Иммунитет вирусы и антибиотики

Мы тут мониторили каналы, чаты и форумы по поводу текущей обстановки в разных странах. Удивительно, чего только люди не придумают в панике и безграмотности. Поэтому ликбез. Не про коронавирус. Просто про вирусы. Маленьких «нанороботов». И антибиотики. Которые не надо есть просто так.

Ликбез мы подготовили вместе с инфекционистом Викторией Валиковой, руководящей клиниками в Гватемале и Никарагуа. Естественно, он полон грубых упрощений.

Текст: Сергей Абдульманов

Кто такие вирусы?

Это такая офигеть какая маленькая форма жизни. Они повсюду, и их очень много. В литре обычной морской воды их примерно 250.000.000.000 штук. И каждый из них занят двумя вещами:

• Переработкой клеток на свои копии.
• Путешествиями в поиске новых клеток.

Про «форму жизни» есть холивар, потому что вирион (транспортное состояние вируса, частица без клетки) — это просто кусок кода ДНК или РНК + оболочки + некий аналог порта-коннектора. В этом состоянии вирус почти ничем не напоминает жизнь, а, скорее, похож на набор инструкций. И ведет себя именно, как распечатка инструкций: пока не найдется кто-то, кто их выполнит, они неактивны.

Мимивирус с размером кода 2,5 Мегабазы (бит четвертичной системы). Фото: public domain

Можно ли вылечить вирус антибиотиком?

Нет.

Антибиотик почти ничего не сделает вирусу.

А что делает антибиотик?

Убивает бактерии! Вирусы и бактерии — это разные штуки. Вирус маленький (чаще всего) и больше похож на мини-робота. Бактерии — большие (в сравнении с ним) живые штуки. Антибиотики эффективны против них, но не против вирусов.

При этом антибиотики — это не отряд быстрого реагирования, который проникнет к нужным клеткам, разметит их и отправит убийц. Так может работать иммунитет. Это долго. Антибиотики мочат все, что подходит под фильтр. Сказали, что патоген грамотрицательный аэробный («преступник художник») — пойдут и замочат все подобное. В нашем примере — всех художников в толпе, всех людей с кисточками и всех продавцов в магазинах канцтоваров. Ну и что, что пострадало много невинных? Зато один конкретный патоген уничтожен.

Если еще упростить, считайте антибиотики управляемым ядом, который уничтожает определенные формы жизни. К счастью, мы достаточно сильно отличаемся от патогенных бактерий, поэтому нас, как систему, он уничтожает медленнее.

Погодите, но ведь в организм «человек» входит огромная куча бактерий?

Примерно 2,5 килограмма бактерий, если вы подходите под список Шиндлера (76,9 кг из расчета грузоподъемности лифта Шиндлер: 1000 кг на 13 персон). 

картинка нашего состава из Nature

Там огромное разнообразие организмов, которые участвуют в критичных процессах от переваривания пищи до иммунитета. Если убрать из человека часть бактерий — он будет жить либо очень недолго, либо очень печально.

Разумеется, антибиотики убивают не все 2,5 килограмма бактерий, а только те, что относятся к той же группе, что «плохие». И пару соседних групп. На практике это означает, что будет дисбиоз и многие подсистемы организма пойдут в разброд и шатание. Самый частый случай — дисбактериоз ЖКТ. В целом, если бы все кончалось недельным поносом или гастритом, все было бы более-менее хорошо. На деле микрофлора восстанавливается довольно долго, и в процессе восстановления на месте нормофлоры растут грибки и другие вторичные патогены.

Стоп-стоп, а как антибиотик отличает «хорошие» бактерии от «плохих»?

Да никак. Идет и мочит все по своему профилю.

Антибиотики широкого спектра действуют на как можно большее количество бактерий. Предполагается, что если у вас внутри есть что-то в небольшом количестве, что легко убить, то они помогут (поэтому их назначают после операций, для общей защиты). Второй вариант использования — когда это что-то опасное, но непонятно, что именно. Предполагается, что существенная потеря вашей микробиоты не так важна, как существенная потеря жизни.

