Иммунитет против рака животное
До недавнего времени для лечения рака онкологам была доступна лишь классическая триада: если опухоль можно было удалить, проводили операцию, а все остальные раковые клетки в организме уничтожали химиопрепаратами и лучевой терапией. В каких-то случаях это было эффективно, но помочь удавалось не всем пациентам, особенно если злокачественная опухоль успела сильно прорасти в окружающие ткани, распространиться в регионарные лимфатические узлы или метастазировать.
Иммунотерапия – самое перспективное и бурно развивающееся направление в лечении рака.
Шло время, развивалась молекулярная биология, генетика. Ученые всё лучше понимали, как устроены раковые клетки на генетическом, биохимическом уровнях, и это открывало возможности создавать новые лекарства. Появились таргетные препараты – они, в отличие от химиопрепаратов, блокируют определенные молекулы, которые важны для размножения и жизнедеятельности опухолевых клеток.
Наиболее современный и перспективный метод борьбы со злокачественными опухолями – иммунотерапия. Как следует из названия, она помогает уничтожать раковые клетки с задействованием иммунных механизмов.
Как иммунитет борется с раковыми клетками, и почему иногда у него это не получается?
В основе работы иммунной системы лежат два ключевых свойства:
- Умение распознавать все молекулы по принципу «свой – чужой». Всё, что не похоже по структуре на нормальные ткани, подпадает под категорию «врагов», будь то вирусы, бактерии, грибки, паразиты или раковые клетки.
- Способность атаковать и уничтожать чужеродные частицы.
Мутантные клетки, способные дать начало злокачественной опухоли, возникают в организме человека ежедневно. Мы не болеем повально раком, потому что эти клетки вовремя уничтожает иммунитет. Но иногда он не справляется, и злокачественная опухоль всё же возникает. Это происходит по разным причинам:
- Раковые клетки могут не сильно отличаться от нормальных, в результате чего иммунитет воспринимает их как «своих».
- Иммунитет распознаёт дефектные клетки, реагирует на них, но его реакция недостаточно сильна.
- Иммунитет в силу тех или иных причин ослаблен и не может эффективно бороться ни с инфекциями, ни с раковыми клетками.
- Раковые клетки вырабатывают определенные механизмы, которые помогают им «маскироваться» и подавлять работу иммунной системы.
T-лимфоциты атакуют раковую клетку.
Как работает иммунотерапия?
В настоящее время существует уже несколько видов иммунотерапии, её успешно применяют при многих онкологических заболеваниях, в том числе на поздних стадиях. И всё же это направление пока еще, можно сказать, находится на пороге своего развития. Вероятно, в будущем нас ждут новые открытия и прорывы в этой сфере.
Иммунотерапия действует одним из двух механизмов:
- Врачи стимулируют собственную иммунную систему пациента, чтобы она «проснулась» и начала разрушать опухоль.
- В организм вводят искусственно созданные вещества, которые в норме вырабатываются иммунной системой. Это своего рода «протез», «пассивная иммунизация».
Наиболее успешно на данный момент применяются иммунопрепараты, которые называются ингибиторами контрольных точек. Они блокируют определенные молекулы (контрольные точки), которые в норме помогают сдерживать иммунную систему, чтобы она не могла атаковать нормальные ткани, а при раке начинают мешать бороться с опухолью.
Ингибиторы контрольных точек снимают с иммунных клеток «блок», и те начинают атаковать опухоль.
Другие направления иммунотерапии:
- Применение цитокинов – сигнальных молекул, которые активируют иммунную систему. К этой группе относятся интерфероны, интерлейкины.
- CAR-T-клеточная терапия. Из крови пациента выделяют иммунные T-клетки, «обучают» их в лаборатории атаковать злокачественную опухоль и возвращают в организм.
- Противораковые вакцины.
- Онколитические вирусы – модифицированные вирусы, которые поражают и убивают опухолевые клетки.
Контрольные точки – молекулы, которые находятся на поверхности иммунных и других клеток, и при активации подавляют иммунитет.
В Европейской клинике доступны оригинальные иммунопрепараты последнего поколения с доказанной эффективностью. Они помогают существенно улучшить результаты лечения и повысить выживаемость пациентов с раком на поздних стадиях.
Мы написали для вас другие статьи о раке:
Оружие против рака: Т-иммунная клетка (розовая) прикреплена к раковой клетке и борется с ней.
Эти иммунные клетки были названы «специальными силами» иммунной системы: инвариантными естественными Т-клетками киллерами (убийцами). Хотя их относительно немного в организме, но они более мощные, чем многие другие иммунные клетки.
