Активация клеток врожденного иммунитета происходит при участии рецепторов

Активация клеток врожденного иммунитета происходит при участии рецепторов thumbnail

Активация клеток врожденного иммунитета происходит при участии рецепторов

А. Иммунитет, Обеспечивающий Защиту Организма Только В Ранний Постнатальный Период.

Б. Составляющую Часть Полноценного Иммунного Ответа На Протяжении Жизни.

В. Основу Для Развития Специфического Иммунного Ответа.

Особенности Врождённого Иммунитета:

А. Наследуется.

Б. Реализуется Только Миелоидными Клетками.

В. Осуществляется Клетками Миелоидного И Лимфоидного Ряда.

Г. Формирует Клетки Иммунологической Памяти.

Д. Функционирует Независимо От Наличия Антигена.

В Эмиграции Лейкоцитов Из Сосудистого Русла Не Участвуют:

А. Интегрины.

Б. Антигенраспознающие Рецепторы.

В. Хемокиновые Рецепторы.

Г. Селектины Направление Миграции Лимфоцитов В Ткани (Хоминг) Не Зависит От:

А. Специфичности Антигенраспознающих Рецепторов.

Б. Хемокиновых Рецепторов.

В. Молекул Адгезии.

В Реализации Реакций Врождённого Иммунитета Участвуют:

А. Т-Лимфоциты.

Б. В-Лимфоциты.

В. Nk-Лимфоциты.

Г. Моноциты/Макрофаги.

Д. Нейтрофилы.

Функции Естественных Клеток-Киллеров (Nk-Лимфоцитов):

А. Обеспечение Т-Зависимой Цитотоксичности.

Б. Обеспечение «Спонтанной» Цитотоксичности Против Клеток, Несущих Чужеродную Генетическую Информацию.

В. Обеспечение Антителозависимого Опосредованного Клетками Лимфолизиса.

Лимфопоэз Nk-Лимфоцитов Происходит:

А. В Костном Мозге.

Активация клеток врожденного иммунитета происходит при участии рецепторов

Б. В Пейеровых Бляшках Кишечника.

В. В Тимусе.

Г. В Лимфатических Узлах.

Д. В Селезёнке.

Разрушение Клеток-Мишеней При Помощи Перфорин-Гранзимовых Механизмов Осуществляют:

А. Т-Лимфоциты.

Б. В-Лимфоциты.

В. Nk-Лимфоциты.

Г. Моноциты/Макрофаги.

Д. Эозинофилы.

В Реализации Цитолитической Активности Т- И Nk-Клеток Не Участвуют Молекулы:

А. Cd28.

Б. Перфорин.

В. Компоненты Комплемента.

Г. Ил-2.

Д. Гранзимы.

Активация Клеток Врождённого Иммунитета Происходит При Участии Рецепторов:

А. Toll-Подобных (Tlr).

Б. Иммуноглобулиновых (Bcr).

В. Tcr.

Tоll-Подобные Рецепторы (Tlr) Распознают:

А. Чужеродные Антигены.

Б. Цитокины.

В. Группы Молекул, Свойственные Патогенам.

Г. Иммунные Комплексы.

В Активации Клеток Врождённого Иммунитета Не Участвуют:

А. Рецепторы Для Маннозы.

Б. Скэвенджер-Рецепторы (Рецепторы-«Мусорщики», Scavenger-Рецепторы).

В. Toll-Подобные Рецепторы (Tlr).

Г. Антигенраспознающие Рецепторы.

Активация клеток врожденного иммунитета происходит при участии рецепторов

Фагоцитарная Активность Несвойственна:

А. Лимфоцитам.

Б. Макрофагам.

В. Нейтрофилам.

Г. Эозинофилам.

Профессиональные Фагоцитирующие Клетки:

А. Т-Лимфоциты.

Б. В-Лимфоциты.

В. Nk-Лимфоциты.

Г. Моноциты/Макрофаги.

Д. Нейтрофилы.

Е. Эозинофилы.

Ж. Дендритные Клетки.

Профессиональные Антигенпрезентирующие Клетки:

А. Т-Лимфоциты.

Б. В-Лимфоциты.

В. Nk-Лимфоциты.

Г. Моноциты/Макрофаги.

Д. Нейтрофилы.

Е. Эозинофилы.

Ж. Дендритные Клетки.

Лимфопоэз Дендритных Клеток Происходит:

А. В Костном Мозге.

