Фагоцитоза в противовирусном иммунитете

Задание №9.

1. Роль фагоцитоза в 
противовирусном иммунитете

Противовирусный
иммунитет также начинается со стадии
презентации вирусного антигена Т-хелперами.
Макрофаг (или другая вспомогательная
клетка) представляет Т-хелперу комплекс,
состоящий из фрагмента вирусного антигена
и продуктов генов HLA класса II. Со стороны
Т-хелпера в распознавании участвует антигенспецифический
рецептор и маркер CD4, способный взаимодействовать
с Ia-белками вспомогательной клетки. Для
активации Т-хелперов необходимо взаимодействие
мембранной или свободной формы ИЛ-1 с
соответствующими рецепторами Т-хелперов.

Сильными антигенпрезентирующими
свойствами при вирусных инфекциях обладают
дендритные клетки, а при простом герпесе
и ретровирусных инфекциях – клетки Лангерганса.

Гуморальные механизмы. Иммунитет
направлен на нейтрализацию и удаление
из организма вируса, его антигенов и зараженных
вирусом клеток. Антитела, образующиеся
при вирусных инфекциях, действуют непосредственно
на вирус или на клетки, инфицированные
им. В этой связи выделяют 2 основные формы
участия антител в развитии противовирусного
иммунитета:

1. Нейтрализация вируса антителами,
что само по себе препятствует рецепции
вируса клеткой и проникновению его внутрь.
Этот эффект усиливается в присутствии
кофактора или комплемента, а также антиидиотипических
антител, которые появляются на поздних
сроках инфекции и связывают иммуноглобулиновые
эпитопы комплекса, состоящие из антитела
и вирусных частиц. Опсонизация вируса
с помощью антител способствует его фагоцитозу.
Кроме того, комплекс, состоящий из вирусных
частиц и иммуноглобулина, связывается
с Fc-рецептором макрофага с последующим
его фагоцитозом и лизисом возбудителя.

2. Иммунный лизис инфицированных вирусом
клеток с участием антител. Описано 2 варианта
такой цитотоксичности: комплементзависимая
и комплементнезависимая. При действии
антител на антигены, экспрессированные
на поверхности инфицированной клетки,
к этому комплексу присоединяется комплемент
с последующей его активацией, что и обусловливает
индукцию комплементзависимой цитотоксичности
и гибель инфицированной вирусом клетки.
В других случаях взаимодействия инфицированной
клетки с антителами класса IgG недостаточно
для гибели клетки-мишени. Цитотоксичность
усиливается, если клетки-мишени дополнительно
контактируют с клетками, несущими рецепторы
к Fc-фрагментам IgG (речь идет о О-лимфоцитах,
макрофагах, ПМЯ лейкоцитах).

Антитела могут
нейтрализовать вирус после гибели клеток-мишеней,
что характерно для инфекций, вызываемых
арбо-, энтеро-, риновирусами, обладающими
цитопатогенными свойствами. При других
вирусных инфекциях антитела являются
лишь свидетелями иммунного ответа на
вирус. Вместе с тем, аденовирусы могут
длительно персистировать в организме
при наличии антител.

Недостаточная концентрация
антител может усиливать репродукцию
вируса. Иногда антитела могут защищать
вирус от действия протеолитических ферментов
клетки, что при сохранении жизнеспособности
вируса приводит к усилению его репликации.
Следует помнить о том, что вируснейтрализующие
антитела действуют непосредственно на
вирус в том случае, когда он, разрушив
одну клетку, распространяется на другую.

Когда вирусы (например,
герпеса, ЦМВ) переходят из клетки в клетку
по цитоплазматическим мостикам, не контактируя
с циркулирующими антителами, то основную
роль в становлении иммунитета играют
клеточные механизмы, связанные прежде
всего с действием специфических цитотоксических
Т-лимфоцитов, Т-эффекторов и макрофагов.
Это происходит следующим образом: предшественник
специфических цитотоксических Т-лимфоцитов
активируется либо комплексом «вирусный
антиген + продукты гена HLA класса I»,
либо растворимыми медиаторами Т-хелперов.
Образовавшиеся цитотоксические лимфоциты
лизируют клетки, инфицированные вирусом,
реагируя на вирусный антиген, ассоциированный
с антигенами HLA класса I. Цитотоксические
Т-лимфоциты непосредственно контактируют
с клеткой-мишенью, повышая ее проницаемость
и вызывая осмотическое набухание, разрыв
мембраны и выход содержимого в окружающую
среду.

Механизм цитотоксического
эффекта связан с активацией мембранных
ферментных систем в зоне прилипания клеток,
образованием цитоплазматических мостиков
между клетками и действием лимфотоксина.
Специфические Т-киллеры появляются уже
через 1-3 суток после заражения организма
вирусом, их активность достигает максимума
через неделю, а затем медленно понижается.

