Генетическая регуляция механизмов естественного иммунитета
Ãåíåòè÷åñêàÿ ðåãóëÿöèÿ ìåõàíèçìîâ åñòåñòâåííîãî èììóíèòåòà (ðåçèñòåíòíîñòè) è èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà
Îäèí è òîò æå âîçáóäèòåëü âûçûâàåò èíôåêöèîííûé ïðîöåññ ðàçëè÷íîé òÿæåñòè ó ðàçíûõ èíäèâèäóóìîâ îò ëåãêîé (èíîãäà ëàòåíòíîé) ôîðìû áîëåçíè äî òÿæåëî ïðîòåêàþùåãî çàáîëåâàíèÿ. Ýòî çàâèñèò íå òîëüêî îò ñòåïåíè âèðóëåíòíîñòè âîçáóäèòåëÿ è åãî çàðàæàþùåé äîçû, íî è, â çíà÷èòåëüíîé ìåðå, îò âîçðàñòà è èíòåíñèâíîñòè çàùèòíûõ ðåàêöèé îðãàíèçìà. Êàê èçâåñòíî, íà îäèí è òîò æå àíòèãåí ó ðàçíûõ ëþäåé èììóííûé îòâåò ìîæåò ïðîÿâëÿòüñÿ ïî ñèëüíîìó èëè ñëàáîìó òèïó, ÷òî çàâèñèò îò ôóíêöèè Ir-ãåíîâ. Òî÷íî òàê æå, ïî-âèäèìîìó, çàùèòíûå ìåõàíèçìû åñòåñòâåííîãî èììóíèòåòà â îòíîøåíèè îäíîãî è òîãî æå âîçáóäèòåëÿ ó ðàçíûõ ëþäåé ïðîÿâëÿþòñÿ ïî ñèëüíîìó èëè ñëàáîìó òèïó, ÷òî òàêæå çàâèñèò îò ôóíêöèè îïðåäåëåííûõ ãåíîâ.
Âñå ïðîöåññû æèçíåäåÿòåëüíîñòè â êîíå÷íîì ñ÷åòå ðåãóëèðóþòñÿ ãåíåòè÷åñêîé ñèñòåìîé, êîòîðàÿ, âîñïðèíèìàÿ ïîñòóïàþùèå â êëåòêè îðãàíîâ õèìè÷åñêèå ñèãíàëû, îòâå÷àåò íà íèõ èçìåíåíèåì ðàáîòû ñîîòâåòñòâóþùèõ ãåíîâ, êîíòðîëèðóþùèõ ýòè ïðîöåññû.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ ìîæíî ñ÷èòàòü óñòàíîâëåííûì, ÷òî ðàçâèòèå èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà êîíòðîëèðóåòñÿ íà âñåõ åãî ñòàäèÿõ äâóìÿ êàòåãîðèÿìè ãåíîâ. Îäíà èõ íèõ ñèñòåìà Ir-ãåíîâ îïðåäåëÿåò èíòåíñèâíîñòü ãóìîðàëüíîãî è (èëè) êëåòî÷íî-îïîñðåäîâàííîãî èììóííîãî îòâåòà ê äàííîìó âîçáóäèòåëþ. Äðóãàÿ êîíòðîëèðóåò ñòåïåíü åñòåñòâåííîãî èììóíèòåòà (ðåçèñòåíòíîñòè) ê âîçáóäèòåëþ.
Òàê, èçó÷åíèå ìåõàíèçìîâ ðàçâèòèÿ èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà ó ìûøåé, îáóñëîâëåííîãî Salmonella typhimurium, ïîçâîëèëî èäåíòèôèöèðîâàòü ðÿä ãåíîâ ðåçèñòåíòíîñòè, â òîì ÷èñëå Ity, Lps, xid è äð.
Ãåí Ity (àíãë. immunity to typhimurium) ðåãóëèðóåò ñïîñîáíîñòü îðãàíèçìà æèâîòíîãî ïîäàâëÿòü ðàçìíîæåíèå S. typhimurium â êëåòêàõ ÑÌÔ (ÐÝÑ). Ýòîò ãåí ïðåäñòàâëåí äâóìÿ àëëåëÿìè; äîìèíàíòíûì ÿâëÿåòñÿ àëëåëü ðåçèñòåíòíîñòè Ityr (àíãë. resistant), ðåöåññèâíûì Itys (àíãë. susceptible).
Ëîêóñ Ity îêàçàëñÿ àíàëîãè÷íûì ãåíó Lsh, êîíòðîëèðóþùåìó ðàçìíîæåíèå Leishmania donovani â êëåòêàõ ÑÌÔ, è ãåíó BCG, êîòîðûé êîíòðîëèðóåò ðàçìíîæåíèå Mycobacterium bovis (BCG) âî âíóòðåííèõ îðãàíàõ ìûøè. Ñëåäîâàòåëüíî, åäèíûé ãåí Ity/Lsh/BCG îêàçàëñÿ óíèâåðñàëüíûì ãåíîì, îïðåäåëÿþùèì åñòåñòâåííûé èììóíèòåò æèâîòíîãî ê ðàçíûì âèäàì ìèêðîîðãàíèçìîâ.