Б. В Пейеровых Бляшках Кишечника.

В. В Тимусе.

Г. В Лимфатических Узлах.

Д. В Селезёнке.

Для Процессов Эндоцитоза Характерны:

А. Развитие Пиноцитоза.

Б. Развитие Фагоцитоза.

Активация клеток врожденного иммунитета происходит при участии рецепторов

В. Дегрануляция Тучных Клеток.

Г. Секреция Перфорин-Гранзимовых Молекул.

Процессы Экзоцитоза Включают:

А. Пиноцитоз.

Б. Фагоцитоз.

В. Дегрануляцию Тучных Клеток.

Г. Секрецию Перфорин-Гранзимовых Молекул.

Клетки Системы Мононуклеарных Фагоцитов Включают:

А. Моноциты.

Б. Макрофаги.

В. Нейтрофилы.

Г. Эозинофилы.

Д. Базофилы.

Основные Функции Макрофага:

А. Поглощение И Деструкция Бактерий.

Б. Деструкция Клеток Опухолей.

В. Презентация Иммунодоминантных Пептидов Т-Хелперам.

Г. Секреция Цитокинов, Ферментов И Других Молекул.

Д. Реорганизация Ткани И Заживление Ран.

Е. Синтез/Секреция Иммуноглобулинов.

Гранулоциты, Участвующие В Процессах Воспаления:

А. Моноциты.

Б. Нейтрофилы.

В. Эозинофилы.

Г. Базофилы.

Д. Мегакариоциты.

Бактерицидная Активность Фагоцитов Не Связана С:

А. Активными Формами Кислорода.

Б. Активными Формами Оксида Азота.

В. Компонентами Комплемента.

Активация клеток врожденного иммунитета происходит при участии рецепторов

Г. Дефензинами.

Укажите Неправильное Обозначение Путей Активации Комплемента:

А. Классический.

Б. Альтернативный.

В. Цитокиновый.

Г. Лектиновый.

Система Комплемента:

А. Относится К Интерлейкинам.

Б. Относится К Белкам Сыворотки Крови, Активирующимся Каскадом Реакций Протеолиза.

В. Имеется Только У Человека.

Г. Имеется У Всех Позвоночных.

Участие Системы Комплемента В Иммунологических Реакциях:

А. Участвует В Патогенезе Воспаления.

Б. Участвует В Перфорин-Гранзимовых Механизмах Активности Nk-Клеток.

В. Участвует В Образовании Антител Плазматическими Клетками.

Г. Участвует В Патогенезе Аллергических Реакций Ii Типа (Цитотоксических).

Функции Компонентов Системы Комплемента:

А. Компонент С1 Запускает Активацию По Альтернативному Пути.

Б. С3 Участвует В Патогенезе Аллергических Реакций Немедленного Типа.

В. Компоненты С3а, С4а И С5а — Анафилатоксины.

Г. Компоненты С3а, С4а И С5а — Опсонины.

Д. Компоненты С3b, Ic3b И C4b — Анафилатоксины.

Е. Компоненты С3b, Ic3b И C4b — Опсонины.

Мембраноатакующий Комплекс Включает Компоненты Комплемента:

А. C3bbb.

Б. C3bbb3b.

В. C4b2a.

Г. C4b2a3b.

Д. C5bc6c7c8c9.

Мембраноатакующий Комплекс Формируется Под Влиянием Компонента Комплемента:

Активация клеток врожденного иммунитета происходит при участии рецепторов

А. С3a.

Б. С3b.

В. C4b.

Г. С5a.

Д. C5b.

Механизм Активации Системы Комплемента По Классическому Пути Связан:

А. С Комплексом Антиген–Антитело.

Б. С Интерферонами.

В. С Ил-2.

Г. С Ige.

Механизм Активации Системы Комплемента По Альтернативному Пути Связан:

А. С Участием Комплекса Антиген–Антитело.

Б. С Распознаванием Определённых Сахаров Бактериальной Мембраны.

В. С Действием Продуктов Фагосом Активированных Фагоцитов.

Г. С Действием Цитокинов Естественных Киллеров.

Механизм Активации Системы Комплемента По Лектиновому Пути Связан:

А. С Участием Комплекса Антиген–Антитело.

Б. С Действием Белков Острой Фазы.

В. С Действием Пептидов-Антибиотиков Г. С Распознаванием Маннозосвязывающего Лектина.

