Иммунитет при гнойном инфекции
Многочисленными исследованиями установлено, что лечение не может являться успешной, так как сохраняется стойкий дефицит факторов иммунной защиты, особенно ярко выраженный у больных с сепсисом.
При локализованных гнойных хирургических инфекциях отмечается определенный дефицит лишь отдельных звеньев иммунной системы различной степени тяжести. В связи с этим становится ясным, что иммунотерапия должна основываться на выполнении определенных клинико-лабораторных тестов (клинический анализ крови и иммунограмма) и быть направлена на коррекцию или замещение дефицита конкретного звена иммунной защиты.
В последние годы появилось множество препаратов, воздействующих на иммунную систему организма, которые широко применяются в практике лечения инфекционных поражений мягких тканей. Однако отношение различных авторов к иммунотерапии и иммунокоррекции при гнойной хирургической инфекции нельзя считать однозначным. Установлено, что большинство современных иммунных препаратов при хирургических инфекциях существенно не влияют на сроки лечения больных, развитие осложнений, снижение уровня летальности. Экспериментально определено, что иммунотерапия не влияет на интенсивность размножения бактерий в первичном очаге и не предупреждает колонизацию открытой раны госпитальными штаммами микрофлоры. Роль иммунотерапии, по мнению многих авторов, заключается лишь в возможности предупреждения распространения инфекции.
Иммунотерапия у больных с гнойной хирургической инфекцией может осуществляться в виде пассивной иммунотерапии сывороточными препаратами, активной иммунизации и иммунокоррекции (иммуномодуляции).
Ведущую роль с позиций доказательной медицины играют средства для пассивной иммунотерапии. В клинической практике применяют гипериммунную антистафилококковую плазму, антистафилококковый у-глобулин и препараты иммуноглобулинов. Сывороточные препараты используют только в остром периоде заболевания. Показаниями для применения указанных препаратов является выраженная токсинемия при дефиците собственных антитоксических способностей организма, который прежде всего развивается у больных с хирургическим сепсисом. Пассивная иммунотерапия показана и наиболее эффективна на ранних стадиях и в разгар острого сепсиса при максимальном уровне интоксикации и дефиците В-лимфоцитов, IgMи G. На поздних стадиях сепсиса, при его подостром течении, а также при высоком количестве В-лимфоцитов введение сывороточных препаратов считается противопоказанным.
Антистафилококковый у-глобулин вводят внутримышечно по 3-5 мл ежедневно или через день в количестве 10 вливаний. Гипериммунную антистафилококковую плазму вводят внутривенно из расчета 4-8 мл/кг ежедневно или через день, также в количестве 10 переливаний.
Использование для пассивной иммунотерапии внутривенного введения иммуноглобулинов в настоящее время является единственным из доказанных эффективных методов лечения тяжелой хирургической инфекции, сопровождающейся развитием сепсиса. Это утверждение прежде всего относится к препарату «Пентаглобин» («BiotestPharma»), получившему доказательную базу на основе многоцентровых слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований. Препарат содержит иммуноглобулины классов А, М, G, обладает активностью в отношении большинства клинически значимых медиаторов воспаления (фактора, активизирующего тромбоциты (ФАТ), эндотоксина, фактора некроза опухоли, интерлейкинов, оксида азота, брадикинина, метаболитов циклооксигеназы, эндорфинов, лейкоцитарных эластаз, перекисных радикалов, комплемента и др.).
Для активной иммунизации больных наиболее широко применяют стафилококковый анатоксин и значительно реже поливакцины, например поливалентную синегнойную вакцину. Четких указаний на показания, схемы, дозы и сроки их применения до настоящего времени не выработано. Истинная оценка эффективности активной иммунизации затруднена в связи с тем, что препараты не прошли рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Сообщения об использовании препаратов активной иммунизации носят разноречивый характер. Сообщается как о положительном влиянии на изменения в иммунной системе, которые определяются в виде стимуляции выработки IgM, повышении титров а-антитоксина, стафилолизинов и агглютининов, так и об угнетающем действии на систему В-лимфоцитов и стимуляцию Т-супрессоров.