Такие клетки обозначаются, как iNKT, они составляют лишь примерно 0,1% от всех Т-клеток в крови человека. Эти естественные киллерные Т-клетки не следует путать с NK-клетками (естественными киллерами).
Известно, что iNTK-киллеры способствуют повышению микробного и опухолевого иммунитета, а также помогают подавлению активности аутоиммунных заболеваний. Тем не менее, было обнаружено, что рост численности клеток iNKT усугубляет течение некоторых заболеваний, например, аллергии.
А если происходит снижение численности iNKT-киллеров, то увеличиваются риски развития диабета, атеросклероза, рака и множества аутоиммунных расстройств.
Эксперимент с выращиванием новых клеток киллеров
В экспериментах с мышами исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе показали, что они могут использовать силу клеток iNKT для атаки против клеток рака. Новый метод лечения рака, описанный в журнале Cell Stem Cell, подавлял рост множества типов опухолей человека (лейкемии, меланомы, рака легких, рака толстого кишечника, множественной миеломы и др.), которые были пересажены животным во время эксперимента.
Особенность этих клеток киллеров в том, они способны нацеливаться на многие типы рака сразу в отличие от большинства других иммунных клеток, которые распознают и атакуют только один конкретный тип раковых клеток за один раз.
Более того, предыдущие клинические исследования показали, что люди с онкологическими диагнозами, имеющие в своей крови большее количество клеток iNKT, как правило, живут дольше, чем те пациенты, кто обладает более низким уровнем этих клеток-киллеров.ипы NKT иммунных клеток
Схема эксперимента по увеличению числа iNKT-киллеров
Ученые использовали гемопоэтические стволовые клетки, обнаруженные в костном мозге, которые могут дублировать себя и могут стать всеми типами клеток крови и иммунитета, включая клетки iNKT. Исследователи генетически спроектировали стволовые клетки так, чтобы они были запрограммированы на развитие в клетки iNKT.
Ученые увидели, что стволовые клетки смогли дифференцироваться в клетки iNKT и продолжали производить клетки iNKT в течение остальной жизни животных, которая обычно составляла около года. При этом количество iNKT-киллеров составило примерно 60% от общего количества Т-клеток иммунной системы у этих животных.
«Одним из преимуществ этого подхода является то, что это одноразовая клеточная терапия, которая может обеспечить пациентам пожизненный запас клеток iNKT», — отметили ученые.
Команда ученых обнаружила, что как при множественной миеломе, так и при меланоме новые клетки iNKT эффективно подавляли рост опухоли.
Что может сохранить число и активность iNKT-киллеров
В другом исследовании ученые изучали воздействие разного вида психического стресса на мышей и устойчивость различных иммунных клеток к такому стрессу.
Эксперимент продолжался в течение 12 и 24 часов. Было обнаружено, что стресс стимулировал снижение количества как NK-клеток (натуральных киллеров), так и клеток NTK T-клеток киллеров. Одновременно агрессивность (цитотоксичность) этих клеток также уменьшалась, что говорило о снижении их эффективности против клеток рака.
Уменьшение количества лимфоцитов, выделенных печенью, селезенкой и тимусом у мышей до и после стресса.
Однако наибольшему снижению в количестве и в агрессивности против чужих клеток — показали натуральные киллеры NK-клетки, а NTK T-клетки киллеры хотя также уменьшали свое количество, но делали это не столь драматично.
Выводом из этого исследования может стать факт того, что защита от психологического стресса (особенно длительного) может быть одним из методов поддержания на здоровом уровни противораковых iNKT клеток киллеров.
Источники информации: www.cell.com, www.ncbi.nlm.nih.gov
———————————————————————————————
ЕЩЕ БОЛЬШЕ ПОЛЕЗНОЙ ИНФОРМАЦИИ
Методы уменьшения стресса и снижения уровня кортизола
Медитация способна защищать от стресса и рака с помощью эпигенетики
Можно умереть, отказавшись от борьбы
Природная защита. Иммунитет против рака эффективно работает, обнаруживая опухолевые антигены, а Карцинома делает все возможное, чтобы ускользнуть от иммунного надзора.
Иммунитет против рака
Природа дала нам прекрасную защиту. Иммунитет против рака работает безукоризненно, но до тех пор, пока нет никаких дефектов и нарушений на любом из уровней иммунного надзора. Защитная система успешно отражает все внешние и внутренние атаки со стороны:
· Многочисленных микробов и паразитов (бактерий, грибков, простейших и вирусов);
· Чужеродных инородных тел органического и неорганического происхождения;
· Своих и чужих трансплантированных (пересаживаемых) тканей;
· Мутантных и трансформированных раковых клеток.
