Что такое наличие протективного иммунитета
Протективный иммунитет и иммунологическая память
Термин «иммунитет», давший название науке, означает не иммунные процессы, обеспечивающие защиту от чужеродных, особенно инфекционных агентов, а состояние устойчивости к действию этих агентов, не допускающее развития заболевания. Известны 2 разновидности иммунитета к патогенам — естественный и приобретенный. Естественный иммунитет основан на врожденных свойствах организма, прямо не связанных с иммунологическими процессами (поэтому его редко рассматривают с точки зрения иммунологии). К этим свойствам относят: биохимические особенности инфекционного агента и хозяина, делающие невозможным активное существование патогена в организме хозяина; отсутствие у инфекционных агентов рецепторных структур, необходимых для внедрения в макроорганизм и взаимодействия с его тканями; устойчивость организма хозяина к действию факторов патогенности микроорганизмов и т.д. Факторы врожденного иммунитета входят в естественный иммунитет в качестве составляющей, но отнюдь не исчерпывают его.
Приобретенный иммунитет формируется в ходе иммунного ответа. Его основные слагаемые:
- появление в организме факторов (антител, эффекторных клеток), предотвращающих последующее инфицирование;
- ускоренное формирование таких факторов вследствие наличия иммунологической памяти.
То и другое предполагает предварительный контакт организма с антигеном и иммунный ответ на него. Состояние протективного иммунитета соответствует промежутку времени, когда в организме присутствует набор эффекторных факторов, сформировавшихся в результате иммунного ответа. В случае гуморального иммунитета — это антитела. Протективность антител определяется их специфичностью (они должны быть направлены против эпитопов, ассоциированных с детерминантами вирулентности и патогенности микроорганизма) и биологической активностью (способностью нейтрализовать патоген, взаимодействовать с Fc-рецепторами, активировать комплемент и т.д.). Длительность состояния иммунитета ограничена во времени и определяется продолжительностью жизни эффекторных клеток. В полном объеме протективный иммунитет сохраняется около месяца (см. рис. 1.9). После этого из эффекторных клеток — продуктов иммунного ответа — остаются только долгоживущие антителообразующие клетки, не покидающие своей ниши — костного мозга.
Состояние иммунной защиты после гибели основных эффекторных клеток определяется сохранностью клеток памяти. Срок их жизни, как уже отмечалось, сопоставим с продолжительностью жизни всего организма. В этот период состояние иммунитета в сформированном виде отсутствует, но быстро индуцируется при повторном поступлении возбудителя (см. раздел 3.6.3.3).
Состояние иммунитета и эффективная иммунологическая память могут развиться не ко всем возбудителям, что может быть обусловлено тремя основными причинами:
- чрезвычайной агрессивностью патогена, устойчивого к факторам врожденного иммунитета, способного подавлять развитие адаптивного иммунитета и/или успевающего наработать факторы патогенности раньше проявления эффективной защиты. Этот вариант выявляют при особоопасных инфекционных заболеваниях (чуме, оспе, холере, сибирской язве);
- чрезвычайно высокой изменчивостью возбудителя, приводящей к тому, что при повторной инфекции в организм попадает патоген, экспрессирующий другие антигены. Именно поэтому эффекторные клетки и клетки памяти не распознают его. Примеры такого рода приводились выше;
- возбудитель несет антигены, не индуцирующие формирование памяти в силу особенностей своего строения, например (как это происходит при некоторых кишечных инфекциях, инфицировании пневмококками), тимуснезависимой природы.
В течение многих веков в человеческой популяции «иммунологический опыт» приобретался в процессе инфекционных заболеваний, особенно в детском возрасте («детские инфекции»). С развитием цивилизации и прогрессом профилактической иммунологии был внедрен (и продолжает внедряться) более контролируемый и безопасный способ индукции иммунологической памяти путем вакцинаций, которые будут рассмотрены в главе, посвященной иммунопрофилактике (см. раздел 4.8.2).
Общее представление о данном виде иммунитета, возможно, понадобится в дальнейшем.
Взаимоотношения симбионтных микроорганизмов с макроорганизмом регулируются особым видом иммунитета, который называется акцептивным. Если протективный иммунитет направлен на уничтожение патогенов, то акцептивный иммунитет создает комфортную среду обитания для нормальной микрофлоры.
