Гуморальный иммунитет при вирусных инфекциях

Гуморальный иммунитет при вирусных инфекциях thumbnail

Гуморальный противовирусный иммуннитет. Клеточный противовирусный иммунный ответ.

Гуморальный противовирусный иммунный ответ в основном рассматривают как благоприятный для организма процесс, который в сочетании с клеточными иммунными механизмами, как правило, способствует выздоровлению. Однако существуют вирусы (герпесвирусы, гепатита В и др.), которые, несмотря на иммунный статус, длительно персистируют в организме хозяина. При некоторых вирусных инфекциях возможны иммунопатологические реакции. Так, антитела против вируса денге способствуют повышению его вирулентности у частично иммунных особей. Опосредованное антителами усиление репликации вируса денге в макрофагах объясняется повышенным связыванием иммунных комплексов с Fc-рецепторами клеточной поверхности. Иммунокомплексная патология лежит в основе патогенеза ряда вирусных инфекций, в том числе при лимфоцитарном хориоменингите и алеутской болезни норок. Следовательно, одним из важных аспектов защиты от данных инфекций является разработка высокоиммуногенных вакцин.

Проникновение вирусов в организм, как правило, сопровождается образованием вируснейтрализующих антител. Исключение составляют ряд вирусов и прежде всего, вирус африканской чумы свиней. Инфицирование этим вирусом не индуцирует синтез вируснейтрализующих антител, хотя в сыворотке крови выявляют комплементсвязывающие, преципитирующие и задерживающие гемадсорбцию антитела. Отсутствие вируснейтрализующих антител обусловливает неспособность организма связывать и элиминировать циркулирующий вирус, что сопровождается высокой летальностью и сводит на нет попытки создания эффективной вакцины.

Важное значение антител в защите от заболевания можно продемонстрировать следующим примером. Дети с тяжелой агаммаглобулинемией выздоравливают нормально от кори, но очень плохо защищены от паралитического полиомиелита, несмотря на прививку живой полиовирусной вакциной. Такие дети имели нормальный, опосредованный клетками и интерфероном иммунитет, нормальный фагоцитоз и нормальную систему комплемента, но не могли образовывать антитела, которые особенно важны, чтобы вирус с током крови не попал в нервную систему. Следует отметить, что полиовирус имеет два органа-мишени: кишечник и центральную нервную систему, которые поражаются в указанной последовательности.

иммунитет при вирусных инфекциях

Наряду с гуморальными факторами, играющими важную роль в ограничении распространения вирусов в организме, существенное значение при различных вирусных инфекциях имеет клеточный иммунитет. Так, убедительно доказано значение цитотоксических Т-клеток в формировании специфического иммунного статуса при многих системных инфекциях, особенно вызываемых вирусами «второй категории». Об этом свидетельствует, например, необычайно тяжелое течение болезни, обусловленное вирусом герпеса у детей с иммунодефицитом, связанным с дефектом Т-клеточной системы. Известно, что репликация аттенуированного вируса необходима прежде всего для развития выраженного клеточного иммунитета, в то время как инактивированные вакцины индуцируют, главным образом, гуморальный иммунный ответ.

Кроме того, иммунизация живыми вакцинами через слизистые покровы может приводить и к выраженному местному синтезу антител, которые способны эффективно предотвращать локальную колонизацию (например, кишечника энтеропатогенными вирусами, а дыхательного тракта респираторными вирусами), блокируя таким образом развитие инфекции уже на уровне места проникновения и репликации вируса. С учетом указанной взаимосвязи, несомненный интерес представляют вирусы со строго дифференцированным тропизмом в отношении клеток слизистого покрова, в защите которых главенствующая роль принадлежит факторам иммунной системы слизистых покровов.