Когда понятно, какая именно патогенная бактерия, используют узкий спектр. Это уже не все подряд, а конкретные группы бактерий. Сложно и дорого настраивать их на один конкретный стафилококк, поэтому они часто специфицированы до уровня «все стафилококки». А их внутри организма много, и часть относится к нормофлоре. Поэтому убивают антибиотики заодно все бактерии, которые похожим образом размножаются, либо похожим образом питаются, либо живут в похожей среде. Логика принятия решений такая: в низкоэтажных домах поселились термиты? Сожжем все низкоэтажные дома!

Узкий спектр, как и широкий, тоже дает дисбиоз и прочие неприятные спецэффекты. На практике это кроме всего прочего означает, что принимая антибиотик не в тему, вы ослабляете организм, что делает его менее устойчивым к новым внешним микробиологическим угрозам.

Как антибиотики убивают микрофлору?

• Останавливают рост бактерий (например, макролиды, тетрациклины, левомицетин и так далее). Предполагается, что если бактерия не размножается, то скоро она умрет по естественным причинам — либо уже пора, либо ее рано или поздно нащупает и добьет наш иммунитет.
• Убивают сами бактерии (пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны аминогликозиды, например) за счет прямых атак (например, разрушения их стенок), нарушения их среды.

Некоторые антибиотики могут цеплять наших паразитов. Некоторые цепляют вирусы. Тетрациклины обладают противовирусным эффектом, но работает это только с самыми здоровенными вирусами Когда я говорю «здоровенными», я имею в виду разницу как между цитомегаловирусом или мимивирусом и самыми маленькими. Мимивирусы видно в микроскоп, они размером с бактерию. Такие вирусы тоже могут быть метко укушены тетрациклинами.

Не бывает лекарств с одним четким действием, это биохимия, тут всегда мир, полный сюрпризов и сложных взаимосвязей. Просто запомните: если заболевание вирусное, лечить его в подавляющем большинстве случаев антибиотиком имеет смысл только тогда, когда вы желаете пациенту побыстрее умереть. И, желательно, мучительно.

Почему тогда назначают антибиотики при вирусных заболеваниях?

По двум причинам:

• Либо непонятно, что за патоген вызвал болезнь.
• Либо вирус часто ослабляет организм так, что цепляется бактериальная инфекция.

Общие тезисы лечения инфекций:

• Иммунитет почти всегда справляется сам, но нужно дать ему время.
• Это время не всегда меньше времени ожидаемой смерти от инфекции, поэтому нужно замедлять инфекцию.
• Нужно точно установить, чем болеет пациент, а затем дать узконаправленное средство против конкретного патогена.
• Поскольку анализы занимают время, а инфекция может быть опасной, часто более оправданно начинать с широкого спектра и мочить все частые причины таких симптомов, а после получения анализов переходить на узкие меры. Это называется «эмпирическая терапия».
• Поскольку антибиотики широкого спектра, назначенные вначале, нужно пропивать целым курсом, обычно на узкие меры переходить есть смысл только в совсем неприятных ситуациях.
• Есть патогены, которые прячутся от иммунитета, тогда нужно применять иной алгоритм.

Виктория Валикова, врач-инфекционист, основатель клиник в Никарагуа  и Гватемале

«В реальности это выглядит так: почти всегда врач перестраховывается и назначает антибиотик в схеме лечения. В маленьких больницах и поликлиниках нужно долго ждать анализы. Да, конечно, в крупном центре в Москве можно получить лабораторные анализы сразу, но часто даже время посева нельзя терять. Да, опытный врач может легко определить тип возбудителя. Например, схожи проявления симптомов на горле у гриппа, ОРВИ или герпеса. Специалист определяет тип возбудителя верно примерно в 90% случаев. В части случаев происходят ошибки. В части случаев может быть параллельное заболевание, сразу две инфекции.