Существенную роль
в противовирусном приобретенном иммунитете
играют Т-эффекторы ГЗТ. Эти клетки распознают
вирусный антиген с антигенами HLA преимущественно
класса II и выделяют медиаторы клеточного
иммунитета. Среди этих медиаторов особое
значение имеет лимфотоксин, вызывающий
гибель инфицированных клеток-мишеней,
и медиаторы, активирующие макрофаги.
Роль специфических клеточных факторов
особенно велика при инфекциях, когда
вирус недоступен действию антител. Макрофаги
фагоцитируют инфицированные вирусом
живые и распадающиеся клетки.

Одним из факторов
противовирусного иммунитета является
интерферон. Он образуется в местах размножения
вируса и вызывает специфическое торможение
транскрипции вирусного генома и подавление
трансляции вирусной мРНК, что препятствует
накоплению вируса в клетке-мишени.

Стойкость противовирусного
иммунитета вариабельна. При ряде инфекций
(ветряная оспа, паротит, корь, краснуха)
иммунитет достаточно стойкий и повторные
заболевания встречаются крайне редко.
Менее стойкий иммунитет развивается
при инфекциях дыхательных путей (грипп)
и кишечного тракта. Повторное заболевание
гриппом объясняется тем, что происходит
постоянный дрейф поверхностных антигенных
вирусных белков и смена циркулирующих
штаммов.

При нарушении функции
иммунной системы вирус может ускользнуть
от действия иммунных факторов. Активность
Т-лимфоцитов резко снижается при гриппе,
кори, герпесе, СПИДе. Вирус СПИДа поражает
Т-хелперы и макрофаги. Вирусы ветряной
оспы, цитомегалии, инфекционного мононуклеоза,
клещевого энцефалита стимулируют систему
Т-супрессоров.

При вирусных инфекциях
происходит интенсивный распад собственных
инфицированных клеток под влиянием иммунных
факторов (антител, цитотоксических Т-лимфоцитов,
макрофагов). Это может привести к развитию
аутоиммунных заболеваний, а образование
иммунных комплексов из вирусного материала
и антител – к появлению иммунокомплексных
поражений.

Громадная роль
фагоцитоза не только во врожденном, но
и в приобретенном иммунитете становится
все более очевидной благодаря работам
последнего десятилетия. Фагоцитоз начинается
с накопления фагоцитов  в очаге воспаления.
Главную роль в этом процессе играют моноциты
и нейтрофилы. Моноциты, придя в очаг воспаления,
превращаются в макрофаги — тканевые фагоцитирующие
клетки. Фагоциты, взаимодействуя с бактериями,
активируются, их мембрана становится
“липкой”, в цитоплазме накапливаются
гранулы, наполненные мощными протеазами.
Возрастают поглощение кислорода и генерация
активных форм кислорода (кислородный
взрыв), включая перекиси водорода и
гипохлорита, а также окись азота.

В дополнение к перечисленным
признакам активации, макрофаги начинают выделять в среду мощные медиаторы
воспаления, среди которых особой активностью
отличаются фактор некроза опухолей (ФНО),
гамма-интерферон (Int-y) и интерлейкин-8
(ИЛ-8). Все они являются биологически активными
пептидами.

Какова же их роль
в воспалении?  Начнем с ФНО.  Этот
небольшой белок, синтезируемый и секретируемый
макрофагами, обладает множественной
активностью. Он активирует сами же макрофаги
и нейтрофилы, а также индуцирует синтез
и появление на мембране клеток сосудистого
эндотелия особых белков, специфически
взаимодействующих с клеточной  поверхностью
моноцитов и нейтрофилов. Поверхность
эндотелия  благодаря  этому становится 
“липкой” для этих клеток.

ИЛ-8 вызывает 
появление в клетках эндотелия рецепторов,
реагирующих с моноцитами и нейтрофилами
с высоким сродством, так что эти клетки
останавливаются в капиллярах в районе
воспаления. Именно IL-8, наряду с другими
факторами воспаления, стимулирует моноциты
и нейтрофилы  к миграции по его градиенту
в очаг воспаления. Фагоциты имеют
рецепторы к интерлекину-8, которые 
“чувствуют”  разницу в его концентрации
и направляют свое движение по
оси максимального отличия (рис. 10).

Гамма-интерферон
также “многоцелевой” медиатор воспаления.
Одна из главных его функций — аутоактивация
макрофагов и активация нейтрофилов. В
этих клетках резко усиливается синтез
протеаз, которые накапливаются в специальных
цитоплазматических органеллах — лизосомах.
В них происходит “кислородный взрыв”
— продукция активных форм кислорода
и окиси азота, высокотоксичных для 
микроорганизмов. Поверхность фагоцитов
становится “липкой”, т.к. количество
различных рецепторов на ней резко увеличивается,
как увеличивается и “ощупывающая” подвижность
цитоплазмы этих клеток. Когда такая клетка
встречается с бактерией, то она «прилипает»
к поверхности фагоцита, обволакивается
его псевдоподиями и оказывается
внутри клетки (где и разрушается
протеазами).