Активация Системы Комплемента Не Вызывает:

А. Гибель Клетки.

Б. Усиление Хемотаксиса.

В. Дегрануляцию Тучных Клеток, Базофилов.

Г. Усиление Развития Воспаления.

Д. Усиление Персистенции Инфекции.

В Активации Системы Комплемента По Классическому Пути Принимает Участие:

А. Iga.

Б. Ige.

В. Igg.

Активация клеток врожденного иммунитета происходит при участии рецепторов

Г. Igd.

Причины Дефицита С1-Ингибитора:

А. Снижение Содержания С1-Ингибитора В Плазме.

Б. Снижение Функциональной Активности С1-Ингибитора.

В. Наличие Аутоантител К С1-Ингибитору.

Г. Повышение Содержания С3-Компонента В Плазме.

Адаптивный иммунитет:

А. Наследуется.

Б. Реализуется Миелоидными Клетками.

В. Осуществляется Клетками Миелоидного И Лимфоидного Ряда.

Г. Реализуется Лимфоидными Клетками.

Д. Формирует Клетки Иммунологической Памяти.

Е. Функционирует Независимо От Наличия Антигена.

К Клеткам Первой Линии Защиты Относят Следующие Разновидности Т-Клеток:

А. Αβт-Клетки.

Б. Γδт-Клетки.

В. Регуляторные Т-Клетки.

Г. Т-Клетки Памяти.

В Адаптивном Иммунном Ответе Участвуют:

А. Эритроциты.

Б. Остеоциты.

В. Лимфоциты.

Г. Дендритные Клетки.

Центральные Клетки Адаптивного Иммунитета:

А. Т-Лимфоциты.

Б. В-Лимфоциты.

В. Nk-Лимфоциты.

Г. Моноциты/Макрофаги.

Д. Нейтрофилы.

Регуляторные И Эффекторные Функции Осуществляют Клетки Иммунной Системы:

Активация клеток врожденного иммунитета происходит при участии рецепторов

А. Покоящиеся.

Б. Исключительно Мигрирующие.

В. Исключительно Дифференцирующиеся.

Г. Активированные.

Основные Функции Специфического Иммунного Ответа:

Читайте также:  Укрепление иммунитета мед орехи лимон детям

А. Образование Антител.

Б. Накопление Сенсибилизированных Лимфоцитов.

В. Пиноцитоз.

Г. Фагоцитоз.

Вопрос № 56

Наличие На Клетках-Мишенях Сингенных Молекул Главного Комплекса Гистосовместимости Препятствует Реализации Активности:

А. Т-Клеток.

Б. В-Клеток.

В. Макрофагов.

Г. Nk-Клеток.

Вопрос № 57

Иммунодоминантный Пептид — Это:

А. Специфический Сигнал Для Запуска Иммунного Ответа.

Б. Конечный Продукт Спонтанного Распада Антигена.

В. Маркёр Субпопуляций Иммунокомпетентных Клеток.

Вопрос № 58

Клетки Организма, Обеспечивающие Первичное Распознавание Чужеродных Иммунодоминантных Пептидов:

А. Т-Эффекторы.

Б. В-Лимфоциты.

В. Т-Хелперы.

Вопрос № 59

Главный Комплекс Генов Гистосовместимости Hla (Mhc):

А. Отвечает Исключительно За Развитие Реакции Отторжения Трансплантатов.

Б. Определяет Группу Крови.

В. Осуществляет Генетический Контроль Иммунного Ответа И Взаимодействие Иммунокомпетентных Клеток.

Вопрос № 60

Антигены Главного Комплекса Гистосовместимости Класса I Человека Представлены На Поверхности:

А. Только Эритроцитов.

Б. Только Лимфоцитов.

В. Всех Ядросодержащих Клеток.

Активация клеток врожденного иммунитета происходит при участии рецепторов

Вопрос № 61

Чужеродный Иммунодоминантный Пептид Распознаётся В Комплексе С: А. Igm-Антителами.

Б. Антигенами Гистосовместимости. В. Эритроцитарными Антигенами.

Вопрос № 62

Количество Известных Специфичностей Главного Комплекса Гистосовместимости Составляет:

А. Больше 20.

Б. Больше 200.

В. Больше 2000.

Вопрос № 63

Вероятность Совпадения По Всему Набору Антигенов Гистосовместимости Для Двух Случайных Лиц:

А. 1:100.