Вторая особенность — и в России, и в Бельгии, и в Африке мы часто изначально назначаем несколько препаратов, чтобы человек повторно не шел к врачу, чтобы предотвратить возможные частые осложнения.

И в-третьих, почти всегда, если человек в группе риска (низкий иммунитет, на сильнодействующих лекарствах с возможным подавлением иммунитета, пожилой) — часто антибиотики назначают параллельно для перестраховки от бактериальных инфекций».

Например, в ряде схем по COVID-19 есть макролиды — они нужны, потому что в результате всего происходящего есть высокая вероятность поймать стафилококка, который только и ждет удачной возможности. Будет как-то глупо вылечиться от коронавируса, чтобы затем сразу умереть от вторичной инфекции, поэтому с ней тоже надо бороться. Но вовремя и под контролем.

«Наши пациенты в Гватемале имеют давнюю традицию пить антибиотики по любому случаю. Кроме аптек, которые работают по нормальному принципу, в лавках часто продают лекарства по одной таблетке. Есть традиция пить азитромицин по одной таблетке после случайных половых контактов. Да, 1 грамм от хламидий — это правильно. Но не для всего остального. Вот Амоксицилин по одной таблетке продается. Продавец спрашивает, сколько надо, дает одну, две или три таблетки. Пациенты советуются с продавцами в этих продуктовых лавках и на рынках, а тем же надо что-то продать, поэтому он идет почти к каждому заболеванию. Те же заболевания червями или простейшими лечат антибиотиками. У людей есть большая вера, что качественное лечение обязательно с одной из этих таблеток».

Магазин в Микронезии, в котором можно купить лекарства. Фото: Сергей Абдульманов

«Через неделю инфекция проходит, потому что и так бы прошла, и вера в антибиотики подкрепляется. Это плохо для них самих из-за дисбактериоза и устойчивости, плохо для общества и плохо для врачей. У нас есть оптимальные схемы лечения заболевания, там прописаны группы препаратов первого ряда. А пациент такой: «А я это уже пил, а вот это второе две недели назад». Ты в больнице в российском регионе или в Африке часто оказываешься в ситуации, когда нечего назначить. Правильно назначать тест на устойчивость патогена к разным антибиотикам, вырастить культуру, взять диски с антибиотиками и посмотреть, что лучше подходит. Но времени и лаборатории близко нет. Делается один выбор, и тест проходит внутри пациента. Причем остаются только антибиотики второго-третьего ряда, более токсичные или менее эффективные. Поэтому люди, которые ипохондрят и пьют антибиотики для перестраховки просто сокращают себе шансы на следующее выздоровление. Никогда не играйте с антибиотиками без врача!

Про устойчивость почти ко всему — не сказки, и не случаи из стерильных американских больниц. У меня была в Гватемале женщина, которая не допивала курсы антибиотиков. Утверждала, что у нее выделения из влагалища, раз за разом ее осматривали, назначали противогрибковое или антибиотики, она брала 20 таблеток, выпивала 5. Потом сама решала, что они не помогают, находила другого врача в клинике, «забывала» карту, говорила, что первый раз, получала новые антибиотики. Судя по посеву на устойчивость, делала она так не только в нашей клинике, потому что на ней весь ассортимент местных аптек и лавок светился красным. В итоге не знали, чем лечить, пришлось заказывать дорогой препарат из резервов. Повезло, что она до него не дотянулась и не натренировала устойчивость. Проконтролировали, чтобы пропила полный цикл. 

Были женщины, которые не знали, что они беременны. У одной 4 месяца не было месячных, она все равно ходила на рынок и покупала что-то от цистита. Судя по описанию, ципрофлоксацин. По итогу родился ребенок с дефектом. Не знаю, от этого или потому что наследственность, у нас тут генетических тестов родителей нет. Доксициклин тут тоже часто попадается, он вызывает серьезные дефекты костной ткани.

