Иммунитет при хроническом лейкозе

В настоящее время не вызывает сомнений существование иммунных реакций при росте опухоли в организме.

Однако иммунопатогенез опухолевого роста до сих пор полностью не изучен.

Считается, что в основе преодоления опухолевыми клетками иммунологического надзора лежат явления, связанные, во-первых, с недостаточностью функциональной активности иммунной системы (иммунодефицитные состояния), а, во-вторых, с наличием у злокачественно перерожденных клеток свойств, блокирующих успешное проявлением иммунной реактивности [Ярилин А.А., 1999; Хаитов Р.М. с соавт., 2000; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Mami-Chouaib F. et al., 2002; Korst R.J., Crystal R.G., 2003].

Действительно, у онкологических больных выявляются дисфункции клеточного звена иммунной системы, которые характеризуются нарушением антигенпрезентирующей функции дендритных клеток и эффекторной функции Т-лимфоцитов, а также уменьшением пролиферативного индекса и экспрессии рецептора интерлейкина — 2 [Mami-Chouaib F. et al., 2002; Mullins D.W. et al., 2003]. Кроме того, в литературе имеются достаточно многочисленные данные о нарушении баланса у онкологических больных проопухолевых, противоопухолевых и регуляторных цитокинов [Dorothee
G. et al., 2003; Lo C.H. et al., 2003; Bais A.G. et al., 2005; Perez-Perez G.I. et al., 2005].

Иммунологическая толерантность

Наиболее существенными причинами, с которыми связана невозможность адекватного иммунного ответа на опухоль, считается наличие иммунологической толерантности, отсутствие протективных опухолевых антигенов и нарушение функций клеток иммунной системы в опухолевом очаге [Бережная Н.М., 1999; Ярилин А.А., 1999; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Van den Broeke L.T. et al., 2003; Kuroda H. et al., 2005].

При этом выраженность и механизмы развития иммунологической недостаточности различается на этапах существования единичных малигнизированных клеток, пролиферирующего опухолевого клона и материнской опухоли. Для начальных стадий опухолевого роста наибольшее значение имеет нарушение экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II классов, а также костимулирующих молекул на дендритных клетках и ан-тигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов-хелперов.

Для поздних стадий опухолевой прогрессии характерно снижение значений количественных и качественных показателей клеточного иммунитета, определяющих реактивность Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов и LAK-клеток [Козлов В.К. с соавт., 2002; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Merritt R.E. et al., 2003; Fujii S., 2005; Funk J. et al., 2005].

Кроме того, имеются данные, что недостаточная активность противоопухолевого иммунитета связана с нарушением регуляторных механизмов в иммунной системе (нарушение соотношения популяционного состава лимфоцитов в крови) и данный иммунологический дисбаланс проявляется как в виде дополнительных взаимодействий между различными субпопуляциями лимфоцитов, так и в ослаблении взаимодействий между ними [Олейник Е.К. с соавт., 2001].

При этом установлена четкая закономерность усиления экспрессии дифференцировочных антигенов CD4, CD8, CD16 и CD22 у онкологических больных, активационные маркеры (CD25, HLA-DR, CD71) обнаруживаются на значительно большем числе лимфоцитов крови опухолевых больных, по сравнению с контролем. Также, предполагается, что при опухолевом росте активируются супрессорные клетки [Ярилин А.А., 1999]. Природа их неизвестна. Предполагается, что в качестве супрессорных клеток могут выступать макрофаги и Т-лимфоциты.

В качестве гипотезы предполагается супрессорная роль Th2-клеток, которые выступают в качестве антагонистов Тh2-клеток, определяющих цитотоксический противоопухолевый ответ. Кроме того, частично роль Т112-клеток берут на себя опухолевые клетки, вырабатывая цитокины, являющиеся продуктами Т112-клеток: интерлейкины 10 и 6 [Hidalgo G.E. et al., 2002; Contasta I. et al., 2003].

Гуморальный иммунитет

Неоднозначна роль гуморального иммунитета при опухолевом росте. Установлено, что образующиеся в процессе роста опухоли противоoпухолевые антитела блокируют опухолеассоциированные антигены и препятствуют разрушению опухоли специфическими Т-лимфоцитами и способствуют её ускользанию из-под иммунологического надзора [Ярилин А.А., 1999; Барышников А.Ю., 2003; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Ozaki Y. et al., 2002; Jhanwar Y.S., Divgi C., 2005].

Сформулирована концепция «блокирующих антител». Согласно данной концепции, гуморальное и клеточное звенья иммунной системы при опухолевом росте находятся в своеобразных антагонистических взаимоотношениях. Опухолеспецифические цитотоксические Т-лимфоциты распознают антигенные детерминанты опухолевых клеток и уничтожают их.

Опухолеспецифические антитела, соединяясь с этими же детерминантами, не способны оказывать цитотоксическое действие на опухолевые клетки, но экранируют их от цитопатогенного действия CD8+-лимфоцитов. Выделяют и другой механизм защитного действия специфических антител. Связывание антител с мембранным антигеном приводит к погружению образующегося комплекса внутрь опухолевой клетки [Ярилин А.А., 1999].