Ãåí Lps êîíòðîëèðóåò óñòîé÷èâîñòü æèâîòíîãî ê äåéñòâèþ ýíäîòîêñèíà (ËÏÑ). Äåôåêò ýòîãî ãåíà ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ àêòèâíîñòè ìàêðîôàãîâ ó ìûøåé. Ìàêðîôàãè òåðÿþò ñïîñîáíîñòü àêòèâèðîâàòüñÿ íå òîëüêî ËÏÑ, íî è òàêèì ñèëüíûì àêòèâàòîðîì ýòèõ êëåòîê, êàê BCG. Ó íèõ ñíèæàåòñÿ ïðîäóêöèÿ ìîíîêèíîâ è äðóãèõ ìåäèàòîðîâ. Âìåñòå ñ òåì ó ìûøåé îáíàðóæåí åùå îäèí ëîêóñ, îòëè÷íûé îò Lps, êîòîðûé òàêæå îïðåäåëÿåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü ìûøåé ê S. typhimurium. Âñå óêàçàííûå ãåíû ïðîÿâëÿþò ñâîå äåéñòâèå â ïåðâîé, íà÷àëüíîé ñòàäèè èíôåêöèè S. typhimurium. Èõ ýôôåêò ñâÿçàí ñ àêòèâàöèåé ðàííèõ ìåõàíèçìîâ èììóííîé çàùèòû.  ïåðèîä æå ôîðìèðîâàíèÿ èììóíèòåòà ïðîòèâ âîçáóäèòåëÿ íà÷èíàþò äåéñòâîâàòü äðóãèå ãåíû.
Ãåí xid ñâÿçàí ñ Õ-õðîìîñîìîé, äåôåêòíûé àëëåëü xid-ãåíà îïðåäåëÿåò íåäîñòàòî÷íîñòü ãóìîðàëüíîãî èììóíèòåòà (àíãë. X-linked immunodeficiency).
Ó ìûøåé ñ òàêèì ïîêàçàòåëåì íàðóøàåòñÿ äèôôåðåíöèðîâêà êëåòîê Lyb5 â Lyb5+, â ðåçóëüòàòå ÷åãî ðåçêî ïîíèæàåòñÿ îáðàçîâàíèå àíòèòåë IgM è IgG, íåîáõîäèìûõ äëÿ îáåñïå÷åíèÿ ãóìîðàëüíîãî èììóíèòåòà íà ïîçäíåé ñòàäèè èíôåêöèè. Îäíàêî íàðóøåíèÿ ôóíêöèè Ò-ëèìôîöèòîâ è ìàêðîôàãîâ íå îòìå÷åíî.
Ãåí nu âëèÿåò íà àêòèâíîñòü Ò-ëèìôîöèòîâ íà ïîçäíåé ñòàäèè èíôåêöèè è, âîçìîæíî, íà ïåðåõîä áîëåçíè èç îñòðîé ôîðìû â õðîíè÷åñêóþ. Îäíàêî ôóíêöèè nu-ãåíà, êàê è ãåíîâ ãëàâíîé ñèñòåìû ãèñòîñîâìåñòèìîñòè ìûøåé (H-2 ãåíîâ), îêàçûâàþùèõ âëèÿíèå íà òå÷åíèå èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà, èçó÷åíû ñëàáî.
Ãåí ïîçäíåé ÷óâñòâèòåëüíîñòè ìûøåé ê ñàëüìîíåëëåçíîé èíôåêöèè îïðåäåëÿåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü èõ íà ïîçäíåé ñòàäèè èíôåêöèè: ìûøè ïîãèáàþò ïðè âíóòðèáðþøèííîì çàðàæåíèè íà 4 5-é íåäåëå çàáîëåâàíèÿ, ïîýòîìó áûë îáîçíà÷åí êàê ãåí i/p (àíãë. intraperitoneally). Îäíàêî ìûøè ïîãèáàþò è ïðè äðóãèõ ñïîñîáàõ çàðàæåíèÿ, ïîýòîìó ãåí ïîëó÷èë íîâîå îáîçíà÷åíèå Ity-2. Åãî õðîìîñîìíàÿ ëîêàëèçàöèÿ ïîêà íå îïðåäåëåíà, à ðåöåññèâíûé õàðàêòåð íàñëåäîâàíèÿ ïðèçíàêà ÷óâñòâèòåëüíîñòè íå ñöåïëåí ñ Õ-õðîìîñîìîé. Âîçìîæíî, ýòîò ãåí àíàëîãè÷åí Ir-ãåíó.