Мы стараемся никому не назначать амоксициллин и пенициллиновый ряд за исключением беременных женщин, потому что им особо ничего больше нельзя. Они в Гватемале так долго в этой популяции покупали их на рынке и пили постоянно, что в итоге они просто не работают. В Африке азитромицин, фторхинолоны (например, левофлоксацин), они дорогие, и люди их сами купить не могут, поэтому к ним нет устойчивости. Наши клиники их получают в международных пожертвованиях, а у других больниц таких дорогих препаратов нет».

Шансы на следующую пандемию вполне себе высоки с каким-нибудь патогеном с полирезистентностью. Почему? Потому что нефиг жрать все антибиотики подряд и нефиг посыпать ими поля и реки. Вот одна из самых занимательных и подробных статей Вики про антибиотикорезистентность, прочитайте, если вам интересны сценарии следующего апокалипсиса.

Ок, как тогда работает вирус?

Очень упрощая, наш путешествующий по миру набор инструкций ждет, когда его «прочитает» какая-то клетка. Когда вирус попадает на ее поверхность, он может «воткнуться» в определенные белки, на которые настроен его «порт вывода». Взаимодействуя через них, он пропихивается (его пропихивает естественными процессами) через стенку клетки и попадает в область, где лежат все инструкции этой клетки. И падает туда лежать, пока клетка не начнет использовать его как свою главную инструкцию, а не то, что там было раньше. Еще раз: все совсем не так, но принцип примерно такой.

В инструкциях написано, как переделать клетку на новые вирусы. Эволюция привела к тому, что часто получается и выгоднее сделать это более-менее полностью, в результате чего клетка погибает. В статье «Marine viruses — major players in the global ecosystem» упоминается, что за день вирусы убивают примерно 20% океанической микробиомассы. Средняя формула: 1 хост (клетка) + 1 вирус = 50 вирусов.

Бывают не только бактериофаги. Заражают вирусы все, что найдут. Их настолько много и они настолько разные, что они отрабатывают вообще все возможные угрозы. Растения, животные, бактерии, археи — достанется всем. Есть вирусы, которые могут размножаться в клетках, которые уже поражены каким-то другим определенным вирусом и частично перестроены. Есть даже вирусы-вирофаги, которые подменяют набор инструкций в других вирусах. То есть вирусы тоже могут заболеть вирусным заболеванием.

Уязвим вирус в следующих состояниях:

• В транспортной форме (вирион) может просто умереть от времени или неприятной среды. Нужно не давать ему попасть в организм, и он тихо сдохнет сам.
• На попытках попасть в клетку можно «усилить» стенку клетки локальным изменением биохимии так, что он не пролезет. Вирус использует «ключи» к определенным поверхностным белкам, и можно поменять количество таких белков, например. Так работают противовирусные от ВИЧ вроде ламивудина и тенофовира, они достаточно узко направленные на конкретные вирусы. Или для приостановки герпеса используются тоже узконаправленные ацикловиры и валацикловиры.
• На попытках массового производства новых вирусов в клетках можно так поменять биохимию, что как ни собирай, будут получаться автоматы Калашникова (фиксированные несколько байт в молекулах с информацией, которые не дадут потом вириону слиться с клеткой без ошибок) или внести столько шума, что ничего нормально не соберется. Так работает тот же Рибавирин, который просто мило все ломает: «включается в РНК вместо аденина или гуанина и образует комплементарные пары с урацилом и цитозином, что вызывает мутации в РНК-зависимой репликации вирусов». Правда, есть нюанс: после использования препарата ДНК будут плохо склеиваться. Не у вас, а у потенциальных детей. Причем достаточно одного партнера, принимавшего препарат. Полгода ДНК или вообще не получатся, или соберутся с ошибками. Ну или в совсем плохих случаях можно просто умереть, в побочных действиях есть остановка сердца.
• Можно на время отключать какие-то механизмы клеток (рибосомы) — это как отключить свет на районе, чтобы фабрики, что бы они там ни производили, встали.
• На попытке вирионов выйти из оболочки «переработанной» клетки — усложнить выход из нее так, чтобы она стала братской могилой для копий вируса.
• Попытаться усилить иммунитет разными способами, от экзотических вроде помощи в маркировке патогенов, которые он сам «не видит» до вполне конкретного введения экзогенного интерферона в виде ректальной свечи. Это, например, путь лечения герпеса или, в регионах Виктории, опасной лихорадки Ласса. Но не спешите. Интерферон сам по себе может быть опасен, поэтому его имеет смысл назначать либо сильно заранее (за месяцы до заражения в рамках работы иммунолога), либо строго с опытным врачом во время лечения инфекции. И не отходить далеко от врача все время приема. Особенно, если вы не хотите пожизненных аутоиммунных осложнений. Плюс там есть проблемы с доказанной эффективностью, поэтому в общем случае без назначения врача — строго нет. Только навредите себе.