Цитаты из статьи АКЦЕПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ — ОСНОВА СИМБИОТИЧЕСКИХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ:
1. «За последние десятилетия был получен целый ряд новых данных, позволивших сформировать новое представление о роли нормальной микробиоты. В 2009 г. было закончено полное секвенирование генома нормальной микробиоты человека (Human microbiome project) и уточнен ее состав [55]. По современным представлениям организм человека является гигантской химерой, состоящей из 10^13 клеток собственного организма и 10^14 клеток различных симбионтных микроорганизмов, обитающих на коже и слизистых оболочках [79]. Тем самым, клетки человека составляют всего лишь 10% от общего числа, а 90% клеток — клетки бактерий.
Многочисленные клинические и экспериментальные данные, полученные при исследовании различных изменений нормальной микробиоты, позволили по-новому посмотреть на патогенез многих заболеваний, в частности, аллергических и аутоиммунных. Теперь их рассматривают как болезни «суперорганизма», включающего не только клетки человека, но и симбиотические микроорганизмы [16, 49]. Неудивительно, что новые знания потребовали пересмотра ряда позиций и со стороны иммунологов, многие из которых придерживаются достаточно консервативных взглядов и не желают отказываться от существующих догматов. Исторически сложилось так, что все достижения иммунологии были связаны с противоинфекционным иммунитетом. Вместе с тем было бы неправильно свести роль иммунной системы только к защите от патогенов. С позиций «классической» иммунологии, основной задачей иммунной системы считается распознавание «своего» и «чужого» с последующим удалением из организма чужеродного материала, под которым подразумеваются патогены, но при этом с сохранением неприкосновенности собственных клеток и тканей.
Однако эта парадигма не может быть применена к целому ряду важных разделов иммунологии, которые не имеют отношения к борьбе с инфекциями. В качестве примера можно привести иммунологию опухолей, аутоиммунных болезней, беременности, тканевого повреждения. Также невозможно объяснить взаимодействие иммунной системы с симбионтными бактериями с точки зрения борьбы с патогенами, поскольку в данном случае антигены чужеродных микроорганизмов хотя и распознаются, но иммунный ответ организма не приносит им никакого вреда. Все сказанное выше позволяет предположить, что в организме, помимо протективной функции, осуществляющей противоинфекционную защиту, существуют и другие важные функции иммунитета, причем их выполнение в организме может происходить одновременно и независимо друг от друга, поскольку оно реализуется через разные молекулы и клетки. В литературе уже накопилось достаточно данных, чтобы в качестве одной из таких самостоятельных функций иммунной системы рассматривать акцептивную функцию, устанавливающую взаимоотношения с симбионтными микроорганизмами [1]. В этом случае стратегия макроорганизма заключается в установлении и поддержании мирного сосуществования с полезными бактериями, а также их сохранения и передачи потомству»
2. «Основой акцептивного, также как и протективного, иммунитета является врожденный иммунитет. В отличие от протективного ответа, при котором фагоциты контактируют с патогеном непосредственно, симбионтные бактерии отделены от фагоцитов барьерными тканями. Характерной особенностью акцептивного иммунитета является его «разноэтажность» — одни молекулы предназначены для «внутреннего употребления» и работают в подслизистой, а другие — выделяются наружу (в просвет кишки) для непосредственного взаимодействия с комменсалами.