Главное для успешной обороны от рака – четко различать своих и чужих. Для идентификации противоопухолевый иммунитет отслеживает имеющиеся на клетках датчики-маячки (антигены). Выделяют 2 вида белков-антигенов:
1. Туморсвязанные или неспецифичные, которыми помечены нормальные и опухолевые клетки;
2. Специфичные, имеющиеся только на раковых клетках.
Если со вторыми все понятно, потому что они однозначно воспринимаются, как чужие, то первые могут обмануть иммунный надзор: далеко не всегда сразу можно отличить норму от онкопатологии.
Неспецифичные антигены
Хоть и модифицированное, но – исходно своё-родное. Туморсвязанные антигены разделяются на 3 группы:
1. Онкофетальные;
2. Углеродные;
3. Дифференцировочные.
Первая группа – это антигены, которые являются нормой для клеток внутриутробного развития плода (эмбриональные). Они практически отсутствуют у взрослого человека, но – иммунная система помнит об этих белковых структурах и может не воспринимать их, как врага.
Вторая группа – это смешанные углеродные структуры, состоящие из белков, сахаров и жиров, которые внешне похожи на нормальные антигены различных клеток и тканей организма.
Третья группа – это антигены, присущие конкретным гистологическим типам тканей: на начальных этапах прогрессирования опухоли их может быть много (и они помогают опухоли прятаться до поры до времени), но по мере роста Карцинома активно использует селекцию клеток, выбирая наиболее агрессивные и живучие. Это приводит к появлению низкодифференцированных клеток с ненормальным антигенным составом.
Какова практическая польза от туморсвязанных антигенов? Именно они являются онкомаркерами, по уровню которых можно выявлять опухоль иили отслеживать изменения на фоне лечения. Например, к эмбриональным относятся РЭА и альфа-фетопротеин. К углеродным – все онкомаркеры CA. К дифференцировочным – ПСА при раке простаты.
Специфические онкоантигены
Вновь созданные Карциномой. Иммунитет против рака сразу четко и однозначно выделяет вражеские клетки. Но эти раковые антигены имеются далеко не у всех злокачественных новообразований. Умением создавать «новое и чужое» наделены:
· Вирус-ассоциированные опухоли (например, рак печени, возникший на фоне вирусного гепатита или карцинома шейки матки при инфицировании папилломавирусом);
· Злокачественные новообразования, в основе которых лежит специфическая наследственная или приобретенная клеточная мутация (например, при меланоме);
· Рак, возникающий под действием абсолютных канцерогенов (например, на фоне ионизирующей радиации).
Клетки иммунной системы без особых сложностей обнаруживают эти специфические маячки-антигены и уничтожают вражеские клетки. Сложнее с туморсвязанными антигенами, но и тут иммунный надзор обучаем — хоть и не моментально, но он способен выявить и уничтожить трансформированные клетки. Иммунитет против рака работает четко и без промаха, но — до тех пор, пока по каким-либо причинам не возникает иммунодефицит.
Статья опубликована на сайте parashistay.ru
Иммунотерапия рака — на сегодняшний день самое революционное направление онкологии, подарившее своим создателям Нобелевские премии, а пациентам — годы жизни. Научный редактор «Сноба» Алексей Алексенко и сеть клиник «Медси» разбираются в вопросе
Фото: Getty Images
У рака зловещая репутация. Есть на свете болезни и более смертельные (хоть и редкие), однако эвфемизм «страшный диагноз» закрепился в ХХ веке именно за онкологическими заболеваниями. Формированию такого имиджа послужил еще и тот факт, что не только симптомы болезни, но и способы лечения были весьма мучительными.
Человеку, оказавшемуся беспомощным в сложной жизненной ситуации, свойственно цепляться за самые эфемерные надежды. Время от времени распространялись слухи о необъяснимых исцелениях — вопреки прогнозам врачей, почти чудесным образом опухоль исчезала. Эти редчайшие случаи как бы намекали, что человек все же не полностью беззащитен перед болезнью. Есть в его распоряжении какая-то сила, неизвестная и неподконтрольная медицине.
В сущности, так и оказалось. Сила эта действительно была тогда не слишком хорошо изучена, хотя в целом и известна, и называлась она «системой приобретенного иммунитета». И когда настал XXI век, именно в этом направлении произошли главные прорывы.
Как устроен иммунитет
Об иммунной системе наш читатель знает все, что ему следует знать: это теперь проходят в средней школе. Исключение, возможно, составляет та прослойка населения, которая верит, что иммунитет можно «активировать» с помощью определенных брендов йогурта. В рамках компромисса между интересами этих двух групп вкратце (и с неизбежным элементом грубой профанации) напомним, как там все устроено.