Ïðè èíôåêöèîííûõ ïðîöåññàõ íåðåäêî íàáëþäàåòñÿ ñóïðåññèÿ èììóííîãî îòâåòà õîçÿèíà íà âîçáóäèòåëÿ. Îíà îáóñëîâëåíà àêòèâàöèåé ðàçëè÷íûõ òèïîâ ñóïðåññîðíûõ êëåòîê, â òîì ÷èñëå Ò-ñóïðåññîðîâ è ìàêðîôàãîâ.  ðåçóëüòàòå èììóíîñóïðåññèè ñíèæàåòñÿ ïðîëèôåðàöèÿ Ò è Â-ëèìôîöèòîâ, ñèíòåç ÈË-1, ÈË-2, ïðîñòàãëàíäèíîâ, ñòðàäàåò ôóíêöèÿ ïðåäñòàâëåíèÿ àíòèãåíîâ èììóíîêîìïåòåíòíûì êëåòêàì è ò. ï.
Èíäóêöèÿ ñóïðåññèè íà àíòèãåíû ïîäàâëÿåòñÿ êëåòêàìè Ò-êîíòðñóïðåññîðàìè. Âûðàæåííîñòü ñóïðåññèè èììóííîãî îòâåòà, âîçìîæíî, ñâÿçàíà ñ ãåíàìè Ity è Lps.
Èçó÷åíèå ñèñòåìû ãåíîâ âîñïðèèì÷èâîñòè ìûøåé ê S. typhimurium ïîêàçàëî, ÷òî ýòè ãåíû êîíòðîëèðóþò âñå èììóíîëîãè÷åñêèå ðåàêöèè æèâîòíîãî ïðîòèâ âîçáóäèòåëÿ. Çàùèòà îò âîçáóäèòåëÿ â ìåñòå åãî ïðîíèêíîâåíèÿ ÷åðåç ñëèçèñòûå îáîëî÷êè, êðîìå ñåêðåòîðíûõ IgA, êîíòðîëèðóåòñÿ ãåíîì Lps, ïîäàâëåíèå åãî ðàçìíîæåíèÿ â ñèñòåìå ìîíîíóêëåàðíûõ ôàãîöèòîâ â ðàííåé ñòàäèè ãåíîì Ity. Íà ïîçäíèõ ñòàäèÿõ èíôåêöèè âàæíóþ ðîëü â ìåõàíèçìàõ çàùèòû èãðàþò ãåíû xid, nu, Ity-2 è äðóãèå êàòåãîðèè ãåíîâ, êîíòðîëèðóþùèõ èììóíîëîãè÷åñêèå ðåàêöèè îðãàíèçìà.
Âðÿä ëè ìîæíî ñîìíåâàòüñÿ â òîì, ÷òî àíàëîãè÷íûå ãåíû, îïðåäåëÿþùèå ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê ðàçëè÷íûì çàáîëåâàíèÿì èëè êîíòðîëèðóþùèå èõ ðàçâèòèå ïî ñèëüíîìó èëè ñëàáîìó òèïó, èìåþòñÿ è ó ÷åëîâåêà.  ÷àñòíîñòè, äàâíî óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ëþäåé ñ ðàçíîé ñèñòåìîé èçîàíòèãåíîâ ýðèòðîöèòîâ ñóùåñòâóåò íåîäèíàêîâàÿ ãåíåòè÷åñêàÿ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê òåì èëè èíûì èíôåêöèîííûì çàáîëåâàíèÿì. Íàïðèìåð, ëèöà ñ ãðóïïîé êðîâè À áîëåå óñòîé÷èâû ê áðþøíîìó òèôó, íî ó íèõ ÷àùå ôîðìèðóåòñÿ õðîíè÷åñêîå áàêòåðèîíîñèòåëüñòâî S. typhi. Ó ëèö, èìåþùèõ ãðóïïó êðîâè 0, òàêîå áàêòåðèîíîñèòåëüñòâî íàáëþäàåòñÿ íàèáîëåå ðåäêî. Òÿæåëûå ãíîéíî-ñåïòè÷åñêèå çàáîëåâàíèÿ, â òîì ÷èñëå ñòàôèëîêîêêîâîé ïðèðîäû, ÷àùå áûâàþò ó ëèö, èìåþùèõ ãðóïïó êðîâè À è ÀÂ, è ðåæå ó ëþäåé ñ ãðóïïîé êðîâè 0 è Â.