Наиболее эффективным считают использование стафилококкового анатоксина для профилактики послеоперационных гнойных осложнений у иммунокомпромети-рованных больных. Поливалентную синегнойную вакцину применяют при лечении тяжелой гнойной инфекции, вызванной синегнойной палочкой. Однако в большинстве случаев отмечают низкую эффективность препаратов активной иммунизации в лечении хирургической инфекции, в связи с чем ставится вопрос о целесообразности их применения.
В последние годы в клиническую практику вошли препараты иммуномодули-рующего действия, имеющие вполне четкие обоснованные клинико-лабораторные показания к применению.
Левамизол обладает регулирующим действием на систему Т-лимфоцитов, корригирует соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров, стимулирует фагоцитоз. Показанием к его назначению являются рецидивирующие гнойные заболевания, сопровождающиеся дефицитом Т-лимфоцитов и нейтрофилов.
Т-активин является иммуномодулирующим препаратом полипептидной природы. При иммунодефицитных состояниях препарат нормализует количественные и функциональные показатели Т-звена системы иммунитета, стимулирует продукцию лимфокинов, интерферона.
Ликопид обладает способностью активировать фагоцитоз, повышать активность лизосомальных ферментов, стимулирует секрецию макрофагами противовоспа) тельных цитокинов, усиливает синтез иммуноглобулинов и др.
Циклоферон, являющийся индуктором эндогенного интерферона, в последниегоды нашел широкое применение в клинике. Реализация основных механизмов действия приводит также к стимуляции фагоцитоза, секреторной активное^ ^ фагов и их хемотаксиса, нормализации субпопуляций Т-лимфоцито показан при лечении острых и хронических гнойно-воспалительных различного генеза, а также для лечения и профилактики послеоперационных гнойных осложнений.
Помимо указанных препаратов иммуномодулирующими свойствами обладает ряд Других медикаментозных средств, к которым относят ронколейкин, миелопид, цитофлавин, имунофан, полиоксидоний, деринат и др.
Проведение коррекции нарушений иммунного статуса проводят в зависимости от степени тяжести угнетения иммунного ответа. При локализованных гнойных процессах в основном проводят иммуностимулирующую терапию (Т-активин, левами-зол, миелопид, циклоферон, полиоксидоний и др.). При распространенных гнойных процессах, сопровождающихся изменениями иммунограммы по IIтипу целесообразно применение комбинированной иммуностимулирующей и иммунозаместительной терапии (пентаглобин, интраглобин и др.). При распространенных гнойных процессах с развитием тяжелого сепсиса и септического шока иммуностимуляция неэффективна в связи с резким угнетением большинства факторов защиты, невозможностью адекватного ответа на стимуляцию, ввиду чего возможна только заместительная иммунотерапия.
Развитие и исход бактериального воспаления в значительной степени определяются не только активностью патологического процесса, но и иммунными реакциями больного.
Неспецифические факторы защиты (лизоцим, комплемент, пропердин, бета-лизин и др.) осуществляют первую линию защиты организма, давая ему время для более совершенной специфической иммунной перестройки. В начальном периоде воспаления происходит стимуляция иммунных механизмов, в последующем возникают сложные изменения иммуногенеза, которые проявляются значительным снижением содержания IgG (IgG составляет 70—80 % всех иммуноглобулинов, причем 90 % из них — это антибактериальные и противовирусные антитела).
Антитела, относящиеся к классу IgM (10 %), первыми появляются в ответ на антигенные раздражения, особенно на антигены грамотрицательных бактерий.
Антитела, относящиеся к классу IgA (10 %), синтезируются плазматическими клетками, расположенными в стенке кишечника. Содержание IgA повышается в начальном периоде и сохраняется на этом уровне в последующие 10-15 дней болезни.
В терминальной фазе у больных с крайне тяжелым течением гнойной инфекции отмечается значительное угнетение иммуногенеза: резко уменьшается количество IgM, IgG, IgA, снижаются содержание лизоцима, титр комплемента, определяется угнетение фагоцитоза.
Тенденция к нормализации уровня лизоцима после операции служит благоприятным признаком. Если после операции развивается гнойное осложнение, концентрация сывороточного лизоцима остается пониженной. Дальнейшее снижение этого показателя может указывать на генерализацию инфекционного процесса.
