчерпаны.

Результаты настоящего исследования показывают, что применение препаратов Ингарон® и Рефнот® как в отдельности, так и в сочетании с XT, безусловно, оправданно в комплексном лечении злокачественных опухолей.

Эффективность монотерапии Рефнотом (стабилизация болезни) составила 28 %. При сочетании Рефнота с химиотерапией контроль болезни удалось достичь в 54,5% случаев. Было доказано позитивное воздействие Рефнота на противоопухолевый иммунитет. В отличие от других известных иммуномодуляторов он одновременно положительно влиял на две клеточные популяции — Т-лимфоциты и NK-клетки, являющиеся ведущими компонентами противоопухолевого иммунитета.

Одно из современных направлений развития онкологии — это изучение роли цитокинов в лечении злокачественных опухолей. Важнейшим из цитокинов является фактор некроза опухоли (ФНО), обладающий цитотоксическим и цитолитическим действиями в отношении некоторых опухолей, иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами.       Как медиатор воспаления он активирует иммунокомпетентные клетки организма, осуществляет рост и дифференцировку эндотелиальных клеток, подавляет рост опухолевых клеток. ФНО усиливает рост сосудов в нормальных тканях и подавляет их рост в опухоли. Он участвует в развитии иммунного ответа, обусловливая пролиферацию В- и Т-лимфоцитов, и препятствует возникновению иммунологической толерантности

В многочисленных исследованиях было показано, что регионарное введение ФНО не только вызывает некроз и последующее разрушение кровеносных сосудов опухоли, но и повышает эффективность химиотерапии

Препарат Рефнот представляет собой уникальное соединение — гибридную молекулу двух биологически активных агентов — цитокина ФНО и гормона тимозина

Обобщение результатов настоящего исследования показывает, что цитокинотерапия должна занять адекватное место в комплексном лечении злокачественных опухолей. Цитокинотерапия позволяет успешно бороться с опухолевыми процессами разных локализаций. Но это не означает, что нужно отказываться от химиолучевого лечения или операции в ее пользу. Каждый метод имеет свою эффективность и свои механизмы воздействия на злокачественную опухоль. Поэтому максимально возможный лечебный эффект достигается при комплексном применении всех методов лечения, доказанных в каждой конкретной клинической ситуации.

Особо следует отметить увеличение продолжительности ремиссии.

При опухолях, чувствительных к XT, назначение препаратов Ингарон® и Рефнот® в комбинации с противоопухолевыми препаратами зависит от правильной оценки соотношения между эффективностью, токсичностью и качеством жизни. Результаты настоящего исследования показывают, что применение препаратов Ингарон® и Рефнот® как в отдельности, так и в сочетании с XT, безусловно, оправданно в комплексном лечении злокачественных опухолей.

_____________________________________________________________________________________

Выводы из опыта клинического применения препаратов Ингарон и Рефнот в практике лечения злокачественных опухолей:

1.      Эффективность лечения с применением  данных препаратов неоспорима и доказана  в 80%  случаев.

2.      Степень эффективности  цитокинотерапии зависит от стадии заболевания и количества проведенных курсов лечения.

3.      Цитокинотерапия особенно эффективна в сочетании с ХТ, так как  снижает резистентность опухолей  к ней, восстанавливает противоопухолевый иммунитет организма .

4.      Цитокинотерапия позволяет успешно бороться с опухолевыми процессами  любой стадии и разных локализации, даже в тех случаях, когда  проведение ХТ невозможно.

5.      Курсовое применение Рефнота и Ингарона совместно с ХТ значительно облегчает  переносимость химиолучевого лечения т.к.   уменьшает токсичность   противоопухолевых препаратов  и  тем самым  значительно  снижает  побочные эффекты от их применения.

6.       Цитокинотерапия эффективна   даже  при  распространенных опухолевых процессах с множественными метастазами в разных органах,  когда все возможности XT уже  исчерпаны или XT невозможна    ввиду тяжелого общего состояния больного.

7.       Цитокинотерапия обеспечивает  более длительные  ремиссии, чем при использовании только XT  и существенное улучшение самочувствия больных.

8.      Применение препаратов Ингарон® и Рефнот® как в отдельности, так и в сочетании с XT,   оправданно в комплексном лечении злокачественных опухолей.

9.      К сожалению цитокинотерапия  занимает  адекватное место в комплексном лечении злокачественных опухолей пока только в Москве и Санкт-Петербурге .

10.  Недостаточно объективная оценка возможностей цитокинотерапии  онкологических заболеваний снижает эффективность  их лечения, особенно на 3и 4 стадии, что приводит к повышению показателей смертности онкобольных и сокращения сроков выживания.

Руководитель  Краснодарской краевой общественной организации «Движение против рака -Кубань»