Óñòàíîâëåíà òàêæå îïðåäåëåííàÿ ãåíåòè÷åñêàÿ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê òåì èëè èíûì çàáîëåâàíèÿì ó ëþäåé ñ îïðåäåëåííûì ôåíîòèïîì ãëàâíîé ñèñòåìû ãèñòîñîâìåñòèìîñòè (HLA). Íàïðèìåð, îïàñíîñòü çàáîëåòü àíêèëîçèðóþùèì ñïîíäèëèòîì ó ëèö ñ ôåíîòèïîì HLA-B27 ñîñòàâëÿåò 90 %. Ëþäè ñ ýòèì ôåíîòèïîì ÷àùå áîëåþò èíôåêöèîííûì èåðñèíèîçíûì àðòðèòîì è áîëåçíüþ Ðåéòåðà. Ëèöà ñ ôåíîòèïàìè HLA-A2, HLA-B5, HLA-B12 çíà÷èòåëüíî ÷àùå ïî ñðàâíåíèþ ñ äðóãèìè ëþäüìè áîëåþò ðåâìàòèçìîì, ãëîìåðóëîíåôðèòîì è ðîæèñòûì âîñïàëåíèåì. Ëèöà ñ ôåíîòèïîì HLA-Bw15 â 6 ðàç, à ñ ôåíîòèïîì HLA-B12 â 3 ðàçà áîëåå ïîäâåðæåíû îïàñíîñòè çàáîëåòü ìåíèíãîêîêêîâûìè èíôåêöèÿìè, ÷åì ëèöà ñ ôåíîòèïîì HLA-A1.
Ìåõàíèçìû, îïðåäåëÿþùèå òàêóþ çàâèñèìîñòü ìåæäó ïðåäðàñïîëîæåííîñòüþ ëþäåé ê ðàçëè÷íûì çàáîëåâàíèÿì, ãåíàìè ãëàâíîé ñèñòåìû ãèñòîñîâìåñòèìîñòè è àíòèãåíàìè ýðèòðîöèòîâ êðîâè, ñåé÷àñ èíòåíñèâíî èçó÷àþòñÿ.
 ñâåòå ýòèõ íîâûõ äàííûõ îòêðûâàþòñÿ è íîâûå ïóòè ôåíîòèïè÷åñêîé êîððåêöèè ãåíåòè÷åñêîãî êîíòðîëÿ èììóííîãî ñòàòóñà îðãàíèçìà.
Êíèãà: Ìåäèöèíñêàÿ ìèêðîáèîëîãèÿ, èììóíîëîãèÿ è âèðóñîëîãèÿ
Ãåíåòè÷åñêàÿ ðåãóëÿöèÿ ìåõàíèçìîâ åñòåñòâåííîãî èììóíèòåòà (ðåçèñòåíòíîñòè) è èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà
Ãåíåòè÷åñêàÿ ðåãóëÿöèÿ ìåõàíèçìîâ åñòåñòâåííîãî èììóíèòåòà (ðåçèñòåíòíîñòè) è èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà
Îäèí è òîò æå âîçáóäèòåëü âûçûâàåò èíôåêöèîííûé ïðîöåññ ðàçëè÷íîé òÿæåñòè ó ðàçíûõ èíäèâèäóóìîâ îò ëåãêîé (èíîãäà ëàòåíòíîé) ôîðìû áîëåçíè äî òÿæåëî ïðîòåêàþùåãî çàáîëåâàíèÿ. Ýòî çàâèñèò íå òîëüêî îò ñòåïåíè âèðóëåíòíîñòè âîçáóäèòåëÿ è åãî çàðàæàþùåé äîçû, íî è, â çíà÷èòåëüíîé ìåðå, îò âîçðàñòà è èíòåíñèâíîñòè çàùèòíûõ ðåàêöèé îðãàíèçìà. Êàê èçâåñòíî, íà îäèí è òîò æå àíòèãåí ó ðàçíûõ ëþäåé èììóííûé îòâåò ìîæåò ïðîÿâëÿòüñÿ ïî ñèëüíîìó èëè ñëàáîìó òèïó, ÷òî çàâèñèò îò ôóíêöèè Ir-ãåíîâ. Òî÷íî òàê æå, ïî-âèäèìîìó, çàùèòíûå ìåõàíèçìû åñòåñòâåííîãî èììóíèòåòà â îòíîøåíèè îäíîãî è òîãî æå âîçáóäèòåëÿ ó ðàçíûõ ëþäåé ïðîÿâëÿþòñÿ ïî ñèëüíîìó èëè ñëàáîìó òèïó, ÷òî òàêæå çàâèñèò îò ôóíêöèè îïðåäåëåííûõ ãåíîâ.