Одним из механизмов иммунного ответа является образование иммунных комплексов антиген-антитело, элиминация которых из сосудистого русла осуществляется системой мононуклеарных фагоцитов. Высокий уровень иммунных комплексов свидетельствует о нарушении процессов фагоцитоза. Содержание иммунных комплексов у умирающих больных в 1,5 раза выше, чем у реконвалесцентов. Высокое содержание иммунных комплексов считают показанием к проведению дезинтоксикационной терапии (гемосорбция, плазмаферез).
В оценке иммунной реактивности организма большое значение имеет изучение относительного и абсолютного содержания Т- и В-лимфоцитов и их функциональной активности. Специфическая защита организма направлена против конкретных возбудителей или их компонентов и зависит от функционального состояния Т- и В-лимфоцитов.
Выраженное снижение содержания Т- и В-лимфоцитов в периферической крови отмечено при гнойно-деструктивном процессе и сепсисе. Этот показатель расценивается как признак прогрессирующей недостаточности иммунитета, когда не происходит разрешения инфекционного процесса. Изменение иммунной реактивности организма часто приводит к инверсии патогенных свойств сапрофитирующей флоры, повышению ее вирулентности. В тоже время показатели иммунной активности организма не всегда коррелируют с исходом болезни, особенно при энергическом и гиперергическом течении заболевания.
При тяжелых гнойных заболеваниях и осложнениях снижаются показатели гуморального и клеточного иммунитета, а также нарушается состояние эндотоксинсвязывающих систем сыворотки крови, что усугубляет тяжесть заболевания и способствует генерализации инфекции. Это обусловливает актуальность своевременной и целенаправленной коррекции иммунного статуса больных.
Легкий токсикоз сопровождается некоторой активацией защитно-компенсаторных механизмов иммунной системы с незначительным ростом уровня активных Т-лимфоцитов (67,9 ± 1,5 %), Т-хелперов (38,6 ± 1,2 %) и Т-супрессоров (23,5 ± 0,2 %). В гуморальном звене иммунитета также происходит незначительный рост содержания В-лимфоцитов (22,4 ± 0,9 %) и уровня иммуноглобулинов (IgG — 16,2 + 0,8 мг/мл; IgM — 1,7 + 0,5 мг/мл; IgA — 3,7 + 0,1 мг/мл). Отмечается незначительное усиление фагоцитарной активности лейкоцитов в результате повышения количества активизированных нейтрофилов. Уровень ЦИК остается в пределах нормы (1,3 ± 0,2 мг/мл).
У больных со среднетяжелым токсикозом выявляются признаки некоторого напряжения иммунитета. Изменения клеточного звена иммунитета обусловливают незначительное снижение количества Т-лимфоцитов (63,1 ± 0,9 %) и Т-хелперов (34,7 ± 0,8 %) при сохранении нормального содержания Т-супрессоров. Гуморальное звено иммунитета также претерпевает некоторые изменения в виде снижения количества В-лимфоцитов (18,4 + 1,2 %) и IgG (12,7 ± 0,5 мг/мл) при сохранении нормального уровня иммуноглобулинов. Фагоцитарная активность лейкоцитов остается в пределах нормы. Уровень ЦИК имеет некоторую тенденцию к нарастанию (1,6 ± 0,3 мг/мл).
Тяжелая гнойная инфекция сопровождается появлением признаков вторичной иммуносупрессии. В клеточном звене иммунитета отмечают снижение количества активных Т-лимфоцитов (18,4 ± 0,5 %), Г-лимфоцитов (58,2 + 12 %) и Т-хелперов (32,7 + 1,0 %) при умеренном повышении количества Т-супрессоров. Дефицит гуморального звена иммунитета проявляется относительным снижением количества В-лимфоцитов и снижением уровня IgG (9,8 + 0,9 мг/мл) и IgA (2,7 + 0,1 мг/мл), при неизмененной концентрации IgM. Эти изменения сопровождаются повышением уровня ЦИК (2,9 + 0,4 мг/мл, р 99,9 %), снижением фагоцитарной активности лейкоцитов.
