Гиперчувствительность как механизм иммунитета

В некоторых условиях в организме при иммунном ответе возникают повреждения, которые иногда даже приводят к смерти. Такие разрушительные реакции называются гиперчувствительностью. Следует помнить, что реакции гиперчувствительности отличаются от защитных иммунных реакций только тем, что они чрезмерно усилены, неадекватны и наносят повреждение организму. Однако клеточные и молекулярные механизмы этих двух типов реакций практически идентичны.

Определение гиперчувствительности по Джеллу и Кумбсу

В начале 1960-х гг. Р. Кумбс (R.Coombs) и П.Джелл (P.Gell) классифицировали реакции гиперчувствительности, разделив их на четыре типа.

• Тип I. Реакции, опосредованные IgE, стимулируются связыванием IgE (через Fc-фрагмент) с высокоаффинным IgE-специфичным Fc-peцептором (FceRI), экспрессированным на тучных клетках и базофилах. При перекрестном связывании антигенами антитела IgE инициируют высвобождение медиаторов воспаления тучными клетками и базофилами, что ведет к клиническим проявлениям (аллергическим реакциям), таким как ринит, астма, а в тяжелых случаях к анафилаксии (от греч. ana — обратное, противоположное действие, усиление действия и phylaxis — защита). Реакции возникают быстро, проявляясь в течение нескольких минут после контакта, который представляет собой повторную встречу с антигеном. Поэтому аллергические реакции называются также гиперчувствительностью немедленного типа.

В последние годы синонимом термина «гиперчувствительность I типа» стало понятие «аллергия». Здесь и далее будут использоваться оба термина.

• Тип II. Цитолитические или цитотоксические реакции возникают, когда антитела IgM или IgG связываются с антигенами на поверхности клеток и активируют каскад комплемента, приводя к разрушению клеток.
• Тип III. Реакции с участием иммунных комплексов возникают, когда комплексы антигена с антителами IgM или IgG накапливаются в сосудистом русле или ткани и активируют каскад комплемента. Гранулоциты притягиваются к месту активации. Вследствие высвобождения из их гранул литических ферментов и возникает повреждение. Реакции развиваются в течение нескольких часов после контакта с антигеном.
• Тип IV. Клеточно-опосредованные реакции иммунитета, обычно называемые реакциями гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), опосредуются зависимыми от Т-клеток эффекторными механизмами с вовлечением как CD4+-TH1-клеток, так и цитотоксических CD8+-Т-клеток. Антитела не принимают участия в реакциях гиперчувствительности IV типа. При активации Тн1-клеток высвобождаются цитокины, что приводит к накоплению и активации макрофагов, в свою очередь вызывающих местное повреждение. При этом типе реакции начало отдалено во времени на несколько дней или недель от контакта с антигеном.

Общие характеристики аллергических реакций

Последовательность событий при аллергических реакциях может быть разделена на несколько фаз: 1) фаза сенсибилизации, во время которой антитела IgE вырабатываются в ответ на антигенную стимуляцию и связываются со специфическими рецепторами на тучных клетках и базофилах; 2) фаза активации, во время которой повторная встреча или контакт с антигеном вынуждает тучные клетки и базофилы высвобождать содержимое своих гранул; 3) эффекторная фаза, во время которой возникает сложный ответ в результате действия многих воспалительных медиаторов, высвобождаемых тучными клетками и базофилами. Клинические проявления этих эффекторных механизмов наблюдаются при экземе, астме и рините.

Фаза сенсибилизации

Иммуноглобулином, отвечающим за аллергические реакции, является IgE. У здоровых лиц антитела IgE, специфичные к различным антигенам, могут вырабатываться в тех случаях, когда антиген вводится парентерально или несоответствующим способом. Однако некоторые индивидуумы генетически предрасположены к определенной аллергии. Нужно заметить, что аллергические реакции могут вызываться не только при повторном контакте с одним и тем же антигеном, инициирующим синтез IgE, но также и теми антигенами, которые имеют общие эпитопы с этим антигеном. Сенсибилизация к аллергенам может происходить при различных контактах, включая контакт с кожей, прием внутрь, инъекцию и вдыхание.