Âñå ïðîöåññû æèçíåäåÿòåëüíîñòè â êîíå÷íîì ñ÷åòå ðåãóëèðóþòñÿ ãåíåòè÷åñêîé ñèñòåìîé, êîòîðàÿ, âîñïðèíèìàÿ ïîñòóïàþùèå â êëåòêè îðãàíîâ õèìè÷åñêèå ñèãíàëû, îòâå÷àåò íà íèõ èçìåíåíèåì ðàáîòû ñîîòâåòñòâóþùèõ ãåíîâ, êîíòðîëèðóþùèõ ýòè ïðîöåññû.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ ìîæíî ñ÷èòàòü óñòàíîâëåííûì, ÷òî ðàçâèòèå èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà êîíòðîëèðóåòñÿ íà âñåõ åãî ñòàäèÿõ äâóìÿ êàòåãîðèÿìè ãåíîâ. Îäíà èõ íèõ ñèñòåìà Ir-ãåíîâ îïðåäåëÿåò èíòåíñèâíîñòü ãóìîðàëüíîãî è (èëè) êëåòî÷íî-îïîñðåäîâàííîãî èììóííîãî îòâåòà ê äàííîìó âîçáóäèòåëþ. Äðóãàÿ êîíòðîëèðóåò ñòåïåíü åñòåñòâåííîãî èììóíèòåòà (ðåçèñòåíòíîñòè) ê âîçáóäèòåëþ.
Òàê, èçó÷åíèå ìåõàíèçìîâ ðàçâèòèÿ èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà ó ìûøåé, îáóñëîâëåííîãî Salmonella typhimurium, ïîçâîëèëî èäåíòèôèöèðîâàòü ðÿä ãåíîâ ðåçèñòåíòíîñòè, â òîì ÷èñëå Ity, Lps, xid è äð.
Ãåí Ity (àíãë. immunity to typhimurium) ðåãóëèðóåò ñïîñîáíîñòü îðãàíèçìà æèâîòíîãî ïîäàâëÿòü ðàçìíîæåíèå S. typhimurium â êëåòêàõ ÑÌÔ (ÐÝÑ). Ýòîò ãåí ïðåäñòàâëåí äâóìÿ àëëåëÿìè; äîìèíàíòíûì ÿâëÿåòñÿ àëëåëü ðåçèñòåíòíîñòè Ityr (àíãë. resistant), ðåöåññèâíûì Itys (àíãë. susceptible).
Ëîêóñ Ity îêàçàëñÿ àíàëîãè÷íûì ãåíó Lsh, êîíòðîëèðóþùåìó ðàçìíîæåíèå Leishmania donovani â êëåòêàõ ÑÌÔ, è ãåíó BCG, êîòîðûé êîíòðîëèðóåò ðàçìíîæåíèå Mycobacterium bovis (BCG) âî âíóòðåííèõ îðãàíàõ ìûøè. Ñëåäîâàòåëüíî, åäèíûé ãåí Ity/Lsh/BCG îêàçàëñÿ óíèâåðñàëüíûì ãåíîì, îïðåäåëÿþùèì åñòåñòâåííûé èììóíèòåò æèâîòíîãî ê ðàçíûì âèäàì ìèêðîîðãàíèçìîâ.
Ãåí Lps êîíòðîëèðóåò óñòîé÷èâîñòü æèâîòíîãî ê äåéñòâèþ ýíäîòîêñèíà (ËÏÑ). Äåôåêò ýòîãî ãåíà ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ àêòèâíîñòè ìàêðîôàãîâ ó ìûøåé. Ìàêðîôàãè òåðÿþò ñïîñîáíîñòü àêòèâèðîâàòüñÿ íå òîëüêî ËÏÑ, íî è òàêèì ñèëüíûì àêòèâàòîðîì ýòèõ êëåòîê, êàê BCG. Ó íèõ ñíèæàåòñÿ ïðîäóêöèÿ ìîíîêèíîâ è äðóãèõ ìåäèàòîðîâ. Âìåñòå ñ òåì ó ìûøåé îáíàðóæåí åùå îäèí ëîêóñ, îòëè÷íûé îò Lps, êîòîðûé òàêæå îïðåäåëÿåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü ìûøåé ê S. typhimurium. Âñå óêàçàííûå ãåíû ïðîÿâëÿþò ñâîå äåéñòâèå â ïåðâîé, íà÷àëüíîé ñòàäèè èíôåêöèè S. typhimurium. Èõ ýôôåêò ñâÿçàí ñ àêòèâàöèåé ðàííèõ ìåõàíèçìîâ èììóííîé çàùèòû.  ïåðèîä æå ôîðìèðîâàíèÿ èììóíèòåòà ïðîòèâ âîçáóäèòåëÿ íà÷èíàþò äåéñòâîâàòü äðóãèå ãåíû.
Ãåí xid ñâÿçàí ñ Õ-õðîìîñîìîé, äåôåêòíûé àëëåëü xid-ãåíà îïðåäåëÿåò íåäîñòàòî÷íîñòü ãóìîðàëüíîãî èììóíèòåòà (àíãë. X-linked immunodeficiency).
