Иммунопролиферативные заболевания и противоопухолевый иммунитет

Лечение в ряде случаев 
симптоматическое, направленное против
пролиферации плазматических клеток (переливание 
крови, плазмаферез [при синдроме гипервязкости
крови], кортикостероиды). Продолжительность
ремиссии измеряется годами.

Поликлональная
гипергаммаглобулинемия (болезнь Вальденстрема) характеризуется
гипергаммаглобулинемей в сочетании с
пурпурой. Часто заболевают молодые женщины
20-30 лет. Среди клинических проявлений
отмечают пурпуру, которая развивается
в результате нарушения кровообращения.
Ее наблюдают при длительном вертикальном
положении тела (поражаются ноги в области
лодыжек, голени, иногда бедра). Часто пурпуре
предшествуют ощущения ожога и зуда. Наиболее
известным лабораторным методом является
увеличение продукции IgG на БЦЖ. Лечение
включает использование кортикостероидов,
плазмафереза.

7. Противоопухолевый иммунитет.

Между состоянием иммунной
системы и возникновением и ге-незом
развития злокачественных опухолей существует
тесная связь. Об этом свидетельствуют
следующие факты:

• повышенная заболеваемость злокачественными новообразованиями среди лиц с первичными и вторичными иммунодефицитами;
• повышенная частота возникновения опухолей в пожилом и старческом возрасте в связи с пониженной активностью иммунной системы;
• наличие у больных с опухолями специфических противовирусных антител и лимфоцитов — киллеров, сенсибилизированных к опухолевым антигенам;
• возможность экспериментального воспроизведения иммунитета к опухолям за счет введения антигенов или противоопухолевых антител, а также возникновения опухоли при искусственной подавлении иммунитета.

Иммунная система, как 
известно, осуществляет функцию иммунологического 
надзора. Она постоянно следит за появлением
клеток-мутантов или мутирующих молекул,
распознает их и уничтожает. В случае снижения
активности иммунной системы или повышения
частоты мутаций возникает возможность
сохранения и размножения клеток-мутантов,
т. е. образования опухолей.

Известно, что опухоли 
индуцируются (вызываются) вирусами, а
также химическими и физическими канцерогенами
и имеют свои специфические антигены.
Антигены опухолей, вызываемых вирусами
(саркома Рауса, вирус лейкоза и др.), имеют
одинаковую специфичность, но отличаются
от антигенов, вызываемых химическими
(бензпирен и др.) и физическими (все виды
излучений) канцерогенами. В последнем
случае опухоли по антигенной специфичности
строго индивидуальны, т.е. различаются
по антигенности. Имеются также эмбриональные
антигены, которые не встречаются в норме
в постнатальном периоде, но обнаруживаются
в случае возникновения опухолей (гепато-мы,
саркомы, карциномы).

Поскольку любые опухолевые
антигены являются чужеродными для 
организма, они вызывают гуморальные
и клеточные реакции. Основную роль в противоопухолевом
иммунитете играют Т-лимфоциты, особенно
естественные киллеры (ЕК), сенсибилизированные
к опухолевым антигенам. Они распознают
антигенные детерминанты опухолевых клеток,
прикрепляются к поверхности этих клеток,
выделяют цитотоксины (видимо, ферменты),
которые разрушают стенку клетки, делают
ее проницаемой и доступной для действия
протеолитических и других ферментов,
а также фагоцитов. Клетка лизируется
и поглощается фагоцитами.

Противоопухолевые антитела
не всегда играют защитную роль, а иногда
даже стимулируют развитие опухоли. Это,
видимо, связано с тем, что специфические
иммуноглобулины связывают антигенные
рецепторы опухолевой клетки, тем самым
препятствуя контакту Т- лимфоцитов-киллеров
с клеткой. Адоптивный перенос иммунных
Т-лимфоцитов в интактный организм сообщает
противоопухолевый иммунитет. Пассивный
перенос противоопухолевых антител иммунитета
не сообщает.