Примерно у 50 % людей ответ со стороны IgE возникает к антигенам, находящимся в воздухе, которые контактируют только со слизистыми поверхностями, такими как эпителий, выстилающий слизистую оболочку носа, легких и конъюнктивы. Однако после повторного контакта с множеством этих «воздушных аллергенов» (пыльца растений, споры плесени, клещи домашней пыли и шерсть животных) примерно у 20 % людей в общей популяции возникают клинические симптомы, приводящие к сезонным или постоянным аллергическим ринитам. Устаревшим, но все еще часто используемым термином для описания клинических симптомов, вызванных этими аллергенами, является «сенная лихорадка».

Для определения гиперчувствительности, опосредованной IgE, часто используется термин «атония» (от греч. atopos — вне места), а прилагательное «атонический» используется при описании заболевания. Дети пациентов с атопией часто страдают от аллергии, что указывает на распространенную семейную предрасположенность. Наблюдения указывают, что продукция IgE генетически контролируется генами, связанными с МНС, расположенными на хромосоме 6. Недавно были обнаружены другие гены, регулирующие IgE, к которым относятся ген высокоаффинного FcεRI на хромосоме 11 и генный кластер Тн2 IL-4 на хромосоме 5, содержащий гены IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13.

Зависимость продукции антител IgE от Тн2-клеток

Данные нескольких исследований указывают на то, что реакции со стороны IgE зависят от Тн2-клеток. Механизм, с помощью которого эти клетки вызывают переключение изотипа В-клеток, до конца не выяснен, хотя известно, что определенные цитокины, вырабатываемые этими клетками, особенно IL-4 и IL-13, играют основную роль. Введение мышам антител, нейтрализующих IL-4, подавляет продукцию IgE. Кроме того, мыши, у которых «выбит» ген IL-4, не вырабатывают IgE после инфекции, вызванной Nippostrongylus brasiliensis — нематодой, которая приводит к продукции большого количества IgE у здоровых мышей.

Сравнение уровня IL-4 у людей, страдающих аллергией, и здоровых показывает, что при аллергии уровень содержания IL-4 значительно выше. С этими данными согласуется и тот факт, что уровень IgE у лиц с аллергией примерно в 10 раз превышает уровень IgE у здоровых людей. Концентрация IgE в сыворотке у здоровых людей является наименьшей по сравнению с иммуноглобулинами других классов. Считается, что низкие уровни антител IgE у людей, не страдающих аллергией, поддерживаются супрессорным действием интерферона-у (IFNy), который продуцируется Тн1-клетками и подавляет продукцию IgE. Та ким образом, у здоровых людей баланс поддерживается цитокинами, производимыми Тн2, которые усиливают продукцию IgE, и цитокинами, производимыми Тн1, подавляющим продукцию IgE.

Естественные явления, такие как инфекции, вызванные некоторыми патогенами, могут нарушать этот баланс и стимулировать В-клетки к продукции IgE. Поэтому аллергическая сенсибилизация может явиться результатом нарушения контролирующего механизма и привести к перепроизводству IL-4 Тн2-клетками и, в итоге, к усиленному производству IgE В-клетками. После того как при повторном контакте аллергена со слизистой оболочкой при приеме внутрь или при парентеральном введении достигается определенный предел и начинают продуцироваться антитела IgE, человек считается сенсибилизированным. Антитела IgE, которые продуцируют и секретируют В-клетки, простимулированные антигеном, прикрепляются к тучным клеткам и базофилам, после чего продолжают циркулировать вместе с ними.