Ó ìûøåé ñ òàêèì ïîêàçàòåëåì íàðóøàåòñÿ äèôôåðåíöèðîâêà êëåòîê Lyb5 â Lyb5+, â ðåçóëüòàòå ÷åãî ðåçêî ïîíèæàåòñÿ îáðàçîâàíèå àíòèòåë IgM è IgG, íåîáõîäèìûõ äëÿ îáåñïå÷åíèÿ ãóìîðàëüíîãî èììóíèòåòà íà ïîçäíåé ñòàäèè èíôåêöèè. Îäíàêî íàðóøåíèÿ ôóíêöèè Ò-ëèìôîöèòîâ è ìàêðîôàãîâ íå îòìå÷åíî.
Ãåí nu âëèÿåò íà àêòèâíîñòü Ò-ëèìôîöèòîâ íà ïîçäíåé ñòàäèè èíôåêöèè è, âîçìîæíî, íà ïåðåõîä áîëåçíè èç îñòðîé ôîðìû â õðîíè÷åñêóþ. Îäíàêî ôóíêöèè nu-ãåíà, êàê è ãåíîâ ãëàâíîé ñèñòåìû ãèñòîñîâìåñòèìîñòè ìûøåé (H-2 ãåíîâ), îêàçûâàþùèõ âëèÿíèå íà òå÷åíèå èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà, èçó÷åíû ñëàáî.
Ãåí ïîçäíåé ÷óâñòâèòåëüíîñòè ìûøåé ê ñàëüìîíåëëåçíîé èíôåêöèè îïðåäåëÿåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü èõ íà ïîçäíåé ñòàäèè èíôåêöèè: ìûøè ïîãèáàþò ïðè âíóòðèáðþøèííîì çàðàæåíèè íà 4 5-é íåäåëå çàáîëåâàíèÿ, ïîýòîìó áûë îáîçíà÷åí êàê ãåí i/p (àíãë. intraperitoneally). Îäíàêî ìûøè ïîãèáàþò è ïðè äðóãèõ ñïîñîáàõ çàðàæåíèÿ, ïîýòîìó ãåí ïîëó÷èë íîâîå îáîçíà÷åíèå Ity-2. Åãî õðîìîñîìíàÿ ëîêàëèçàöèÿ ïîêà íå îïðåäåëåíà, à ðåöåññèâíûé õàðàêòåð íàñëåäîâàíèÿ ïðèçíàêà ÷óâñòâèòåëüíîñòè íå ñöåïëåí ñ Õ-õðîìîñîìîé. Âîçìîæíî, ýòîò ãåí àíàëîãè÷åí Ir-ãåíó.
Ïðè èíôåêöèîííûõ ïðîöåññàõ íåðåäêî íàáëþäàåòñÿ ñóïðåññèÿ èììóííîãî îòâåòà õîçÿèíà íà âîçáóäèòåëÿ. Îíà îáóñëîâëåíà àêòèâàöèåé ðàçëè÷íûõ òèïîâ ñóïðåññîðíûõ êëåòîê, â òîì ÷èñëå Ò-ñóïðåññîðîâ è ìàêðîôàãîâ.  ðåçóëüòàòå èììóíîñóïðåññèè ñíèæàåòñÿ ïðîëèôåðàöèÿ Ò è Â-ëèìôîöèòîâ, ñèíòåç ÈË-1, ÈË-2, ïðîñòàãëàíäèíîâ, ñòðàäàåò ôóíêöèÿ ïðåäñòàâëåíèÿ àíòèãåíîâ èììóíîêîìïåòåíòíûì êëåòêàì è ò. ï.
Èíäóêöèÿ ñóïðåññèè íà àíòèãåíû ïîäàâëÿåòñÿ êëåòêàìè Ò-êîíòðñóïðåññîðàìè. Âûðàæåííîñòü ñóïðåññèè èììóííîãî îòâåòà, âîçìîæíî, ñâÿçàíà ñ ãåíàìè Ity è Lps.
Èçó÷åíèå ñèñòåìû ãåíîâ âîñïðèèì÷èâîñòè ìûøåé ê S. typhimurium ïîêàçàëî, ÷òî ýòè ãåíû êîíòðîëèðóþò âñå èììóíîëîãè÷åñêèå ðåàêöèè æèâîòíîãî ïðîòèâ âîçáóäèòåëÿ. Çàùèòà îò âîçáóäèòåëÿ â ìåñòå åãî ïðîíèêíîâåíèÿ ÷åðåç ñëèçèñòûå îáîëî÷êè, êðîìå ñåêðåòîðíûõ IgA, êîíòðîëèðóåòñÿ ãåíîì Lps, ïîäàâëåíèå åãî ðàçìíîæåíèÿ â ñèñòåìå ìîíîíóêëåàðíûõ ôàãîöèòîâ â ðàííåé ñòàäèè ãåíîì Ity. Íà ïîçäíèõ ñòàäèÿõ èíôåêöèè âàæíóþ ðîëü â ìåõàíèçìàõ çàùèòû èãðàþò ãåíû xid, nu, Ity-2 è äðóãèå êàòåãîðèè ãåíîâ, êîíòðîëèðóþùèõ èììóíîëîãè÷åñêèå ðåàêöèè îðãàíèçìà.