Так заканчивается
цикл “воспаление — фагоцитоз”.
Мы видим, насколько мощный и многогранный защитный механизм действует в этом
случае. Однако его слабость в его однообразии,
как бы в монотонности механизма,
срабатывающего одинаково при
встрече с различными врагами. Естественно,
что многообразные и многочисленные популяции
микроорганизмов вырабатывают
обходные пути для проникновения
в организм

2. Вирус европейской чумы 
свиней

Африка́нская чума́ свине́й (лат. Pestis africana suum), африканская лихорадка, восточноафриканская чума, болезнь Монтгомери — высококонтагиозная вирусная болезнь свиней, характеризующаяся лихорадкой, цианозом кожи и обширными геморрагиями во внутренних
органах. Относится к списку A согласно Международной классификации
заразных болезней животных.
Для человека африканская чума свиней
опасности не представляет.

Болезнь известна с начала XX века с первых попыток интродукции свиней
культурных пород в колониальные страны
субэкваториальной и южной Африки. Впервые зарегистрирована
в 1903 году в Южной Африке.
На первом этапе естественной истории,
до выноса в Португалию (1957) и Испанию (1960), африканская чума
свиней имела стереотип типичной природно-очаговой
экзотической болезни с естественной
циркуляцией вируса в популяциях диких
африканских свиней, внутрисемейной передачей
и течением в виде персистентной толерантной
инфекции; при возникновении первых случаев
антропургического цикла на домашних
(неаборигенных) свиньях инфекция приобретала
острое течение с летальностью до 100%.
На последующих этапах естественной истории
африканская чума свиней эволюционировала
в сторону самостоятельного антропургического
цикла с укоренением в южно-европейских
странах, двукратным эмерджентным заносом
и распространением в странах Центральной и Южной Америки (1971 и 1978—1980 гг.). Важнейшей
эпизоотологической особенностью («коварством»)
африканской чумы свиней является чрезвычайно
быстрое изменение форм течения инфекции
среди домашних свиней от острого со 100%
летальностью до хронического и бессимптомного
носительства и непредсказуемого распространения.

Возбудитель болезни

Таксономическое
положение вируса до настоящего времени
не определено. Болезнь вызывает ДНК-содержащий
кубической формы вирус семейства Iridoviridae
размером 170…220нм. Вирус репродуцируется
в организме диких и домашних свиней (в
моноцитах, макрофагах и ретикулоэндотелиальных
клетках), в культурах клеток свиней, а
также в клещах рода Ornithodoros. Пораженные
вирусом клетки способны к гемадсорбции,
в дальнейшем лизируются. В организме
инфицированных животных вырабатываются
определенные антитела.

Выявлено несколько
серологических и иммунологических групп
и подгрупп вируса, что представляет собой
основное препятствие в разработке средств
специфической профилактики (вакцин, гипериммунных
сывороток).

Вирус устойчив
к широкому диапазону температур, изменениям
рН среды, к высушиванию и гниению. В трупах
сохраняет жизнеспособность и вирулентность
до 2 мес, в фекалиях — более 1 мес, в почве
— более 6 мес, на объектах внешней среды
и строительных материалах — более 2 мес.
Солнечные лучи инактивируют вирус через
40…60 мин. В условиях свинарника при температуре
24 °С остается активным от 4 сут до 4 мес.

В свинине и копченостях
из мяса инфицированных свиней вирус сохраняется
до 5…6 мес. В крови, взятой от больных свиней,
при температуре 5°С жизнеспособен до
7 лет, при температуре 20 °С — до 18 мес,
при 37 «С — до 30 дней. При температуре
60 °С инактивируется за 20 мин. Устойчив
к кислотам и щелочам, но горячие растворы
щелочи (в частности, гидроксид натрия)
действуют на него губительно. Проявляет
высокую чувствительность к формальдегиду
и хлорсодержащим препаратам.

Эпизоотология

Болеют домашние
свиньи всех пород и возрастов независимо
от сезона года, а также дикие африканские
свиньи (бородавочники, кустарниковые,
лесные) и кабаны. Установлено, что вспышки
болезни у домашних свиней регистрировались
во всех зонах, в которых обитали дикие
африканские свиньи. Животные других видов,
а также человек невосприимчивы к вирусу.
У диких африканских свиней болезнь протекает
субклинически. Являясь вирусоносителями,
они могут заболевать в период случки
и кормления поросят. От диких свиней-вирусоносителей
в естественных условиях заражаются клещи
рода Ornithodoros, чем обеспечивается природная
очаговость болезни.

Основными источниками
возбудителя служат больные животные
и вирусоносители, от которых заражаются
клещи. Из организма этих животных вирус
в больших количествах выделяется с фекалиями
и мочой, слюной, секретом конъюнктивы,
загрязняя окружающую среду.

К факторам передачи
вируса относятся все объекты внешней
среды, контаминированные выделениями
больных, а также обслуживающий персонал.
Особое значение как фактор передачи приобретают
необеззараженные мясо свиней и мясные
продукты, отходы пищевых предприятий.
Переносчиками вируса могут быть кровососущие
насекомые.

Основные ворота
инфекции — респираторный тракт, слизистые
оболочки ротовой полости, носоглоточного
кольца, глаза и поврежденные кожные покровы.
При первичном возникновении болезни
заболеваемость и смертность свиней хозяйства
приближаются к 100 %.

 Патогенез