«Мы тут часто приостанавливаем ВИЧ, приостанавливаем герпес, лет пять назад начали лечить гепатит С успешно. Гепатит Б. Особо умные слои населения не прививаются от А и Б. Они придерживаются мифа, что это болезни наркоманов и проституток — а гепатит Б более заразный, чем ВИЧ или гепатит С. Интерфероны дорогие, ими народ не злоупотребляет. Недавно приехала бостонская коллега, привезла протоколы по свежему коронавирусу, которые достались нам от прошлых коронавирусов. Они используют римдосивир — госпитальный препарат, который вводится в вену под контролем. Его нельзя применять у людей с высокими печеночными ферментами и креатинином, с осторожностью у всех без исключения пожилых пациентов. Сейчас они делают на нем исследования эффективности и безопасности, поскольку данные только для прошлых коронавирусов. Другой вариант протокола (французский) на базе гидроксоклорохина. Его для чего только не используют! У нас в клинике малярий мало (мы высоко в Гватемале), но зато он помогает при ревматоидном артрите и при ряде прочих аутоиммунных заболеваний. При этом он же вызывает иммуносупрессию, то есть длительные эффекты у него такие, что мало не покажется. Но тактически работает. Не должен, но что-то делает. Мы не знаем, что, и так со многим в микробиологии. Поэтому всегда нужно быть осторожными и взвешивать риски. Потому что комбинации веществ тоже дают непредсказуемые эффекты. В Африке это противовирусное плюс то, что мой пациент купит на рынке через полчаса. В условиях стационара в Уфе самые непредсказуемые реакции были от сочетания лекарств и алкоголя. Мы точно знали, при каких препаратах пить совсем нельзя, но пациенты все равно удивляли тем же сочетанием алкоголя и парацетамола со следствием в виде токсического гепатита».

А если я не был привит от вирусной инфекции, то что тогда?

• Не заражаться.
• Не паниковать и не совершать лишних действий вроде приема антибиотиков.
• Если заразился — не заражать других.
• Вовремя связаться с врачом. Дальше он выберет стратегию.

Как не заражаться?

• Либо соблюдать меры безопасности, либо прививаться.
• Да, прививаться надо заранее.
• Да, для этого нужно подумать.Пока же вы можете посмотреть на демо-версию мира без вакцин.

Главное:

• Антибиотики почти не берут вирусы, зато часто ухудшают сопротивление организма к ним.
• Не надо жрать антибиотики без прямого назначения врача. Не надо!
• Не надо прекращать пить антибиотики, пока не кончился курс, назначенный врачом. Даже если вам полегчало. Не будет второго шанса выздороветь во время следующей серьезной болезни.
• Лечиться лучше у врача.

Отдельно отмечу, что родственники, друзья, знахари и советы в Интернете — это не врач.