Однако противоопухолевый 
иммунитет, к сожалению, мало влияет
на течение уже развившейся опухоли.
Это,  по-видимому, объясняется несколькими
причинами:

• связыванием антигенраспознающих рецепторов на поверхности Т-лимфоцитов-киллеров опухолевыми антигенами, выбрасываемыми в лимфу и кровь опухолевыми клетками;
• отсутствием защитного эффекта у противоопухолевых антител;
• иммуносупрессивным действием опухоли, выражающимся в снижении показателей клеточного иммунитета;
• интенсивностью роста злокачественных новообразований, опережающего скорость развития иммунитета.

Однако иммунологические
методы диагностики и лечения 
опухолей все чаще находят применение.
Иммунодиагностика опухолей основана
на определении в крови опухолевых антигенов
и антител, а также сенсибилизированных
к опухолевым антигенам лимфоцитов. Таким
способом уже диагностируют опухоли печени,
рак желудка, кишечника и др. Качество
диагностики возрастает при использовании
моноклональных антител против антигенов
опухолей.

Практическое применение
для лечения опухолей нашли им-муномодуляторы,
стимулирующие деятельность иммунной
системы: интерлейкины-2 и 1, интерфероны,
разнообразные адъюванты,  компоненты
бактериальных клеток (БЦЖ, продигиозан,
бластолизин, мурамилдипептид и др.).

8. Заключение.

В наше время значительно 
повысился интерес к изучению
механизмов возникновения иммунопролиферативных
заболеваний, их диагностике и лечению.
Несмотря на это, многие процессы, связанные
с возникновением и развитием онкологии
в организме и механизмы противоопухолевого
иммунитета так и остаются неизученными.

Еще более новой нишей 
онкология является в ветеринарной
медицине. Некоторые рассмотренные 
в данной работе заболевания встречаются 
и у животных, но приведение статистики
является практически невозможным,
так как большая часть иммунопролиферативных
заболеваний у животных не диагностируется. 

Библиографический
список.

1. Земсков А.М. Клиническая иммунология.  – М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005;
2. https://www.medkarta.com;
3. Сообщество студентов Кировской ГМА, https://vmede.org;
4. Микробиология, https://micro.moy.su.

Гистиоцитарная
лимфома (ретикулосаркома). Клиническая
картина данного заболевания может развиваться
при хроническом лимфолейкозе, болезни
Вальденстрема, при других фолликулярных
лимфомах. Пролиферация имеет В-клеточную
природу, сохраняя вид «гистиоцитарного»
процесса. Иногда выявляются клетки плазматического
ряда. Крайне редко пролиферирующие клетки
имеют Т-маркер.

Лимфоматоидный
гранулематоз характеризуется полиморфной
инфильтрацией различных органов. У больных
регистрируется поражение легких, кожи,
почек, центральной нервной системы и
печени. Этиология заболевания не выяснена,
прогноз неблагоприятный, летальный исход
составляет 65-90%. При переходе данного
процесса в лимфому рекомендуется активное
использование цитостатиков. Примерно
в половине случаев возможна ремиссия.

Периферическая
Т-клеточная лимфома характеризуется генерализованной
лимфоаденопатией, потерей массы тела
и часто встречающимся патологическим
процессом в легких. Средняя продолжительность
заболевания составляет 9 мес.

Гистиоцитоз
Х объединяет редкую группу заболевания:
болезнь Леттера-Сиве и эозинофильную
гранулему. Разные клинические проявления
характеризуются общими признаками — образование
гранулемы с гистиоцитарной инфильтрацией
и пролиферацией. Полагают, что данное
заболевание имеет в своей основе комбинированный
иммунодефицит и РТПХ.

4. Лимфопролиферативные заболевания, обусловленные вирусом Эпстайна-Барр.

Этот вирус широко распространен.
У 90% новорожденных в крови обнаруживаются
АТ (материнские) против ЭБ. К 5 годам 
дети приобретают собственный иммунитет
против вируса. Вообще же вирусом ЭБ инфицировано
70-90% всего населения, в большинстве случаев
— это латентное вирусоносительство, а
реактивация вируса сдерживается нормально
работающей иммунной системой, и инфекция
течет субклинически, характеризуясь
только положительными серологическими
реакциями. При возникновении дефектов
иммунной системы развивается инфекция,
поскольку ее вирусный контроль нарушен.