К широко распространенным вирусным инфекциям респираторного тракта человека и животных относятся грипп, парагрипп и респираторно-синцитиальная инфекция. Они считаются «локальными» инфекциями: клетки эпителия дыхательных путей представляют не только «входные ворота» возбудителя, но и основное место его репликации. Разрушение цилиарного эпителия воздухоносных путей часто сопровождается активацией нормальной микрофлоры респираторного тракта и развитием секундарной инфекции. При гриппе и других респираторных вирусных инфекциях на поверхности эпителиальных клеток дыхательных путей прочно фиксируются секреторные антитела класса IgA (11S), которые являются первым и главным звеном защиты организма. Однако следует отметить, что нижние отделы респираторного тракта человека содержат большее количество IgG, чем носоглоточная область. Секреторные IgA отличаются от сывороточных антител меньшей специфичностью, поскольку они способны нейтрализовать инфекционную активность гетерологичных штаммов в пределах подтипа.

Среди секреторных и сывороточных антител наибольшее значение имеют вирусспецифические антитела к поверхностным гликопротеинам и, главным образом, к НА. Если антитела к НА нейтрализуют инфекционность вируса, то антитела к NA в основном ограничивают распространение инфекции, снижая ее интенсивность.

Помимо антител к гликопротеинам при респираторной инфекции образуются антитела к внутренним белкам вируса, в основном к нуклеопротеину (NP) и матриксному (М) белку. В отличие от поверхностных штаммоспецифических гликопротеинов, внутренние белки являются типоспецифическими антигенами, то есть индуцируют синтез антител, образующих иммунные комплексы со всеми штаммами вируса одного типа. Несмотря на индукцию гуморального и клеточного ответа, NP-белок вируса гриппа не создавал протективного иммунитета. Протективный эффект при пассивном переносе сывороточных IgG (особенно анти-НА) подтверждает их главную роль в гуморальном иммунитете при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях.

Устойчивость к респираторным вирусным инфекциям при отсутствии антител в сыворотке крови приписывают действию специфически сенсибилизированных цитотоксических Т-лимфоцитов. Адаптивный перенос таких клеток защищал мышей даже от летального инфицирования вирусом гриппа. С их присутствием связывают относительно высокую (50%) частоту субклинических инфекций в период пандемий гриппа. Такие клетки обнаруживали в периферической крови иммунных доноров и в легких привитых мышей. Они взаимодействуют в основном с перекрестно-реагирующими детерминантами внутренних белков вируса гриппа одного типа. Несмотря на то, что некоторые из них «узнают» НА вируса, тем не менее для большинства перекрестно реагирующих Тц-лимфоцитов основной «мишенью» является вирионный белок NP.

Полагают, что свойством различать антигенные детерминанты обладает особый клон Тц-лимфоцитов, наделенный иммунологической памятью, которая усиливается при естественном инфицировании организма. Время полужизни вирусспецифических Тц-лимфоцитов у человека составляет 2—3 года. К специфическим факторам клеточного иммунитета относят также Тц-клетки с гиперчувствительностью замедленного типа. Антителозависимая цитотоксичность определяется всецело наличием антител и является своеобразным связующим звеном между клеточным и гуморальным иммунитетом. Это же положение подтверждается на примере Т-хелперов, которые способствуют продукции как Тц-лимфоцитов, так и антител.

При первичном инфицировании, когда еще не развились специфические факторы защиты, в борьбу с возбудителем включаются клеточные и гуморальные факторы неспецифической резистентности. Индуцируемая вирусом гриппа активность естественных киллеров (NK) обусловлена главным образом НА- и NA-антигенами.

Таким образом, иммунитет при гриппе ассоциируется с развитием гуморального ответа, а также формированием вирусспецифического клеточного иммунитета. Основные факторы гуморального иммунитета — вируснейтрализующие антитела секретов и сыворотки — обеспечивают защитный эффект в основном при реинфекции вирусом, проявляющейся даже спустя много лет после первичного инфицирования. Наибольшее значение для защиты имеют штаммспецифические антитела к НА вируса.