Âðÿä ëè ìîæíî ñîìíåâàòüñÿ â òîì, ÷òî àíàëîãè÷íûå ãåíû, îïðåäåëÿþùèå ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê ðàçëè÷íûì çàáîëåâàíèÿì èëè êîíòðîëèðóþùèå èõ ðàçâèòèå ïî ñèëüíîìó èëè ñëàáîìó òèïó, èìåþòñÿ è ó ÷åëîâåêà.  ÷àñòíîñòè, äàâíî óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ëþäåé ñ ðàçíîé ñèñòåìîé èçîàíòèãåíîâ ýðèòðîöèòîâ ñóùåñòâóåò íåîäèíàêîâàÿ ãåíåòè÷åñêàÿ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê òåì èëè èíûì èíôåêöèîííûì çàáîëåâàíèÿì. Íàïðèìåð, ëèöà ñ ãðóïïîé êðîâè À áîëåå óñòîé÷èâû ê áðþøíîìó òèôó, íî ó íèõ ÷àùå ôîðìèðóåòñÿ õðîíè÷åñêîå áàêòåðèîíîñèòåëüñòâî S. typhi. Ó ëèö, èìåþùèõ ãðóïïó êðîâè 0, òàêîå áàêòåðèîíîñèòåëüñòâî íàáëþäàåòñÿ íàèáîëåå ðåäêî. Òÿæåëûå ãíîéíî-ñåïòè÷åñêèå çàáîëåâàíèÿ, â òîì ÷èñëå ñòàôèëîêîêêîâîé ïðèðîäû, ÷àùå áûâàþò ó ëèö, èìåþùèõ ãðóïïó êðîâè À è ÀÂ, è ðåæå ó ëþäåé ñ ãðóïïîé êðîâè 0 è Â.
Óñòàíîâëåíà òàêæå îïðåäåëåííàÿ ãåíåòè÷åñêàÿ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê òåì èëè èíûì çàáîëåâàíèÿì ó ëþäåé ñ îïðåäåëåííûì ôåíîòèïîì ãëàâíîé ñèñòåìû ãèñòîñîâìåñòèìîñòè (HLA). Íàïðèìåð, îïàñíîñòü çàáîëåòü àíêèëîçèðóþùèì ñïîíäèëèòîì ó ëèö ñ ôåíîòèïîì HLA-B27 ñîñòàâëÿåò 90 %. Ëþäè ñ ýòèì ôåíîòèïîì ÷àùå áîëåþò èíôåêöèîííûì èåðñèíèîçíûì àðòðèòîì è áîëåçíüþ Ðåéòåðà. Ëèöà ñ ôåíîòèïàìè HLA-A2, HLA-B5, HLA-B12 çíà÷èòåëüíî ÷àùå ïî ñðàâíåíèþ ñ äðóãèìè ëþäüìè áîëåþò ðåâìàòèçìîì, ãëîìåðóëîíåôðèòîì è ðîæèñòûì âîñïàëåíèåì. Ëèöà ñ ôåíîòèïîì HLA-Bw15 â 6 ðàç, à ñ ôåíîòèïîì HLA-B12 â 3 ðàçà áîëåå ïîäâåðæåíû îïàñíîñòè çàáîëåòü ìåíèíãîêîêêîâûìè èíôåêöèÿìè, ÷åì ëèöà ñ ôåíîòèïîì HLA-A1.
Ìåõàíèçìû, îïðåäåëÿþùèå òàêóþ çàâèñèìîñòü ìåæäó ïðåäðàñïîëîæåííîñòüþ ëþäåé ê ðàçëè÷íûì çàáîëåâàíèÿì, ãåíàìè ãëàâíîé ñèñòåìû ãèñòîñîâìåñòèìîñòè è àíòèãåíàìè ýðèòðîöèòîâ êðîâè, ñåé÷àñ èíòåíñèâíî èçó÷àþòñÿ.
 ñâåòå ýòèõ íîâûõ äàííûõ îòêðûâàþòñÿ è íîâûå ïóòè ôåíîòèïè÷åñêîé êîððåêöèè ãåíåòè÷åñêîãî êîíòðîëÿ èììóííîãî ñòàòóñà îðãàíèçìà.