Быстро развивающиеся изменения в иммунном статусе больных с тяжелыми распространенными формами острых гнойных заболеваний являются результатом не только нарастающей тяжелой аутоинтоксикации и вторичной аутосенсибилизации, но и значительных потерь иммунного материала с секвестрированной плазмой в зоне экссудации и некроза и плевральной полости. Эти процессы протекают на фоне выраженного катаболизма с общей потерей белка.
Таким образом, легкий и среднетяжелый токсикоз при острых гнойных заболеваниях проявляется активацией и напряжением защитно-компенсаторных механизмов организма, а тяжелые формы заболевания сопровождаются вторичной иммуносупрессией.
Возможности комплексной иммунокорригирующей терапии постоянно расширяются. В зависимости от механизма действия иммунобиологических препаратов иммунокоррекцию проводят в комплексе. Для этой цели с большим эффектом применяют гипериммунную антистафилококковую и антиколибациллярную плазму, с помощью которой проводят пассивную иммунизацию.
Более выраженный клинический эффект достигается не при однократном введении гипериммунной плазмы, а после курса лечения, включающего 3—5 ежедневных внутривенных вливаний препарата в количестве до 200 мл/сут. А.А. Рудин и соавт. (1986) успешно применили гипериммунную плазму для ускорения стабилизации показателей неспецифической защиты и эндотоксинсвязывающих систем организма.
При выявлении возбудителя оправдано использование антистафилококкового гамма-глобулина. Препарат выпускается в ампулах по 5 мл (40 АЕ/мл). Препарат вводят внутримышечно 1 раз в день (через день или через 2 дня на 3-й). Схему применения препарата и число инъекций подбирают индивидуально с учетом возраста больного, тяжести и длительности заболевания. На курс иммунотерапии назначают до 10 внутримышечных инъекций. Высокоэффективны также поливалентные гамма-глобулины пентаглобин, сандоглобулин.
Пентаглобин — человеческий иммуноглобулин, обогащенный IgM. Препарат значительно повышает элиминацию бактерий и нейтрализацию токсинов из-за высокого титра антител против бактерий и бактериальных токсинов, с выраженным ростом фагоцитоза. Пентаглобин назначают в сочетании с антибактериальными препаратами широкого спектра действия, вводят ежедневно в течение трех дней из расчета 5 мл/кг. Средняя суточная доза составляет 350 мл, ее вводят в течение 12 ч. Повторение курса зависит от динамики заболевания и показателей токсикоза и иммунного статуса.
Сандоглобулин — лиофилизированный поливалентный иммуноглобулин человека, включающий в себя широкий набор антител против бактерий, вирусов и других возбудителей. Его вводят внутривенно при тяжелых бактериальных инфекциях, в том числе при сепсисе, в дозе 0,4—1,0 г/кг ежедневно в течение 1-4 дней.
Пентаглобин и сандоглобулин обладают широким спектром антибактериального воздействия, что особенно важно при гнойных заболеваниях легких, плевры, средостения. Доказана эффективность этих препаратов при сепсисе.
Иммунокорригирующий эффект дает донорская лейкоцитная масса, которую вводят по 150-200 мл с интервалом 3-4 дня, всего 4-6 вливаний. Этим достигается заместительное действие при угнетении клеточного звена иммунитета, фагоцитоза. Лейкоцитная масса позволяет получить быструю активацию клеточного звена иммунной системы, но изолированное действие использования массы менее стойкое и менее продолжительное. Для более стойкого и длительного результата целесообразна комбинация средств активной стимуляции (препараты вилочковой железы) и пассивной иммунизации (лейкоцитная масса как средство заместительной терапии).
В последние годы для лечения иммунных нарушений применяют отечественные иммуномодуляторы (тималин, тактивин); не менее результативны левамизол, диуцефон.
Тактивин выпускается в ампулах по 1 мл 0,01 % раствора. Для иммуностимуляции вводят по 1 мл препарата ежедневно подкожно; на курс лечения до 10—12 инъекций. Левамизол применяют по общепринятой схеме с момента, когда больному разрешено энтеральное питание. Дозы препарата различны, чаще по 50 мг 2 раза в день в течение 4—5 дней; через неделю курс лечения левамизолом повторяют. Диуцефон как иммуностимулятор применяют в дозе 300 мг/сут, на курс лечения до 900 мг препарата.