Иммунитет, индуцированный инактивированными гриппозными вакцинами, связывают с действием сывороточных антител. Живые вакцины обеспечивают длительный местный иммунитет слизистых оболочек с синтезом секреторных антител и, кроме того, транзиторный ответ сывороточных антител. Устойчивость организма к респираторным вирусам, как, впрочем, и ко многим другим вирусам, представляет собой многофакторный феномен, обусловленный как специфическими факторами иммунитета, так и неспецифической резистентностью.

— Вернуться в оглавление раздела «Микробиология.»

Оглавление темы «Патогенез и механизмы противовирусной защиты организма.»:

1. Иммунная система слизистых оболочек. Слизистая оболочка и вирусная инфекция.

2. Строение иммунной системы слизистых. Концепция общей иммунной системы слизистых оболочек.

3. Иммуноглобулин А. Секреторный IgA в иммунитете слизистых оболочек.

4. Кишечник и иммунитет. Роль кишечника в работе иммунной системы человека.

5. Респираторные органы и вирусная инфекция. Роль дыхательной системы в противовирусном иммунитете.

6. Молочная железа и вирусная инфекция. Роль молочной железы в противовирусном иммунитете.

7. Особенности иммунитета при вирусных инфекциях. Патогенез противовирусного иммунного ответа.

8. Разрушение эффекторных клеток иммунитета и макрофагов вирусами. Устранение действия цитокинов вирусами.

9. Индукция иммунологической толерантности вирусами. Иммуносупрессия при вирусной инфекции.

10. Гуморальный противовирусный иммуннитет. Клеточный противовирусный иммунный ответ.

Источник

Лекция 10

Противовирусный иммунитет. Химиотерапия и иммунопрофилактика вирусных инфекций

Модуль 4

Комплексная цель модуля

Комплексная цель модуля состоит в необходимости объединить лекционный материал, касающийся механизмов защитных реакций организма-хозяина, связать в единую систему факторы гуморального и клеточного иммунитета, белкового и нуклеинового гомеостаза при вирусных инфекциях. При чтении лекций, входящих в данный модуль, необходимо подчеркнуть единство иммунных реакций организма-хозяина и разрабатываемых химиотерапевтических антивирусных препаратов, продемонстрировать, как механизм действия этих препаратов основан на природных механизмах защитных реакций.

Модуль состоит из 4 лекций, материал которых позволяет решить поставленную цель.

Иммунная система представляет совокупность лимфоидных органов и тканей, основной функцией которой яв­ляется распознавание и элиминация чужеродных веществ, преимущественно белковой природы (т. е. веществ, синтез которых не кодирует ДНК хозяина), и обеспечение гомеостаза организма.

Антигены. Основной мишенью действия иммунной сис­темы являются антигены, подавляющее большинство ко­торых имеет белковую природу.

Определенная конфигурация аминокислот на поверх­ности антигена, обладающая иммуногенными свойствами, называется эпитоп, а участки перекрывающихся эпитопов образуют антигенные детерминанты. Антигенные детерми­нанты располагаются в области молекулы с доступной для антител поверхностью. Антигенные детерминанты могут быть и скрытыми, выходя на поверхность при из­менении конформации или частичном расщеплении мак­ромолекулы.

