Активация иммунитета – это последовательность сигнальных путей, запускающих
продукцию различных цитокинов и хемокинов, которые управляют иммунным ответом. В
большинстве случаев после уничтожения возбудителя эта система снова выключается. Уже в
течение нескольких лет известно, что характерным признаком хронической
прогрессирующей ВИЧ-инфекции является стойкая активация иммунитета, которая играет
решающую роль в патогенезе заболевания. Выраженность иммунной активации
действительно является лучшим прогностическим маркером прогрессирования заболевания,
независимо от вирусной нагрузки (Miedema 2013). Данный процесс затрагивает, в частности,
Т-лимфоциты, которые под действием усиленной иммунной активации экспрессируют
маркеры CD38 и HLA-DR. Кроме того, в этих клетках наблюдается повышенная экспрессия
провоспалительных цитокинов, таких как интерфероны I типа (к примеру, интерферон-α),
ИЛ-6, TGF-β, ИЛ-8, ИЛ-1α и ИЛ-1β, а также маркеров воспаления, таких как растворимый
CD14, СРБ, цистатин C и D-димеры (Deeks 2011). Уровень этих маркеров повышен не только
в крови. Можно увидеть тесную взаимосвязь с признаками иммунной активации в крови и
кишечнике (Loke 2010).
Первичной причиной иммунной активации являются патологические изменения в
кишечнике при ВИЧ-инфекции. Истощение клеток CD4+ в кишечнике и нарушение их
функции приводит к повышению проницаемости кишечника для микробных продуктов. В
частности, может определяться повышенный уровень ЛПС в крови (Brenchley 2004, Li 2005,
Brenchley 2006). ЛПС активирует систему врожденного иммунного ответа посредством толл-
подобных рецепторов 4 типа (TLR4) (Brenchley 2006, Gordon 2010). Другие микробные
продукты, такие как флагеллин, пептидогликан и участки бактериальной ДНК, богатые CpG,
вызывают иммунную активацию посредством реакции с TLR 2, 5 и 9 типов (Brenchley 2006).
Только недавно было установлено, что плазмоцитоидные ДК (пДК) в кишечнике
ВИЧ-инфицированных пациентов увеличивают продукцию интерферона-α параллельно с
усилением иммунной активации в кишечнике. Оба показателя нормализуются после начала
АРТ (Lehmann 2014). Было также установлено, что ВИЧ сам по себе является одной из
причин активации иммунитета. Одноцепочечная РНК ВИЧ может напрямую активировать
TLR 7 и 8 типа, расположенные на пДК, вызывая продукцию интерферона-α (Fonteneau 2004,
Beignon 2005, Meier 2007). Кроме того, одноцепочечная РНК ВИЧ может активировать
ЕК-клетки, причем этот процесс зависит от межклеточных контактов пДК и моноцитов (Alter
2007). Плазмоцитоидные ДК синтезируют интерфероны I типа в большом количестве, что
является важным связующим звеном между системой врожденного и приобретенного
иммунного ответа. В большинстве случаев пДК через некоторое время приобретают
рефрактерность к стимуляции TLR, что приводит к остановке продукции интерферона-α.
Тем не менее, по-видимому, ВИЧ вызывает индукцию лишь частично созревших пДК,
которые не являются рефрактерными, а продолжают постоянный синтез интерферона-α
(O’Brien 2011).
Следствием иммунной активации является нарастающая потеря лимфоцитов CD4+ и
нарушение ВИЧ-специфического иммунного ответа – что также описано отдельно (см.
выше). Однако стойкая активация иммунитета также способствует возникновению других
заболеваний. В частности, среди них следует упомянуть сердечно-сосудистые осложнения,
неалкогольный стеатогепатит, нарушение функции почек, остеопороз,
инсулинорезистентность, метаболический синдром и нейрокогнитивные нарушения (Hsue
2006+2009, Deeks 2011). Несмотря на отсутствие большого количества данных, уже известно
несколько медиаторов иммунной активации. Эта информация имеет большое значение для
разработки новых терапевтических стратегий в будущем (Miedema 2013).