В ходе консервативной терапии с применением иммуномодуляторов отмечается общая положительная динамика клинического и иммунного статуса, исчезает лейкоцитоз, изменяется лейкограмма (нарастает число лимфоцитов). Большинство авторов отмечают увеличение относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов.
И.И. Затевахин и соавт. при применении диуцефона наблюдали более выраженное увеличение абсолютного содержания лимфоцитов в результате возрастания числа Т-клеток, положительное изменение иммунорегуляционного индекса, а также достоверное увеличение относительного и абсолютного количества В-лимфоцитов. В процессе лечения иммуномодуляторами достоверно усиливалась пролиферативная реакция лимфоцитов на фитогемагглютинин.
Немаловажное место в гнойной хирургии отводят как общей коррекции иммунитета, так и повышению местной резистентности тканей в области гнойной операционной раны. В этом плане высокоэффективны бактериофаги для местного применения (введение в послеоперационную рану, гнойную полость).
Представленные в таблице сводные данные, опубликованные ранее М.И. Кузиным, помогают в выборе препаратов для иммунокоррекции в соответствии с клиническими симптомами или лабораторными иммунологическими показателями у больных с гнойными заболеваниями.
Выбор иммунных средств определяется остротой процесса и фазностью развития (пассивная иммунизация в острый период, активная — в период выздоровления, при хроническом процессе), но в первую очередь — иммунным ответом. С учетом роли лимфоцитарной реакции в выработке иммунного ответа определение числа лимфоцитов, I -, В-лимфоцитов позволяет дифференцированно назначать иммунные препараты. Нормальный уровень лимфоцитов можно обеспечить периодическими переливаниями лейкоцитной массы и свежей крови.
При низком уровне, недостаточной активации Т-лимфоцитов показано введение лейкоцитной массы здорового человека или реконвалесцента, препаратов вилочковой железы и левамизола или интерферона. Гипериммунные плазма, сыворотка, специфические гамма-глобулины показаны при значительном снижении уровня В-лимфоцитов, гуморальных факторов иммунитета. Однако нужно учитывать, что пассивная иммунизация подавляет синтез собственных иммуноглобулинов, поэтому важно сочетать средства пассивной и активной иммунизации.
При нарушенной иммунной реакции организма, выражающейся в появлении аллергических реакций, повышении в крови уровня ЦИК, показаны использование стероидных препаратов, гемосорбции.
Иммунотерапия больных с тяжелыми гнойными заболеваниями, сепсисом должна сочетать средства заместительной и стимулирующей, специфической и неспецифической терапии и проводиться под постоянным контролем иммунного статуса организма.
Важным показателем иммунной реактивности организма является содержание в крови лимфоцитов, Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов. Адекватный уровень лимфоцитов в крови составляет 106/мл. Нормальные показатели Т-лимфоцитов 50—80 % и 700—1920 клеток в 1 мкл; В-лимфоцитов — 13-30 % и 210-810 клеток в 1 мкл; бласттрансформация лимфоцитов составляет 1000 клеток; уровень IgG — 14 ± 3,4 г/л, IgA — 2,25 ±0,5 г/л, IgM — 12 + 0,4 г/л. Снижение этих показателей расценивается как неблагоприятный признак, а повышение в процессе лечения свидетельствует о нормальном иммунном ответе организма.
На нарушение (извращение) иммунной реакции организма указывает повышение в крови уровня ЦИК. О состоянии антиинфекционной резистентности организма можно судить по показателям фагоцитоза. Высокий фагоцитоз свидетельствует о хорошей резистентности организма, угнетение фагоцитоза — прогностически неблагоприятный признак. Нормальные показатели фагоцитоза: фагоцитарное число (индекс) 2,5-4,0; фагоцитарная активность 72,8 + 1,5 %.
Иммунотерапия — неотъемлемый компонент комплексной терапии гнойных заболеваний органов грудной клетки. Успех лечения определяют дифференцированное определение показаний и выбор иммунных препаратов.
В.К. Гостищев
Опубликовал Константин Моканов