Тучные клетки, являющиеся основными эф-фекторными клетками, ответственными за аллергические реакции, представляют собой семейство повсеместно распространенных клеток, обычно располагающихся в соединительной ткани вокруг кровеносных сосудов, в кишечнике и легких. Это большие одноядерные клетки с выраженной грануляцией, интенсивно окрашиваемыми основными красителями (рис. 14.1). Тучные клетки развиваются из клеток-предшественников, которые мигрируют в ткань, после чего они дифференцируются в зрелые тучные клетки.

Рис. 14.1. Электронная микрофотография обычной тучной клетки: видно большое ядро, как у моноцита, и электронно-плотные гранулы. Справа простимулированная тучная клетка начинает высвобождать содержимое своих гранул, о чем свидетельствует увеличение их прозрачности и формирование вакуолей на поверхности (с любезного разрешения Т. Theoharides, Tufts Medical School)

У некоторых видов, включая человека, циркулирующие в крови базофилы также принимают участие в аллергических реакциях и действуют примерно таким же образом, как и находящиеся в тканях тучные клетки. В отличие от тучных клеток они созревают в костном мозге и поступают в сосудистое русло после окончания дифференцировки. Одной из наиболее важных характеристик и тучных клеток, и базофилов является то, что на клеточных мембранах у них находятся рецепторы (FceRI).

Эти рецепторы связываются с высокой аффинностью с Fc-фрагментами IgE. После связывания молекулы IgE остаются на поверхности клеток в течение нескольких недель, вследствие чего клетка остается сенсибилизированной до тех пор, пока сохраняется достаточное количество прикрепленных антител. Эти антитела могут вызвать активацию клетки, когда она вступает в контакт с антигеном.

Сенсибилизация может быть достигнута при пассивном переносе сыворотки крови, содержащей антитела IgE к специфичному антигену. Исторический интерес представляет проба Прауснитца — Кюстнера .Эта проба применялась для выявления антител, ответственных за анафилактические реакции. При ее проведении сыворотку, взятую у пациента с аллергией, вводили в кожу здорового человека. Через 1—2 сут, во время которых введенные местно антитела перемещались к лежащим рядом тучным клеткам и прикреплялись к ним, в месте инъекции формировалась сенсибилизация, и при инъекции антигена, к которому у донора была аллергия, появлялась уртикарная реакция (крапивница). Такие реакции у пассивно сенсибилизированных животных называют пассивной кожной анафилаксией.

Фаза активации

При аллергических реакциях фаза активации начинается со стимуляции тучных клеток, высвобождающих содержимое своих гранул и воспалительные медиаторы. При этом необходимо, чтобы по крайней мере два рецептора для Fc-фраг-мента молекул IgE были связаны мостиком с образованием устойчивой структуры. Самым простым и иммунологически наиболее подходящим способом является соединение мультивалентным антигеном, который может связывать различные молекулы IgE с каждым из нескольких эпитопов на своей поверхности, перекрестно сшивая их и эффективно стимулируя реакцию клетки — ее дегрануляцию (рис. 14.2).

Физиологические последствия дегрануляции тучных клеток, опосредованной IgE, зависят от дозы и пути поступления антигена. Дегрануляция тучных клеток в желудочно-кишечном тракте вызывает увеличение продукции жидкости и усиление перистальтики, которая в свою очередь приводит к диарее и рвоте.

Рис. 14.2. Дегрануляция тучных клеток, опосредованная перекрестным связыванием антигена IgE, прикрепленного к Fc-рецепторам (FcεRI)

В отличие от этого дегрануляция тучных клеток в легких вызывает уменьшение диаметра воздухоносных путей и увеличение секреции слизи. Это приводит к застою и блокаде воздухоносных путей (кашель, стридор, слизь), а также отеку и секреции слизи в носовых проходах. Наконец, дегрануляция тучных клеток в кровеносных сосудах вызывает усиление тока крови и увеличение сосудистой проницаемости, что обусловливает накопление жидкости в тканях. Это в свою очередь вызывает усиление тока лимфы из региональных лимфатических узлов, что ведет к локальному увеличению содержания клеток и белка в ткани, способствуя воспалительной реакции.