Ключевой игрок — лимфоциты. В этих кровяных клетках происходят случайные перестройки особых генов, в результате чего в каждом лимфоците вырабатывается белок-иммуноглобулин, способный узнавать какую-то специфическую загогулину на других белковых молекулах. Когда такая загогулина — например, в составе оболочки зловредного вируса — появляется в поле зрения лимфоцита, он получает сигнал на размножение, производя множество потомков, готовых атаковать этот белок.
Проблема в том, что и сам человеческий организм — это совокупность десятков тысяч белков. Если дать лимфоцитам волю, они в считаные часы убьют собственного хозяина, атаковав его белки. На этот случай предусмотрен механизм, позволяющий отличать те белки, что подлежат атаке, от собственных белков-союзников. Финальный этап атаки лимфоцитов подчиняется принципу «все или ничего»: иммунная система, приняв решение о том, свой перед ней белок или чужой, либо бросает в бой все силы, либо поднимает белый флаг.
Этой точкой баланса управляет особый регуляторный механизм. Если немножко разладить его в одну сторону, организм начнет атаковать собственные клетки: это называется «аутоиммунными заболеваниями». Сдвиг в другую сторону — и организм беспомощен перед чужеродным вторжением.
Злокачественная опухоль — одно из самых опасных вторжений. Но беда в том, что опухоль состоит из собственных клеток организма, и в ней нет других белков, кроме тех, что закодированы в своем собственном геноме. Эволюция иммунной системы кое-как приспособила ее к тому, чтобы все же как-то убивать злокачественные клетки. Однако строгий механизм контроля все время ее одергивает: «Посмотри внимательно! Это же твой собственный белок! Ты действительно настолько его ненавидишь?»
Тем не менее иммунной системе можно помочь — подтолкнуть ее к правильному выбору, слегка подрегулировать контрольные механизмы в сторону чуть меньшей толерантности, чуть большей ксенофобии. На этой идее и основаны методы иммунотерапии рака, которые начали развиваться в начале этого столетия.
Нобелевский прорыв
Несмотря на исключительную важность проблемы рака для человечества и потраченные на эту проблему миллиарды, за победы в этой борьбе присуждено не так уж много Нобелевских премий. За вычетом тех, которыми были отмечены открытия по вирусной природе некоторых онкозаболеваний, их было всего три. Две из них присуждены за последнее десятилетие, и обе — за разные варианты иммунотерапии.
В 2011 году премию решили присудить Ральфу Штайнману, который разработал одну из самых сложных и дорогих методик иммунотерапии — дендритные вакцины. По воле судьбы именно эта терапия продлила его собственную жизнь на пару лет, которых едва хватило на то, чтобы номинироваться на премию (хотя присуждена она была через два дня после его смерти).
А следующая и (пока) последняя Нобелевка за иммунотерапию присуждена в этом году. Ее получили Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё, работавшие в 1990-х каждый со своим компонентом системы «балансировки» иммунного ответа.
Тасуку Хондзё прославился исследованиями белка PD-1. Аббревиатура PD зловеща, и означает она Programmed Death — программируемую смерть. При хорошем варианте развития событий это вовсе не смерть пациента, а напротив, его благополучие. В конце 1990-х Хондзё и его коллеги из Токийского университета получили линию мышей, у которых белка PD-1 не было. Мышки эти были довольно несчастными: ужасно страдали от целого букета аутоиммунных расстройств. Стало быть, смекнули японцы, их белок как-то участвует в системе контроля иммунитета — тормозит иммунный ответ в тех ситуациях, когда он только все портит.
Сперва казалось, что PD-1 — ключ к аутоиммунным заболеваниям, но он оказался фрагментом еще одного пазла. Белок этот делает вот что: передает лимфоциту сигнал о том, что антитела, которые тот производит, никому не нужны, поскольку направлены на собственные клетки тела. А стало быть, такому лимфоциту следует немедленно совершить сеппуку, что он послушно делает.
Раковые клетки умеют казаться своими: они показывают на своих мембранах белковые сигналы, которые побуждают белок PD-1 считать их друзьями. Но если этот белок удастся блокировать, их старания будут тщетны: T-лимфоциты разыщут их и убьют.
На этом фокусе и основан целый класс иммунотерапий — «чекпойнт-ингибиторы», которые начали развиваться в 2000-х годах и закономерно привели Хондзё к Нобелевской премии. Лекарством являются антитела к белку PD-1. Они находят его и блокируют, не позволяя передавать свой убийственный сигнал. В результате тонкий баланс иммунитета между «всё или ничего» смещается в сторону «всё»: лимфоциты начинают замечать раковые клетки и убивать их.