Б. 1:100 000.

В. 1:1 000 000.

Вопрос № 64

Какой Уровень Идентичности По Антигенам Гистосовместимости Между Супругами Неблагоприятен:

А. Высокая Степень Идентичности.

Б. Частичная Идентичность.

В. Полная Неидентичность.

Вопрос № 65

Клетки, Ответственные За Восстановление Иммунной Системы При Пересадке Костного Мозга:

А. В-Лимфоциты.

Б. Т-Лимфоциты.

В. Кроветворные Стволовые Клетки.

Вопрос № 66

Функции, Не Свойственные Для Кроветворных Стволовых Клеток:

А. Пролиферация.

Б. Дифференцировка.

В. Миграция.

Г. Рециркуляция.

Д. Фагоцитарная Активность.

Вопрос № 67

Функции Кроветворных Стволовых Клеток Не Контролируют:

А. Тимус.

Б. Т-Систему Иммунитета.

В. В-Систему Иммунитета.

Г. Гипофиз-Адреналовую Систему.

Д. Систему Комплемента.

Е. Систему Мононуклеарных Фагоцитов.

Активация клеток врожденного иммунитета происходит при участии рецепторов

Вопрос № 68

Иммуногенетика — Раздел Иммунологии:

А. О Созревании Иммунной Системы.

Б. О Генетическом Контроле Иммунного Ответа.

В. О Значении Инволюции Иммунологических Функций В Процессе Старения.

Вопрос № 69

Антигены Главного Комплекса Гистосовместимости Класса Ii Человека Обеспечивают:

А. Презентацию Чужеродных Агентов Экзогенного Происхождения.

Б. Презентацию Чужеродных Агентов Эндогенного Происхождения В. Подавление Иммунного Ответа.

Вопрос № 70

Антигены Главного Комплекса Гистосовместимости Класса I Человека Обеспечивают:

А. Презентацию Чужеродных Агентов Экзогенного Происхождения.

Б. Презентацию Чужеродных Агентов Эндогенного Происхождения.

В. Подавление Иммунного Ответа.

Вопрос № 71

Антигены Главного Комплекса Гистосовместимости Человека (Hla) Презентируют Для Иммунного Распознавания:

А. Бактерии.

Б. Вирусы.

В. Иммунодоминантные Пептиды.

Вопрос № 72

Гены Иммунного Ответа Человека Локализованы:

А. Внутри Главного Комплекса Гистосовместимости (Mhc).

Б. Внутри Неустановленной Генетической Структуры.

В. Вне Главного Комплекса Гистосовместимости (Mhc).

Вопрос № 73

Дочь Наследует От Матери:

А. Половину Специфичностей Главного Комплекса Гистосовместимости (Mhc).

Б. Полный Набор Специфичностей Mhc.

В. То Или Иное Количество Специфичностей Mhc.

Вопрос № 74

Главный Комплекс Генов Гистосовместимости (Mhc) Человека Был Открыт:

А. В. Xix Веке.

Б. В Первой Половине Xx Века.

В. Во Второй Половине Xx Века.

Вопрос № 75

Индивидуальный Набор Всех Специфичностей Главного Комплекса Гистосовместимости Человека (Hla) Называют:

А. Hla-Фенотипом.

Б. Hla-Генотипом.

Источник

Активация врожденного иммунитета. Стадия активации врожденного иммунитета

Врожденная иммунная защита первично нацелена на распознавание и элиминацию чужеродных структур. Инфекционные агенты располагают многими факторами вирулентности, воздействие которых может быть разрушительным для защитных механизмов врожденного иммунитета. Организм хозяина выработал уникальные стратегии распознавания патогенных структур микроорганизмов, процессинга их и презентации антигенов Т-лимфоцитам.

Активация врожденного иммунитета, обеспечивающая оптимальное развитие специализированных эффекторных механизмов, может быть концептуально разделена на две стадии: 1 — фаза детекции, в течение которой комбинация поверхностных рецепторов распознает присутствие чужеродных структур при вторжении микрорганизмов, и 2 — фаза трансмиссии этой сенсорной информации на язык, понятный для клеток адаптивной иммунной системы, например, через продукцию хемокинов и цитокинов.