Антитела. Ответной реакцией иммунной системы на введение антигенов является появление антител — специ­фических иммуноглобулинов (Ig). Существует пять клас­сов иммуноглобулинов, которые обозначаются символами IgM, IgG, IgA, IgD и IgE. Особое внимание привлечено к иммуноглобулину IgG, так как его молекулы составляют большинство всех сывороточных иммуноглобулинов и в зна­чительной степени определяют уровень гуморального им­мунитета. Молекулы IgG имеют коэффициент седимента­ции 7S и построены из идентичных двух тяжелых (Н, haevy) и идентичных двух легких (L, light) цепей, соединенных дисульфидными связями. У тяжелых и лег­ких цепей имеются постоянная и вариабельная области. В вариабельной области имеются аминокислотные после­довательности, способные к специфическому связыванию с разными антигенами. Постоянная область цепей имеет одни и те же аминокислотные последовательности во всех антителах данной подгруппы и в связывании с антиге­ном не участвует. Антигенсвязывающий центр находится во фрагменте Fab. На другом конце молекулы находится фрагмент Fc, который не связывает антиген, но в нем локализованы центры связывания комплемента, фиксации на клеточных мембранах и ряд других функций. В электронном микроскопе молекулы иммуноглобулинов выглядят в виде структуры V-образной формы, оба конца которой составлены из вариабельных участков пар тяже­лых и легких цепей. Антитела являются двухвалентными, так как оба конца их могут взаимодейст­вовать с двумя антигенными детерминантами. Антитела класса IgM имеют коэффициент седиментации 19 S и яв­ляются пентамерами (рис. 30, б), под влиянием восста­навливающих веществ диссоциируют на пять субъединиц, каждая из которых состоит из двух легких и двух тя­желых цепей с коэффициентом седиментации 7 S, связан­ных между собой дисульфидными связями. Молекула IgA является димером, состоящим из двух мономеров. Функцию связывания димеров осуществляет J-цепь. Иммуноглобулины IgD и IgE являются минорными сывороточными компонентами, т. е. находятся в сыворотке в наименьших концентрациях. При соединении антигена с антителом происходит взаимодействие между поверхностью антигенной детерминанты и активным цент­ром иммуноглобулина, находящимся в вариабельной его части, таким путем, что комплементарные друг другу поверхности соединяются физико-химическими связями.

При введении в организм человека или животных антигенов выработка антител развивается в определенном порядке. При первичном введении антигена вначале по­являются антитела класса IgM (3-6-й день), затем клас­са IgG (5—14-й день) и, наконец, класса IgA (15-21-й день). При повторном введении антигена антитела IgM-класса образуются в малом количестве и быстро образу­ются антитела классов IgG и IgA. Иммуноглобулины класса IgM являются антителами первичного ответа, им­муноглобулины класса IgG — основные антитела со строго выраженной специфичностью, в то время как иммуногло­булины класса IgAиграют роль в формировании местно­го иммунитета слизистых оболочек (секреторные имму­ноглобулины). Иммуноглобулины класса IgE фиксируются на клетках и имеют большое значение в развитии аллер­гических реакций (гиперчувствительности). Иммуноглобу­лины IgD обусловливают развитие аутоиммунных процес­сов и, возможно, препятствуют возникновению толерант­ности.

Т- и В-лимфоциты. Виммунной системе существуют две независимые, но функционирующие совместно кле­точные популяции: Т-лимфоциты (тимусзависимые) и В-лимфоциты (не зависимые от тимуса). В-лимфоциты обеспечивают выработку антител и ответственны, таким образом, за большинство явлений гуморального иммуни­тета. Клеточный иммунитет обеспечивают Т-лимфоциты, одновременно осуществляющие функцию регуляции как В-, так и Т-системы. Эта функция Т-лимфоцитов опо­средуется существованием ряда морфологических и функ­циональных субпопуляций, основными из которых являют­ся Т-помощники (хелперы), Т-супрессоры, Т-киллеры и Т-индукторы. Отдельную ветвь представляют макрофа­ги. Иммуногенез обеспечивают восемь типов клеток — че­тыре типа Т-лимфоцитов, три типа В-лимфоцитов и макро­фаги. Среди лимфоцитов периферической крови человека 55 -60% составляют Т-лимфоциты и 25-30% — В-лимфоциты; 10-20% лимфоцитов (нулевые клетки), по-види­мому, являются предшественниками Т- или В-лимфоцитов.