Механизмы иммунитета:
механизм клеточного иммунитета (фагоцитоза);
механизм гуморального иммунитета (образование комплекса антиген-антитело)
Фагоцитоз
В конце XIX века русский биолог И. И. Мечников в период своей работы в Институте Пастера (Париж) занимался изучением роли клеток в осуществлении иммунных реакция.
Фагоцитоз, процесс поглощения чужеродного материала, является защитной реакцией, для которой не требуется специфичности, характерной для синтеза антител. С точки зрения эволюции, это — самый древний механизм защиты, присущий всем живым организмам, начиная с простейших.
Мечников изучал фагоцитоз на морских беспозвоночных (губках и кишечнополостных), наблюдая, как подвижные амёбовидные клетки поглощают частицы угля, попавшие в организм.
Оказалось, что открытое И. И. Мечниковым явление свойственно и человеку. Именно фагоцитоз и осуществляющие его клетки иммунной системы — нейтрофилы и Т-лимфоциты — осуществляют клеточный неспецифический иммунитет.
Фагоциты способны связывать микроорганизмы и антигены на своей поверхности, а затем поглощать и уничтожать их. Эта функция основана на простых механизмах распознавания, позволяющих связывать самые разнообразные микробные продукты, и относится к проявлениям врождённого иммунитета (рис. 1).
Рис. 1. Механизм клеточного иммунитета
Механизм воспалительной реакции
Клетки крови и соединительной ткани участвуют в защитной неспецифической реакции на любое повреждение или внедрение инородного тела. В данной иммунной реакции участвуют тучные клетки (тканевые базофилы).
Они выделяют гистамин и гепарин, которые вызывают повышение проницаемости стенки капилляров. Расширяются капилляры, усиливается кровоток (гиперемия).
Лейкоцитарная фаза воспалительной реакции. Нейтрофилы в большом количестве выходят из кровеносных сосудов в зону повреждения. Они образуют вокруг инородного тела лейкоцитарый вал (через 5-6 часов). Нейтрофилы фагоцитируют микроорганизмы, токсические вещества и быстро погибают.
Макрофагическая фаза воспалительной реакции. Моноциты выходят из кровеносных сосудов в зону повреждения — в ткань и превращаются в макрофаги. Образовавшиеся макрофаги мигрируют в зону вала и там фагоцитируют разрушенные, погибшие клетки, инородные частицы и погибших нейтрофилов.
Фибробластическая фаза воспалительной реакции. Фибробласты (клетки соединительной ткани) активно деляться в зоне воспаления. Они образуют коллагеновые волокна, которые выталкивают инородное тело на поверхность, или формируют вокруг него соединительнотканную капсулу, отграничивающую его от окружающей ткани.
Механизм гуморального иммунитета
В настоящее время известно, что B-лимфоциты программируются в кроветворной (миелоидной) ткани костного мозга, а T-лимфоциты — в корковом веществе тимуса. В процессе программирования на плазмалемме появляются белки-рецепторы, комплементарные определенному антигену. Связывание данного антигена с рецептором вызывает каскад реакций, которые приводят к пролиферации (делению) данной клетки и образованию множества потомков, реагирующих только с данным антигеном. Одним из важнейших свойств иммунной системы является иммунологическая память.
Гуморальный иммунитет состоит из следующей цепочки реакций:
В-лимфоцит распознает поверхностными рецепторами специфические антигены (определенные бактерии, вирусы и т. п.).
При участии Т-лимфоцита-хелпера В-лимфоцит преобразуется в плазматическую клетку (плазмоцит) и клетку памяти (рис. 2).
Клетка памяти при повторном вторжении данного антигена будет вызывать очень мощный вторичный иммунный ответ, противостоящий повторному заболеванию.
Плазмоцит несет на клеточной мембране антигенспецифичные рецепторы, которые при контакте с конкретным антигеном превращаются в антитела.
Антитела специфично контактируют с антигеном, образуя комплекс антиген-антитело (иммунный комплекс).
Далее возможно несколько вариантов событий:
дезактивация антигенов (например, лишение бактерий подвижности, растворение клеточной стенки бактерии и т. п.);
слипание антигенов;
осаждение растворимых антигенов (если комплекс антиген-антитело нерастворим);
изменение конформации антигена и потеря его химической активности (например, обезвреживание токсинов);
привлечение фагоцитов для поглощения антигенов.
Рис. 2. Механизм гуморального иммунитета
Для реализации иммунного ответа недостаточно лишь Т- и В-лимфоцитов. Согласно современной трехклеточной схеме кооперации образование антител осуществляется благодаря совместной функции макрофага, T- и B- лимфоцитов. При этом макрофаг передает антиген В-лимфоциту, но лишь после воздействия T-хелперного фактора лимфоцит начинает размножаться и дифференцироваться в плазматическую клетку.