Универсальная стратегия распознавания микроорганизмов эффекторами врожденного иммунитета основана на детекции доменных структур, которые называются патоген-ассоциированными молекулярными образами — PAMPs (pathogen-associated mollecular patterns), а распознающие их рецепторы врожденной иммунной системы — образраспознающими рецепторами — PRRs (pattern-recognition receptors). PAMPs — консервативные (неспецифические, невариабельные) структуры микроорганизмов общие для разных патогенов, их нет у млекопитающих, поэтому они распознаются иммунной системой как «чужое» с помощью паттерн-распознающих рецепторов (PRRs), включая семейство сигнальных Toll-подобных рецепторов (TRL).

Существуют еще и альтернативные рецепторы врожденного иммунитета, такие как нуклеотид-связывающий олигомеризующийся домен (nucleotide-binding oligomerization domain — NOD), локализующийся внутриклеточно. NOD распознают РАМР независимо от участия TLR, активируют ядерный фактор KB (NF-kB) и усиливают продукцию IFN-y.

врожденный иммунитет

Эти эволюционно законсервированные рецепторы распознают PAMPs, включающие различные компоненты бактериальной стенки, среди которых наиболее известные — это липополисахариды, пептидогликан, липотейхоевые кислоты, маннаны, флагеллин, бактериальная ДНК, вирусные двуспиральные РНК, глюканы.

До недавнего времени рассматривалось, что PAMPs обычно экспрессируются на поверхностях микробов и отсутствуют на клетках организма хозяина, однако в последнее время появляются работы, демонстрирующие наличие паттернов хозяина, распознаваемых рецепторами этого класса.

В настоящее время известно два типа рецепторов врожденного иммунитета, обеспечивающих информирование организма о проникновении патогена. К первому типу относятся растворимые рецепторы для патогенов: C1q комплемента, ЛПС-связывающий белок, маннозосвязывающий лектин, С-рективный белок. Второй тип рецепторов для патогенов — рецепторы, экспрессирующиеся клетками врожденного иммунитета.

Закодированные в геноме, рецепторы врожденной иммунной системы имеют ряд отличий от рецепторов лимфоцитов. Они экспресси-руются на эффекторных клетках врожденной иммунной системы, осуществляющих первую линию защиты, а также на профессиональных антигенпрезентирующих клетках (макрофагах, дендритных клетках и В-лимфоцитах).

— Также рекомендуем «Варианты образраспознающих рецепторов PRRs. Toll-подобные рецепторы»

Оглавление темы «Врожденный иммунитет»:

  1. Врожденный иммунитет. Современное представление врожденного иммунитета
  2. Активация врожденного иммунитета. Стадия активации врожденного иммунитета
  3. Варианты образраспознающих рецепторов PRRs. Toll-подобные рецепторы
  4. Варианты Toll-подобных рецепторов. NOD-белки
  5. Лиганды рецепторов эффекторов врожденного иммунитета. Пептидогликан, липопептиды
  6. Неметилированные CpG ДНК-мотивы. Липоарабиноманнаны, двойные спирали РНК, циклофосфатидилинозитол-заякоренные молекулы
  7. Белки теплового шока (HSPs). Эффекты врожденного иммунитета в ответ на HSPs
  8. Сигналы Toll-подобных рецепторов. Роль молекулы MyD88
  9. МуD88-дефицитные состояния. Иммуномодуляторы
  10. Иммуновак-ВП-4. Укрепление иммунитета ребенка Иммуноваком-ВП-4

Источник

Распознавание PAMP подготавливает клетки врожденного иммунитета к выполнению их основной функции — удалению чужеродных агентов из внутренней среды организма. При этом происходит экспрессия ряда генов, появляются отсутствовавшие на покоящихся клетках молекулы, участвующие в выполнение клетками своих эффекторных функций. Переход клетки в состояние, обеспечивающее выполнение ею своих функций, обозначают термином «активация».

При активации происходит экспрессия определенных наборов инду- цибельных генов. Различия эффекторных функций разных типов клеток обусловлены экспрессией различных наборов генов. При активации для большинства клеток врожденного иммунитета характерны: появление новых молекул на поверхности клеток (в частности молекул адгезии и разнообразных рецепторов), секреция цитокинов и других гуморальных продуктов, усиление метаболизма.