Антителогенез. Предшественники В-клеток в костном мозге превращаются в В-лимфоциты, которые поступают в периферические лимфоидные органы и являются пред­шественниками трех типов плазматических клеток, продуцирующих антитела классов IgM, IgG и IgA. Подача Т-лимфоцитом включающего сигнала контролируется Ш-генами (генами иммунного ответа). Моле­кула антигена распознается также и Т-супрессорами, ог­раничивающими пролиферацию В-клеток на различных стадиях иммунного процесса. Т-супрессоры являются также клетками, обеспечивающими «запрет» на образование аутоантител к собственным антигенам организма, т. е. иммунологическую толерантность. Огромное разнообразие антител обеспечивается существованием в организме млекопитающих не менее 1 млн. лимфоидных клеток, способных дать пролиферацию независимому иммуноком-петентному клону, и обусловлено комбинацией вариабель­ных фрагментов легких и тяжелых цепей иммуноглобу­линов.

Моноклональные антитела. Моноклональные антитела получают путем гибридизации лимфоцитов се­лезенки мышей, иммунизированных определенным анти­геном, с клетками злокачественной опухоли иммунной системы мышей — миеломы. Этот метод, предложенный в 1975 г. основан на способности таких гибридных клеток (гибридомы) к быстрому раз­множению с образованием клона специфичесих антител. Гибридные клетки можно поддерживать в перевиваемой культуре, а клонируя отдельные гибридные клетки, можно получить клоны, продуцирующие большое количество идентичных антител к одной антигенной детерминанте. Размноженный в культуре клон вводят мышам интра-перитонеально и затем пассируют развившиеся опухоли. Асцитическая жидкость таких опухолей содержит мо­ноклональные антитела в высоких титрах. Моно­клональные антитела позволяют изучать отдельные детерминанты, а применение нескольких клонов позволяет дать исчерпывающую характеристику изучаемой группе вирусов.

Иммуногенез Т-лимфоцитов. Исходным событием иммуногенеза Т-лимфоцитов также является взаимодействие антигена с макрофагом. Антиген взаимодействует со структурами главного антигена гистосовместимости (HLA) макрофага и в таком виде распознается Т-лимфоцитами; В-лимфоцит также распознает антиген и полу­чает дополнительный сигнал включения от стимулирован­ного Т-лимфоцита. Взаимная активация лимфоцитов происходит благодаря специфическим и неспецифическим гуморальным факторам — лимфокинам и интерлейкинам. В результате происходит пролиферация и дифференцировка Т-клеток с образованием клонов эффекторных Т-лимфоцитов, которые распознают измененную клетку и унич­тожают ее. Таким образом, основой иммунного процесса служит кооперативное функционирование клеточной «троицы»: Т- и В-лимфоцитов и макрофага.

Иммунологическая память.Иммунологической па­мятью называют способность организма давать ускоренные иммунологические реакции на повторное введение ан­тигена. Иммунологическая память в ряде случаев сохра­няется многие годы и свойственна как гуморальному, так и клеточному иммунитету. Клетками памяти является часть дочерних В- и Т-лимфоцитов, стимулированных данным антигеном, однако более длительную иммунологи­ческую память имеют Т-лимфоциты.

Факторы неспецифической резистентности.Помимо иммунной системы, в организме существуют факторы неспецифической резистентности. К ним относятся кожные и слизистые покровы, являющиеся механическим препятст­вием для проникновения возбудителей инфекционных болезней и антигенов; лизоцимы, выделяемые слизистыми оболочками и циркулирующие в крови; пропердиновая система; мукопротеины клеток слизистых оболочек. К факторам неспецифической резистентности относится также система комплемента, состоящая из 12 белков нормальной сыворотки, которая непосредственно взаимо­действует с иммунной системой.

ВИРУСНЫЕ АНТИГЕНЫ

Вирусные антигены могут быть вирионными (входя­щими в состав вирионов) и вирусиндуцированными (на­ходящимися в зараженной клетке). Вирионными антиге­нами могут быть либо простые белки, состоящие из одной полипептидной цепи, либо надмолекулярные обра­зования, состоящие из нескольких полипептидных белков.