При взаимодействии с симбионтными бактериями клетки эпителия становятся главными участниками реакций врожденного иммунитета и выделяют наружу для взаимодействия с бактериями слизь и антибактериальные пептиды. В то же самое время в эпителии идет секреция иммунорегуляторных молекул, поступающих внутрь организма. Кроме того, кишечный эпителий, покрытый слизью и антибактериальными пептидами, играет роль биологического фильтра, который пропускает во внутреннюю среду организма строго ограниченные микробные сигналы»
3. «В качестве известной модели используются безмикробные животные — гнотобионты, выращенные в стерильных условиях. Хорошо известно, что такие животные имеют недоразвитую лимфоидную систему кишечника [49, 63]. Считается доказанным тот факт, что продукты нормальной микробиоты влияют на созревание иммунной системы у человека и животных — на размер Пейеровых бляшек и мезентериальных лимфоузлов, на развитие в них зародышевых центров, на формирование мукозо-ассоциированной лимфоидной ткани кишечника (GALT — gut-associated lymphoid tissue)»
4. «Теперь обратимся к данным по изучению естественной толерантности в слизистой кишечника, развивающейся в физиологических условиях. Присутствие CD4+CD25+Foxp3+ Т-регуляторных клеток в слизистой кишечника нормальных мышей индуцируется нормальной микробиотой — у безмикробных животных число и функциональная активность таких клеток резко снижены [24, 77]. Разные виды микроорганизмов могут по-разному влиять на дифференцировку CD4+ клеток как в сторону образования, так и подавления активности Т-регуляторных клеток [65]. Одним из возможных механизмов считается прямое воздействие продуктов бактерий на TLRs Т-регуляторных клеток. Для индукции этих клеток необходимо создание микроокружения, богатого TGF-β и IL-10. В этом принимают участие толерогенные дендритные клетки, макрофаги и другие клетки врожденного иммунитета, присутствующие в слизистой кишечника, а также клетки эпителия. Есть доказательства того, что T-клеточные рецепторы (ТCR) Т-регуляторных клеток слизистой кишечника являются специфичными к антигенам нормальной микробиоты [отличают нормальную микробиоту от патогенной и не начинают с ней войну — cryptopolicy]. Поскольку анализировать полный поликлональный репертуар TCR не представляется возможным, авторы использовали трансгенных мышей с ограниченным разнообразием рецепторов. В двух работах, выполненных на разных моделях, были секвенированы TCR Т-регуляторных клеток кишечника и показано, что большая часть рецепторов распознает антигены нормальной микробиоты этих животных [14, 39].
В организме Foxp3+ Т-регуляторные клетки представлены двумя большими популяциями: тимусными, или естественными (nTregs), с одной стороны, и периферическими, или индуцированными (iTregs), с другой. Первые образуются внутри тимуса, а вторые индуцируются в периферических лимфоидных органах из CD4+ клеток в условиях определенного микроокружения. Эти популяции Т-регуляторных клеток имеют очень незначительные фенотипические различия и их трудно разделить [6]. Как предполагают, тимусные Т-регуляторные клетки отвечают в основном за поддержание толерантности к собственным антигенам и препятствуют развитию аутоиммунных заболеваний, а периферические — проявляют свою активность при ответе на чужеродные антигены при инфекциях и беременности [31]. По поводу того, к какой из этих групп относятся Т-регуляторные клетки слизистой кишечника, данные противоречивы. В лаборатории А.Ю. Руденского была разработана модель избирательного подавления образования и функционирования iTregs [32]. Эксперименты проводили на мышах с дефектом CNS1, который представляет собой интронный усилитель Foxp3, необходимый в процессе образования iTregs для обеспечения проведения сигнала от TGFβ и RA. У таких животных с дефицитом iTregs наблюдали изменение состава нормобиоты, нарушение толерантности к антигенам нормальной микробиоты и пищи, а также развитие аллергического воспаления»
5. «Несомненно, что важнейшую роль в организации симбиотических отношений играют барьерные ткани, и, прежде всего, эпителий кишечника. Именно эта ткань, состоящая из одного слоя эпителия толщиной около 20 микрон, играет разделительную роль, отграничивая симбионтных бактерий от внутренней среды организма»
клеточным или гуморальным. Клеточный иммунитет обеспечивают иммунокомпетентные Т-лимфоциты, которые образуются из стволовых клеток, мигрирующих из красного костного мозга, в тимуса. Попадая в кровь, Т-лимфоциты создают большую часть лимфоцитов самой крови (до 80%), а также оседают в периферических органах иммуногенеза (прежде всего в лимфатических узлах и селезенке), образуя в них тимус-зависимые зоны, которые становятся активными точками пролиферации (размножения) Т-лимфоцитов вне тимуса. Дифференциация Т-лимфоцитов происходит в трех направлениях. Первая группа дочерних клеток способна при встрече с «чужим» белком-антигеном (возбудителем болезни, или собственным мутантом) вступать с ним в реакцию и уничтожать его. Такие лимфоциты называются Т-киллераш («убийцами») и характеризуются тем, что способны собственными силами, без предварительной иммунизации и без подключения антител и защитного комплемента плазмы крови (толкование этих понятий см. далее), осуществлять лизис (уничтожение путем растворения клеточных мембран и н Связывание белков) клеток-мишеней (носителей антигенов). Таким образом, Т-киллеры является отдельной ветвью дифференциации стволовых клеток (хотя их развитие, как будет описано далее, регулируемый Г-хелперов) и предназначены создавать как бы первичный барьер в противовирусном и противоопухолевый иммунитет организма.