Источник активации клеток врожденного иммунитета — связывание рецепторами своих лигандов с последующей передачей в клетку активационного сигнала, траснформируемого в сигнал, индуцирующий экспрессию генов. Для индукции генов необходимо образование в клетке ядерных (транскрипционных) факторов, обладающих сродством к определенным последовательностям ДНК и связывающихся с регуляторным (промоторным) участком соответствующих генов. В покоящихся клетках наборы транскрипционных факторов, необходимых для индукции этих генов, отсутствуют. Появление факторов транскрипции достигается разными путями: активацией предсуществующих неактивных факторов с их перемещением в ядро, синтезом этих факторов de novo или разрушением их инактиваторов. Факторы, необходимые для реализации этих процессов, должны быть в свою очередь индуцированы при активации клеток. Именно поэтому между мембранным рецептором, поставляющим активационный сигнал, и генами с их регуляторными участками расположена цепь передаточных (сигнальных) молекул. В процесс активации вовлечено несколько сигнальных путей, приводящих к образованию разных транскрипционных факторов. В состав внутриклеточных сигнальных путей входят ферменты — киназы (фосфорилируют белки или липиды, переводя их в активное состояние) и адапторные белки (передают промежуточные продукты активации между звеньями сигнальной цепи.

Основные факторы, вызвающие активацию клеток врожденного иммунитета — PAMP, узнаваемые патогенраспознающими рецепторами (в первую очередь — TLR). Передача сигнала по сигнальным путям проиллюстрирована на рис. 2.12 и 2.13. При связывании PAMP с мембранным TLR возникают конформационные изменения внеклеточной части рецептора, передающиеся на внутриклеточный домен TIR. В передаче активационного сигнала от TIR-домена ^R участвует несколько адапторных белков (MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM), активирующих 2 основных сигнальных пути — MyD88-зависимый и TRIF-зависимый. MyD88-зависимый путь участвует в передаче сигнала от всех ^R, кроме TLR-3, использущего TRIF-зависимый путь. Передача сигнала от TLR-4 происходит с участием обоих сигнальных путей. MyD88 (при участии TIRAP) играет роль «мостика» между активным димером TLR и первой сигнальной киназой — серин- треониновой киназой IRAK-4. Активированная IRAK-4 запускает каскад реакций активации сигнальных ферментов: киназы IRAK-1, убиквитин- лигазы TRAF6 и киназы ТАК1.

Активация клеток врожденного иммунитета происходит при участии рецепторов
Рис. 2.12. Основной сигнальный путь, активируемый при связывании лигандов Toll-подобными рецепторами и приводящий к экспрессии транскрипционного фактора NF-kB и активации провоспалительных генов

На этом этапе передача сигнала может идти по двум путям. Один из них — активация тирозинфосфатазы IKK. Активация IKK происходит также при поступлении сигналов от эндолизосомального TLR-3 при посредстве адапторного белка TRIF и киназы RIP1. Основная мишень IKK — IkB (ингибирующая цепь неактивного комплекса, содержащего транскрипционный фактор NF-kB). Фосфорилирование IkB вызывает ее связывание с убиквитином, после чего она подвергается расщеплению в протеасоме. Освобожденный от IkB комплекс содержит активный димер NF-kB, миг- рирущий в ядро и связывающийся с промоторными участками многих провоспалительных генов (цитокинов, молекул адгезии, бактерицидных пептидов, ферментов и т.д.). Таким образом достигается главная цель активации — превращение клеток в эффекторы, обеспечивающие развитие воспалительной реакции и реализацию защитных функций врожденного иммунитета.

Второй путь передачи сигнала, раздваивающийся на уровне киназы ТАК1, состоит в активации MAP-каскада (MAP — от mitogen-activated proteinkinase) — серии последовательных активаций серинтреониновых

Активация клеток врожденного иммунитета происходит при участии рецепторов
протеинкиназ от MAP-киназ 3-го (ТАК1) до 1-го уровня (JNK и p38). MAP-киназы 1-го уровня обеспечивают образование транскрипционного фактора АР-1 (Activation protein 1). АР-1 участвует в активации многочисленных генов, имеющих отношение к развитию не только воспаления, но и адаптивного иммунного ответа (см. раздел 3.5.2.1).