Чаще инфицирование происходит
в возрасте 4-20 лет, передача вируса
осуществляется воздушно-капельным 
и бытовым путем через

рук и, предметы обихода. Предполагают
трансмиссивную передачу (москиты), передачу
с кровью, половой и трансплацентарный
путь.

Вирус является В-лимфотропным
и инфицирует долгоживущие CD19-клетки памяти
IgD-субтипа, трансформирует зрелые
и незрелые CD19-лимфоциты. Однако доказано
инфицирование им эпителиальных клеток
носо- и ротоглотки, канальцев слюнных
желез и тимуса, моноцитов и макрофагов,
нейтрофилов, фолликулярных дендритных
клеток, Т-лимфоцитов и НК. Вирус ЭБ вызывает
различные иммунопролиферативные заболевания.

Лимфома
Беркитта — локальная опухоль лимфоидной
ткани с тенденцией к быстрому росту. Преимущественно
поражается верхняя челюсть в области
моляров и премоляров. Другие локализации
— брюшная полость, забрюшинный отдел,
яичники, печень, позвоночник, череп. В
основном болеют дети в возрасте 4-7 (3-12
лет), мальчики в 3 раза чаще, чем девочки.
Лимфома распространена в определенных
районах Африки, в странах с отсутствием
тропического климата встречается редко.

Лечение включает хирургическое 
удаление опухоли, можно использовать
лучевую и химиотерапию. При признаках 
поражения ЦНС препараты необходимо
вводить в спинномозговой канал.

Рецидивы наблюдаются 
в двух формах. Ранние — в первые 3
мес, связаны с первичной локализацией,
как правило, не купируются. При поздних
рецидивах обнаруживаются новые локализации,
более благоприятные к терапии. Прогноз
лечения зависит от размеров опухоли.
Доказана прямая связь вируса ЭБ с возникновением
рака молочной железы, легких и желудка,
карциномы тимуса и кожной Т-клеточной
лимфомы, болезни Ходжкина и неходжкинских
лимфом, недифференцированного рака носоглоточного
типа.

Инфекционный 
мононуклеоз — острое доброкачественное
пролиферативное заболевание лимфатической
системы. Поражаются в основном лица молодого
возраста. Классическая форма начинается
с острой фазы, наступающей после 20-50-дневного
инкубационного периода. Основные симптомы:
повышение температуры тела, увеличение
лимфатических узлов (преимущественно
шейных), фарингит, ангина. Лимфаденит
может быть генерализован. В крови увеличивается
содержание лейкоцитов до 15000-20000. Более
60% из них — мононуклеары (лимфо- и моноциты),
снижается содержание сегментоядерных
лейкоцитов. Диагностически значимым
является определение в крови вируса Эпстайна-Барр.
В острой фазе снижается выраженность
кожной реакции на туберкулин, РБТЛФГА.

Несмотря на то, что инфекционный
мононуклеоз является вирусным заболеванием,
он одновременно имеет признаки лимфопролиферативного
процесса. Связи с хроническими или острыми
лейкозами или лимфогранулематозом не
обнаружены. После этого заболевания прививки
противопоказаны.

5. Саркоидоз.

Заболевание с невыясненной
этиологией, составляет 20-100 случаев 
на 100000 населения.

Заболевание протекает часто 
бессимптомно. Возможны общие клинические 
признаки в виде слабости, потери массы 
тела, субфебрильной температуры. В
первую очередь отмечаются локальные
симптомы, относящиеся к пораженному органу
(легкие и лимфоузлы грудной полости —
в 90% случаев, печень — в 60, глаза — в 40, сердце
— в 20).

Диагноз саркоидоза иногда
ставят случайно при оценке состояния
кожи или периферических лимфоузлов, вовлекаемых
в патологический процесс. Порой выраженный
на рентгеновском снимке процесс, как
правило, не соответствует относительно
слабым жалобам больного.

Главным диагностическим 
приемом является определение локализации 
гранулемы, чаще с вовлечением в 
процесс регионарных лимфатических 
узлов.

У больных наблюдается 
массивная реакция на БЦЖ (61%), высокие 
концентрации γ-глобулина (47%), щелочной
фосфатазы (35%), лейкопения (31%), анемия (31%),
эозинофилия (25%), гиперкальциемия (17%),
гиперкальциурия (30%).