Одним из первых успешных препаратов, основанных на этом принципе, стал пембролизумаб (коммерческое название «кейтруда»). Окончание -аб у этой группы препаратов намекает на антитела (antibodies): все подобные лекарства — это антитела, блокирующие тот или иной «тормозящий» компонент иммунитета.
В отличие от большинства сложных индивидуализированных иммунотерапий, чекпойнт-ингибиторы на первый взгляд незатейливы: это просто лекарство, производимое промышленно и вводимое пациенту в форме капельницы. И используют они, в сущности, ту самую «опору на собственные силы» организма, с которой давно уже связывали самые безумные надежды на победу над раком.
Ближе к делу
Онколог Евгений Витальевич Ледин, к. м. н., руководитель Центра химиотерапии Клинической больницы МЕДСИ в Боткинском проезде, начал работать с чекпойнт-ингибиторами, а именно с пембролизумабом, еще на стадии клинических испытаний препарата. К нему мы и обратились за комментарием, чтобы он исправил наши ошибки и скорректировал (только, пожалуйста, не слишком!) наш чрезмерный оптимизм.
Ɔ. Скажите, результаты иммунотерапии похожи на то самое «чудо», которого ждут онкологические больные от медицины?
Я не могу отнести иммунотерапию к области чудес: это не более чем очередной шаг. Это появление дополнительных возможностей, которые никакого отношения к чудесам не имеют, лишь одна из опций, занимающая строго определенное место в общей системе лечения онкологических заболеваний.
Ɔ. А вообще бывают чудесные исцеления, когда вопреки прогнозам опухоль вдруг начинает сама собой исчезать?
Я за свою практику видел несколько тысяч онкологических пациентов, но подобных «чудесных исцелений» не встречал, хотя и слышал от коллег, что такое бывает. Часто за чудо принимают некие биологические особенности опухоли: она развивается медленно, и человек живет долго, но это не чудесное излечение.
Ɔ. Как на практике происходит терапия? Есть ли побочные действия?
Сама процедура — это просто получасовая капельница, которая, как правило, хорошо переносится. Сутки пациент может находиться в стационаре. Что касается побочных эффектов, они бывают у любого препарата. Я в своей практике видел такие побочные эффекты при приеме анальгина, что это было пострашнее любой иммунотерапии. Но иммунотерапия хороша еще и тем, что побочные эффекты в ней по сути разделены на черное и белое: либо все хорошо, либо плохо. В химиотерапии много промежуточных серых тонов: кто-то полностью теряет дееспособность, а большая часть пациентов находится в среднем состоянии. В иммунотерапии очень большая доля пациентов вообще никак не ощущает лечение. А у тех, кто переносит терапию плохо, онкологи научились отслеживать эти побочные эффекты и вовремя их останавливать. В целом иммунотерапия значительно комфортнее, чем другие виды противоопухолевой терапии.
Ɔ. Насколько чекпойнт-терапия близка к той самой «таблетке от рака», о которой мечтали в ХХ веке?
На самом деле в онкологии было несколько переломных моментов, когда казалось, что ключик найден и сейчас рак начнет отступать. В 1980-х некоторые онкологи говорили, что скоро хирурги будут нужны только для того, чтобы взять биопсию — все остальное сделает химиотерапия. Но видите: с тех пор прошло 40 лет, а хирурги не остались без работы. Пятнадцать лет назад журнал People назвал «таблеткой от рака» тарцеву — препарат таргетной терапии. Но оказалось, что он эффективен лишь у узкого круга пациентов.
То же самое с иммунотерапией: есть подтип опухолей, где работает данный механизм ускользания от иммунного ответа, и там чекпойнт-ингибиторы оказываются эффективны. Чаще это происходит при меланоме или, к примеру, при раке почки. На фоне прочих достижений это кажется чудесным: люди, которые раньше умирали в течение 6–8 месяцев, теперь стали долго жить: четверть пациентов переживают пятилетний рубеж, что в онкологии приравнивается к излечению. Но это не чудо: просто у этой четверти найденный ключик подходит к тому механизму, который лежит в основе их заболевания.
Но, конечно, такое открытие дает новую надежду пациентам и новую мотивацию онкологам. Когда я начинал работать, онкология была другой. Если сравнить ситуацию сейчас и 20 лет назад, то сейчас пациент в значительно более выгодном положении. Новых возможностей колоссальное количество.
Ɔ.