Передача сигнала от TLR, локализованных в эндолизосомах, происходит другим способом. От TLR-7, TLR-8, TLR-9 сигнал передается с участием адапторного белка MyD88 путем последовательной активации IRAK4, IRAK1, TRAF6 и ТАК1. Следующие за этим пути передачи сигнала также расходятся (рассмотрены выше). Они приводят к образованию транскрипционных факторов NF-kB и AP-1. Однако, в отличие от мембранных TLR, при передаче сигнала от эндолизосомальных TLR формируется дополнительная сигнальная ветвь. При формировании околорецепторного мультимолекулярного комплекса, включающего MyD88, IRAK4, IRAK1, TRAF3,

TRAF6, неактивный IRF7 (IRF — Interferone-responding factor) и некоторые другие факторы, происходит активация IRF7. Активированный IRF7 мигрирует в ядро и, соединяясь с последовательностью ISRE (Interferon-stimulated response element), играет роль транскрипционного фактора, ответственного за «включение» гена интерферона a (IFNa) (см. рис. 2.13).

Передача сигнала от рецепторов TLR-3 и TLR-4 (при его экспрессии в эндолизосомах) происходит иным путем, но приводит к тем же результатам. Прежде всего в сигнальной цепи отсутствует MyD88. Роль первого адаптор- ного белка при этом играет TRIF (для TLR-4 — также TRAM). TRIF имеет участки связывания с белками RIP1 и TRAF3, инициирующими 2 пути передачи сигнала. Один из них состоит в активации киназы RIP1, активации IKK и формированию транскрипционного фактора NF-kB. Активация убиквитин-лигазы TRAF3 приводит (через промежуточную стадию с участием факторов TBK1 и IKKe) к активации фактора IRF3. Этот транскрипционный фактор индуцирует экспрессию генов интерферонов, причем в большей степени IFNp, чем IFNa.

Суммируя рассмотренные выше данные о сигнальных путях (см. рис. 2.13), можно констатировать образование 4 транскрипционных факторов, участвующих в развитии воспаления и проявлений врожденного иммунитета: NFkB (ключевой транскрипционный фактор провоспалительных генов), АР-1 (транскрипционный фактор для включения различных иммунологически значимых генов), IRF7 и IRF3 (транскрипционные факторы, ответственные за включение генов интерферонов — соответственно IFNa и IFNp). При этом мембранные TLR (TLR-5 и функциональный комплекс TLR-1/TLR-2/TLR-6) участвуют в активации NF-kB и АР-1, эндолизосомальные TLR (TLR-7, TLR-8 и TLR-9) ответственны за включение этих факторов и дополнительно IRF7, а мембранные рецепторы (TLR-3 и TLR-4) — за включение NF-kB и АР-1 и дополнительно IRF3. Таким образом, TLR, распознающие внеклеточные патогены, передают сигналы, приводящие к экспрессии провоспалительных генов, а TLR, распознающие внутриклеточные патогены (в частности вирусы), помимо провоспалительных, индуцируют гены интерферонов, обеспечивающих противовирусную защиту.

После взаимодействия мембранных TLR с лигандом происходит их интернализация и отделение от фактора MyD88. Это служит одним из факторов, обусловливающих временную «неотвечаемость» на повторное действие того же агента — толерантность, проходящую только через 2—3 сут. Реакция, развивающаяся при связывании TLR-4 с лигандом, отличается от описанной выше: TLR-4 интернализуется и теряет связь с MуD88, но сохраняет связь с фактором TRIF, что обусловливает его функционирование в составе эндолизосомы, о чем говорилось выше.

Изучение передачи сигнала от цитозольных паттернраспознающих рецепторов семейства NLR—NOD1/2 показало, что по результатам она сходна с передачей сигнала от мембранных TLR. Связывание с NLR их лигандов (мурамилпептидов) приводит к активации (при участии фактора RICK) комплекса IKK с последующим формированием фактора NF-kB и активацией каскада MAP-киназ c образованием транскрипционного фактора АР-1. При этом активации генов интерферонов не происходит.

Как уже сказано, к основным генам, активируемым под влиянием NF-kB, относят гены провоспалительных цитокинов. При экспрессии генов семейства IL-1 для синтеза функционально активного продукта (прежде всего IL-1P) необходим процессинг синтезированной молекулы- предшественницы, состоящий в ее расщеплении каспазой 1. В процессинге задействованы рецепторы NALP (цитозольные рецепторы семейства NLR), формирующие вместе с другими факторами и прокаспазой (все они содержат домен CARD) надмолекулярный комплекс инфламмосому, в которой и происходит активация каспазы 1.