При этом ресинтез мембранного антигена не происходит, пока в среде, окружающей клетку, присутствуют антитела. В данных случаях, интенсивность опухолевого роста зависит от соотношения активности гуморального и клеточного иммунитета. Все описанные нарушения наблюдаются у больных с гемобластозами.

Большинство исследователей указывают, что важную роль в выживаемости при гемобластозах играют клетки — натуральные киллеры (NK-клетки). От фенотипа NK-клеточных рецепторов и их динамического баланса зависит реакция организма в ранней защите от рака и инфекций [Verheyden S., Bernier M., Demanet C., 2004; Walzer T. et al., 2005; Wodnar-Filipowicz A., Kalberer C.P., 2006].

Кроме этого, у больных острым лейкозом (ОЛ) в прогрессировании заболевания играют Т-лимфоциты, нарушения соотношения между различными фракциями (Butt N.M. et al., 2005; Danilov A.V. et al., 2006; Loskog A. et al., 2006; Luczynski W. et al., 2006; Meeh P.F. et al., 2006; Montagna D. et al., 2006; Ravandi F., O’Brien S., 2006). На сегодняшний день нет единого мнения у исследователей по этому вопросу.

Так, в периферической крови у пациентов острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) отмечаются увеличение популяции CD4+CD25+-клеток с их высоким апоптическим и пролиферативным статусом [Wang X. et al, 2005]. У детей острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) после химиотерапии выявлялось выраженное снижение общей популяции и субпопуляций лимфоцитов, обусловленное действием цитостатиков, однако спустя 12-13 месяцев после лечения — среднее значение популяций лимфоцитов возвращалось к норме, за исключением NK- и TS-лимфоцитов [Mazur B. et al, 2003; Van Tilburg C.M. et al., 2006].

Таким образом, определены некоторые механизмы развития иммунологической недостаточности по отношению к опухолевым антигенам. Однако со стороны опухоли также выделяют группу защитных приспособлений, которые вызывают затруднение в развитии противоопухолевого иммунитета.

Обнаружено, что клетки опухоли не экспрессируют молекулы CD80 и CD86, распознаваемые корецептором CD28 [Ярилин А.А., 1999; Van den Broeke L.T. et al., 2003]. Без сигнала c корецептора вместо активации развивается анергия Т-лимфоцитов.

Кроме того, установлено, что в крови опухоленосителей выявляются циркулирующие опухолевые антигены, которые образуются путем смывания с мембраны раковых клеток и синтеза секреторного варианта антигена. Данные антигены способны блокировать рецепторы специфических Т-лимфоцитов. Лимфоциты с заблокированными рецепторами не могут оказывать цитопатогенного эффекта на опухолевые клетки.

Гены опухолевых антигенов мутируют, и в условиях появления специфических факторов (цитотоксические Т-лимфоциты, специфические антитела) отбираются варианты, несущие мутантные антигены, с которыми эти факторы не реагируют [Ярилин А.А., 1999]. Доказано, что опухолевые клетки выделяют цитокины, которые могут подавлять иммунный ответ и снижать активность сформировавшихся противоопухолевых иммунных механизмов. Такими гуморальными продуктами являются трансформирующие факторы роста а и Р, интерлейкин-10, простагландин Е2.

Показано, что опухолевые ганглиозиды GM2 и GD3 ингибируют пролиферацию клеток интерлейкин (ИЛ)-2-зависимой линии CTLL-2 и интерлейкин-4-отвечающей линии CT.4R [Холоденко И.В. с соавт., 2004]. Кинетический анализ выявил, что ганглиозид GD3 является конкурентным ингибитором как ИЛ-2-, так и ИЛ-4-зависимой пролиферации, в то время как ганглиозид GM2 проявляет и конкурентный, и неконкурентный типы ингибирования одновременно.

Индукция апоптоза в активированных Т-лимфоцитах

Описан еще один механизм защиты опухоли от противоопухолевого иммунитета — индукция апоптоза в активированных Т-лимфоцитах с помощью CD95 рецепторно-лигандной системы [Барышников А.Ю., 2003; Wiener Z. et al., 2004; Christgen M. et al., 2005; Onodera H. et al., 2005].

Установлено, что на мембране опухолевых клеток экспрессирован Fas/APO-1/CD95 лиганд. В свою очередь, активированные Т-лимфоциты экспрессируют на своей мембране CD95 рецептор.

После адгезии иммунного лимфоцита к опухолевой клетке вступает во взаимодействие CD95 рецепторно-лигандная система, Т-клетка получает сигнал апоптоза и погибает, не успев выполнить свою киллерную функцию. В норме такой тип защиты от клеток иммунной системы существует в иммунологически привилегированных органах.

Таким образом, между иммунной системой и опухолью развивается сложный тип взаимодействия, включающий не только отторжение опухоли, но и механизмы защиты и даже стимуляции роста опухоли.

О.В. Смирнова, А.А. Савченко, В.Т. Манчук

Опубликовал Константин Моканов