Вирусные антигены находятся и на поверхности зараженных клеток. Эти антигены обусловлены, во-пер­вых, вновь образованными вирусными частицами, еще сох­ранившими связь с клеточной поверхностью, и в первую очередь вирусными частицами, выходящими из клетки пу­тем почкования; во-вторых, встроенными в плазматичес­кую мембрану клеток вновь образованными вирусными гликопротеидами при репродукции оболочечных вирусов. В процессе репродукции вируса в клетке происходит син­тез вирусспецифических неструктурных белков, которые также обладают антигенными свойствами.

Антигенные детерминанты вирусных антигенов.Ан­титела, вырабатываемые в ходе вирусной инфекции или при введении вирусных антигенов, взаимодействуют не со всей молекулой антигена, а с ее антигенными детерми­нантами, которые могут иметь разную природу.

На примере гемагглютинина вируса гриппа можно ви­деть четыре типа антигенных детерминант, которые встречаются у вирусных антигенов. Первые две детерми­нанты обусловлены первичной последовательностью ами­нокислотных остатков и конформацией вторичной струк­туры этого участка белка — петлей в случае детерминан­ты А и а-спиралью в случае детерминанты В. Третья детерминанта (С) образуется в результате взаимодействия сближающихся разных участков мономера гемагглюти­нина. Наконец, четвертая детерминанта (D) возникает в результате образования тримера гемагглютинина, опре­деляющего его четвертичную структуру.

ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ

Нейтрализация инфекционной активности вируса анти­телами осуществляется двумя путями: 1) в результате необратимых конформационных изменений структуры бел­ков вирусной частицы у сложно устроенных вирусов, в основном структуры молекул гликопротеидов; такой меха­низм нейтрализации требует участия комплемента; 2) врезультате пространственной блокады молекулами антител вирусных прикрепительных белков и предотвращения свя­зывания вириона с клеточными рецепторами. Поскольку на поверхности вирусной частицы прикрепительные белки представлены во множественных копиях, нейтрализация по этому типу требует связывания с вирусной частицей более одной молекулы антител. Связанные с недостаточ­ным числом молекул антител вирусы могут прикрепиться к клетке и вызвать инфекционный процесс.

Гуморальный иммунитет играет важную роль в про­тивовирусном иммунитете, и уровень антител в крови обычно является надежным показателем резистентности к таким вирусным инфекциям, как корь, клещевой энце­фалит, полиомиелит и др. Повышение титра антител в парных сыворотках, т. е. взятых в раннем периоде болезни и в период выздоровления, используется для серологиче­ской диагностики вирусного заболевания, а исследования парных сывороток, взятых в начале и конце эпидемии у здоровых людей, позволяют оценить частоту бессимп­томных форм изучаемой вирусной инфекции.

Гуморальный иммунитет определяют по наличию в кро­ви антител преимущественно класса IgG. Однако при мно­гих инфекциях, в частности при гриппе, ОРЗ, полиомие­лите, и других энтеровирусных, ротавирусных инфекциях, важное значение имеет создание местного иммунитета слизистых оболочек дыхательных путей и пищеваритель­ного тракта, связанное с образованием и секрецией анти­тел класса IgA. Содержание их, не всегда коррелирующее с содержанием антител класса IgG, более объективно ха­рактеризует степень иммунитета к изучаемой вирусной ин­фекции.

Поскольку антитела класса IgG появляются не ранее чем через одну неделю после заболевания и длительно циркулируют в крови, они имеют ограниченное значение для диагностики и не свидетельствуют о свежеперенесен-ной инфекции. Основная роль антител класса IgG сводится к защите организма от повторного заражения. Для уста­новления свежеперенесенной инфекции определяют анти­тела класса IgM, которые появляются раньше, чем IgG, и раньше исчезают.

Источник

Читайте также:  Рецепты напитков с имбирем для иммунитета