Из приведенных выше данных следует, что PAMP-распознающие рецепторы, относящиеся к TLR и NLR, — главные факторы активации миелоид- ных клеток, задействованных в реакциях врожденного иммунитета. Другие паттернраспознающие рецепторы ответственны за выполнение функций, не требующих активации клеток, однако они могут участвовать в этом процессе в качестве корецепторов. Пример таких рецепторов — молекулы адгезии интегрины. Они связаны с тирозинкиназами и молекулами, имеющими активационные мотивы ITAM. Таким образом, интегрины способны активировать факторы, общие для нескольких путей активации ^м. 2.3.1.2), что способствует образованию транскрипционных факторов NF-kB и AP-1. Один из С-лектиновых рецепторов — дектин-1 имеет в своей цитоплазматической части последовательность ITAM, участвующую в передаче активационных сигналов. Связывание дектина-1 с р-глюканами дрожжевых форм грибов приводит к индукции провоспалительных генов, в том числе циклооксигеназы-2 и цитокинов, в частности TNFa, IL-6, IL-23, что определяет роль дектина-1 в защите от грибковой инфекции. Другие лектиновые рецепторы самостоятельно не участвуют в активации клеток, хотя и могут способствовать TLR-зависимой активации клеток.

Анализ сигнальных путей, активируемых при связывании провоспалительных цитокинов, выявляет очень высокую степень их сходства с MyD88-зависимой передачей сигнала (см. раздел 2.5.5.3). Для IL-1 эти пути идентичны сигнальным путям, запускаемым при связывании TLR, поскольку внутриклеточная часть рецептора для IL-1 представляет TIR-домен (что отражено в названии этого домена — Toll/IL-1 receptor and resistance domain). При образовании TNFa в передачу сигнала вовлечены факторы TRAF2 и TRAF3, что обусловливает наличие перекрестов с сигнальными путями TLR и TNFR. Результат сходства этих путей передачи сигнала — явление, называемое амплификацией ответа на PAMP. Оно заключается в том, что эффект, достигаемый при прямом действии патогенов и их продуктов в очаге инфицирования, дистантно воспроизводится полностью и даже в значительно большем масштабе за счет действия провоспалительных цитокинов на клетки врожденного иммунитета. Таким образом, амплифи- цирующие факторы —продукты PAMP-индуцированной активации.

Выше детально рассмотрен классический путь активации клеток врожденного иммунитета (прежде всего макрофагов), на котором основано вовлечение этих клеток в иммунную защиту и воспалительные реакции. Однако резидентным макрофагам и дендритным клеткам свойственны и другие формы ответа, направленные на осуществление гомеостатических функций, регенерацию тканей, а также ограничение воспалительных процессов. В их основе лежат иные пусковые факторы и сигнальные механизмы. Альтернативные пути активации миелоидных клеток на примере макрофагов представлены в табл. 2.12.

Таблица 2.12. Варианты активации макрофагов под влиянием различных сигналов


Показатель

Варианты активации

Классический

Альтернативный

Активация II типа

Активирующий

сигнал

INFy + TNF (TLR)

IL-4, IL-13

IgG-комплексы + TLR, CD40 или CD44

Секреторные

продукты

t TNF, t IL-12, IL-1, IL-6

t IL-1RA IL-10

t IL-10, i IL-12, TNF, IL-1, IL-6

Поверхностные

маркеры

t MHC-II, t CD86, i Маннозо-связы- вающий рецептор, i Fcy-RII

t Маннозосвязывающий рецептор, t Рецепторы-мусорщики, t CD23, i CD14

t MHC II класса, t CD86

Ферменты

t NO-синтаза, i Аргиназа

t Аргиназа, i NO-синтаза

i NO-синтаза

Секретируемые

хемокины

IP-10 (CXCL10), MIP-1a (CCL3), MCP-1 (CCL2),

PARC-1 (CCL18), MDC (CCL22), TARC (CCL17)

Неизвестно

Биологические

эффекты

Повышение бактерицидной и тумороцидной активности, презентация антигена

Ускорение регенерации, подавление пролиферации Т-клеток, уменьшение бактери- цидности

Противовоспалительная активность, усиление антителопродукции

Таким образом, при действии разнообразных чужеродных (патогены) и эндогенных (цитокины) лигандов на рецепторы клеток врожденного иммунитета запускается весь комплекс процессов, необходимых для осуществления защиты — эндоцитоз (поглощение) чужеродных агентов и активация, приводящая к мобилизации защитных механизмов и секреции активных факторов защиты. 

Источник

Читайте также:  Каким продуктом лучше всего поднять иммунитет