Другие две популяции Т-лимфоцитов называются Т-хелперы и Т-супрессоры и осуществляют клеточный иммунный защиту через регуляцию уровня функционирования Т-лимфоцитов в системе гуморального иммунитета. Т-хелперы («помощники») в случае появления в организме антигенов способствуют быстрому размножению эффекторных клеток (исполнителей иммунной защиты). Различают два подтипа клеток хелперов: Т-хелперы-1, выделяющие специфические интерлейкины типа 1Л2 (гормоноподобные молекулы) и в-интерферон и связаны с клеточным иммунитетом (способствуют развитию Т-хелперов) Т-хелперы-2 выделяют интерлейкины типа ИЛ 4-1Л 5 и взаимодействуют преимущественно с Т-лимфоцитами гуморального иммунитета. Т-супрессоры способны регулировать активность В и Т-лимфоцитов в ответ на антигены.
Гуморальный иммунитет
Гуморальный иммунитет обеспечивают лимфоциты, которые дифференцируются из стволовых клеток мозга не в тимуса, а в других местах (в тонкой кишке, лимфатических узлах, глоточных миндалинах и т. д.) и называются В-лимфоцитами. Такие клетки составляют до 15% всех лейкоцитов. При первом контакте с антигеном чувствительны к нему Т-лимфоциты интенсивно размножаются. Некоторые из дочерних клеток дифференцируют в клетки иммунологической памяти и на уровне лимфоузлов в £-зонах превращаются в плазматические клетки, далее способны создавать гуморальные антитела. Способствуют этим процессам Т-хелперы. Антитела представляют собой большие протеиновые молекулы, имеющие специфическое родство к тому или иному антигену (на основе химической структуры соответствующего антигена) и называются иммуноглобулинов. Каждая молекула иммуноглобулина составлена из двух тяжелых и двух легких цепей связанных друг с другом дисульфидных связей и способных активизировать клеточные мембраны антигенов и присоединять к ним комплемент плазмы крови (содержит 11 протеинов, способных обеспечивать лизис или растворения клеточных мембран и свя Связывание белков клеток-антигенов). Комплемент плазмы крови имеет два пути активизации: классический (от иммуноглобулинов) и альтернативный (от эндотоксинов или ядовитых веществ и от лекарств). Выделяют 5 классов иммуноглобулинов (lg): G, A, M, D, E, различающихся по функциональным особенностям. Так, например, lg М привычно первым включается в иммунный ответ на антиген, активизирует комплемент и способствует поглощению этого антигена макрофагами или лизису клетки; lg А размещается в городах наиболее вероятного проникновения антигенов (лимфоузлах желудочно-кишечного тракта, в слезных, слюнных и потовых железах, в аденоидах, в молоке матери и т. д.) чем создает прочный защитный барьер, способствуя фагоцитозу антигенов; lg D способствует пролиферации (размножению) лимфоцитов при инфекциях, Т-лимфоциты «распознают» антигены при помощи включенных в мембрану гаммаглобулина, образующих антитело, связывая звена, конфигурация которых соответствует трехмерной структуре антигенных детерминированных групп (гаптенов или низкомолекулярных веществ, которые могут связываться с белками антитела, передючы им свойства белков антигена), как ключ соответствует замку (Г. Вильям, 2002; Г. Ульмер и др.., 1986). Активированные антигеном В-и Т-лимфоциты быстро размножаются, включаются в процессы защиты организма и массово погибают. В то же время не многие из активированных лимфоцитов превращаются в В-и Т-клетки памяти, которые имеют длительный срок жизни и при повторном инфицировании организма (сенсибилизации) В-и Т-клетки памяти «вспоминают» и распознают структуру антигенов и быстро превращаются в эффекторные (активные) клетки и стимулируют клетки плазмы лимфоузлов на изготовление соответствующих антител.
Повторные контакты с определенными антигенами могут иногда давать гиперергични реакции, сопровождающиеся повышенной проницательностью капилляров, усилением кровообращения, зудом, бронхоспазм и т. п.. Такие явления называются аллергическим реакциям.