Перекрестное связывание FceRI-рецепторов может быть получено и другими экспериментальными способами. Один из них — добавление антител, специфичных к IgE (анти-IgE или антиидиотипические антитела) или IgE-рецепторным молекулам на поверхности тучных клеток. Другой путь перекрестного связывания FceRI — контакт с лектинами, связывающими сахара, и даже использование химических препаратов (рис. 14.3). Как и предполагалось, димеры или агрегаты IgE также перекрестно связывают эти Fc-рецепторы и активируют дегрануляцию тучных клеток. Наконец, активация тучных клеток может также быть достигнута при использовании электрофореза ионов кальция, что приводит к быстрому попаданию ионов кальция в клетку и запускает каскад сигналов, приводяших к дегрануляции.

Рис. 14.3. Альтернативные пути, с помощью которых можно вызвать дегрануляцию тучных клеток

Тучные клетки могут также активироваться без перекрестного связывания IgE с Fc-рецептором. Анафилатоксины С3а и С5а, продукты активации комплемента, и различные лекарственные средства (такие как кодеин, морфин и йодированные радиоконтрастные вещества) способны вызывать анафилактоидные реакции.

Активировать тучные клетки могут и физические факторы, такие как тепло, холод или давление, что можно наблюдать, например, при холодовой крапивнице (анафилактическая сыпь, появляющаяся у некоторых людей при охлаждении участка кожи). Наконец, как указывалось ранее, определенные лектины (молекулы, связывающиеся с сахарами) также могут перекрестно связывать Fc-рецепторы для IgE (см. рис. 14.3). Высокие концентрации лектинов обнаруживаются в определенных продуктах (например, в клубнике). Этим можно объяснить уртикарную сыпь, возникающую у некоторых людей после употребления их в пищу.

Стимуляция тучных клеток путем перекрестного связывания их рецепторов инициирует быструю и сложную цепь реакций, приводящих в конце концов к дегрануляции тучной клетки и высвобождению активных медиаторов воспаления. В связи с простотой определения реакции тучных клеток они служат моделью при исследовании клеточной активации в целом. Среди выявленных быстро происходящих изменений можно назвать агрегацию рецепторов и изменение текучести мембран, являющиеся результатом метилирования фосфолипидов, которое приводит к временному увеличению уровня содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Повышение уровня цАМФ обеспечивает быстрое поступление внутрь клетки ионов Са2+. Уровни содержания в клетке цАМФ и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), как известно, регулируют последующие события. Длительное повышение содержания цАМФ в клетке замедляет или останавливает процесс дегрануляции. Таким образом, активация аденилатциклазы, фермента конвертирующего аденозинтрифосфат (АТФ) в цАМФ, обеспечивает важный механизм контроля анафилактических реакций.

Аллергические реакции часто называют гиперчувствительностью немедленного типа. Этот термин является правомерным с точки зрения исключительно быстрого проявления последствий перекрестного связывания Fc-pe-цепторов для IgE, начинающегося с продвижения гранул тучных клеток к клеточной поверхности с помощью фибриллярных элементов цитоплазмы. У поверхности клеточной мембраны гранул сливаются с клеточными мембранами, и содержимое высвобождается наружу посредством экзоцитоза (см. рис. 14.1).

В зависимости от интенсивности перекрестного связывания рецепторов клетка может высвобождать все или некоторые из своих гранул. Более того, даже «взрывное» высвобождение гранул является физиологичным и не приводит к лизису или смерти клетки. Фактически, дегранулированные клетки регенерируют и, когда содержимое гранул синтезируется вновь, готовы к повторному выполнению своих функций.

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

Опубликовал Константин Моканов