Неспецифический иммунитет, обусловленный наличием в крови «естественных» антител, которые часто возникают при контакте организма с кишечной флорой. Насчитывают 9 веществ, которые вместе образуют защитный комплемент. Одни из таких веществ способны нейтрализовать вирусы (лизоцим), вторые (С-реактивный белок) подавляют жизнедеятельность микробов, третьи (интерферон) уничтожают вирусы и подавляют размножение собственных клеток в опухолях и др.. Неспецифический иммунитет обусловливают также специальные клетки-нейтрофилы и макрофаги, способные к фагоцитозу, т. е. к уничтожению (переваривания) чужеродных клеток.
Специфический и неспецифический иммунитет подразделяется на врожденный (передастся от матери), и приобретенный, который образуется после перенесенной болезни в процессе жизни.
Кроме этого существует возможность искусственной иммунизации организма, которая проводится либо в форме вакцинации (когда в организм вводят ослабленный возбудитель болезни и этим вызывают активизацию защитных сил что до образования соответствующих антител), либо в виде пассивной иммунизации, когда делают так называемое прививки против определенной болезни путем введение сыворотки (плазмы крови не содержащая фибриногена, или фактора ее свертывания, а зато имеет готовые антитела против определенного антигена). Такие прививки делают, например, против бешенства, после укусов ядовитых животных и так далее.
Как свидетельствует В. И. Бобрицкая (2004) у новорожденного ребенка в крови насчитывается до 20 тыс. всех форм лейкоцитов в 1 мм3 крови и в первые дни жизни их количество растет, даже, до 30 тыс. в 1 мм3, что связано с рассасыванием продуктов распада кровоизлияний в ткани ребенка, которые обычно происходят при рождении. Через 7-12 первых дней жизни количество лейкоцитов снижается до 10-12 тыс. в I мм3, что и сохраняется в течение первого года жизни ребенка. Далее количество лейкоцитов постепенно уменьшается и в 13-15 лет устанавливается на уровне взрослых (4-8 тыс. в 1 мм 3 крови). У детей первых лет жизни (до 7 лет) среди лейкоцитов преувеличивают лимфоциты и только в 5-6 лет их соотношение выравнивается. К тому же дети до 6-7 лет имеют большое количество незрелых нейтрофилов (юных, палочки — ядерных), что и обуславливает относительно низкие защитные силы организма детей младшего возраста против инфекционных заболеваний. Соотношение различных форм лейкоцитов в составе крови называется лейкоцитарной формулой. С возрастом у детей лейкоцитарная формула (табл. 9) значительно меняется: растет число нейтрофилах тогда как процент лимфоцитов и моноцитов уменьшается. В 16-17 лет лейкоцитарная формула принимает состав, характерный для взрослых.
Инвазия организма всегда приводит к возникновению воспаления. Острое воспаление обычно порождается реакциями антиген-антитело при которых активация комплемента плазмы крови начинается через несколько часов после иммунологических повреждений, достигает своей вершины через 24 часа, а угасает через 42-48 часов. Хроническое воспаление связано с влиянием антител на Т-лимфоцитарная систему, привычно проявляется через возрастная характеристика лейкоцитарной формулы
1-2 дня и достигает пика через 48-72 часа. В месте воспаления всегда повышается температура (связано с расширением сосудов); возникает припухлость (при остром воспалении обусловлено выходом в межклеточное пространство белков и фагоцитов, при хроническом воспалении — добавляется инфильтрация лимфоцитов и макрофагов); возникает боль (связано с повышением давления в тканях).
Болезни иммунной системы очень опасны для организма и зачастую приводят к летательным последствий, так как организм фактически становится незащищенным. Выделяют 4 основных групп таких болезней: первичная или вторичная иммунная недостаточность, нарушение функции; злокачественные заболевания, инфекции иммунной системы. Среди последних известным является вирус герпеса и угрожающе распространяясь в мире, в том числе и в Украине, вирус анти-HIV или anmiHTLV-lll/LAV, который вызывает синдром приобретенного иммуннодифицита (AIDS или СПИД). В основе клиники СПИД лежит вирусное повреждение Т-хелперных (Th) цепи лимфоцитарной системы, что ведет к значительному росту количества Т-супрессорах (Ts) и нарушение соотношения Th / Ts, которое становится 2:1 вместо 1:2, следствием чего является полное прекращение продукции антител и организм погибает от любой инфекции.