Одновременно отмечается:

• снижение способности CD3 (Т)-клеток к иммунному реагированию;
• нормальная функция CD19 (В)-клеток;
• лимфопения за счет CD3 (Т)-клеток;
• количество моноцитов повышено;
• состояние сенсибилизации у больных укорочено;
• снижена цитотоксичность CD3 (Т)-клеток;
• увеличено количество CD8 (Т)-лимфоцитов;
• повышено количество АТ (к микобактериям, к вирусам кори, герпеса, краснухи, парагриппа);
• концентрация IgG, IgA, IgM повышена.

Лечение включает кортикостероиды,
иногда применяют комбинированную 
иммуносупрессорную терапию (азатиоприн,
хлорбутин, метотрексат).

Эффективность лечения приводит
в 35-40% случаев к полной ремиссии,
у 15-20% больных сохраняются функциональные
нарушения. Летальность составляет
4-10% (это расстройства дыхания, сердечно-сосудистая,
почечная недостаточность, последствия
вторичной инфекции).

6. Заболевания, обусловленные пролиферацией плазматических клеток.

Общим критерием заболевания 
является продукция М-протеина (моноклональный
белок). В основе патологии лежит пролиферация
плазматических клеток в результате реактивного
процесса при хронических инфекциях и
опухолях или лейкемизации.

Доброкачественные
моноклональные гаммапатии. В основе лежат хронические
инфекции (холецистит, туберкулез, сифилис,
гепатит, остеомиелит, пиелонефрит, малярия
и др.) или процессы, связанные с опухолями
в толстой кишке, полости рта, предстательной
железе. М-протеин может быть обнаружен
при болезнях лимфоретикулярной системы
(лимфогранулематоз, лимфосаркома), что
несколько размывает понятие доброкачественности.
Иногда патология сопровождается индукцией
аутоиммунных реакций и пр.

Как правило, в лечении 
нет необходимости, желателен длительный
врачебный контроль, особенно при 
снижении концентрации иммунных глобулинов.
У части больных в последующий 
период (иногда через 10 лет) развивается 
картина плазмоцитомы, что объясняется
либо переходом от реактивной пролиферации
к автономной опухоли, либо скрытой формой
опухоли.

Плазмоцитома (множественная миелома). В основе
заболевания лежит образование большого
количества однородных по структуре моноклональных
иммуноглобулинов. Поражает чаще мужчин.
Обычно регистрируется у лиц старше 25
лет, пик приходится на возраст после 60
лет. Заболевают обычно 1-3 человека на
100000 населения.

Клиническая картина характеризуется 
тем, что после латентного периода,
иногда более 10 лет, обнаруживается протеинурия,
увеличенная СОЭ. Симптомы определяются
двумя факторами: процессом непосредственного 
заселения ткани быстрорастущими 
плазматическими клетками и свойствами
вырабатываемых ими веществ белковой

природы. Происходит замещение 
клеточного состава в костном 
мозгу, что вызывает анемию (нормохромную).
В периферической крови обнаруживаются
плазматические клетки (плазмоклеточный
лейкоз).

Случаются проявления остеопороза
— гиперкальциемия — патологические переломы
костей. В 40-90% случаев обнаруживаются
внекостные очаги в органах, богатых лимфоидной
тканью, — в респираторном и кишечном трактах,
печени, почках, надпочечниках, селезенке,
поджелудочной железе. В некоторых случаях
заболевание принимает генерализованный
характер, иногда в лейкозной форме.

При плазмоцитоме, как правило,
синтезируется единственный тип глобулина
с идентичной первичной, вторичной, третичной
структурами белка (М-протеин). Наряду
с ним в сыворотке содержатся нормальные
ИГГ в сниженном или стандартном количестве.
Однако суммарная концентрация общего
белка за счет М-протеина существенно
увеличена до 100 г/л. В моче определяются
так называемые белки Бенс-Джонса (парапротеин,
состоящий из L-цепей), что случается в
результате избыточного увеличения их
продукции. Протеинурия белков Бенс-Джонса
может быть и при других клинических формах
лимфопролиферативных процессов.

Парапротеины (М-белки) могут
нарушить функцию почек, откладываясь
в просвете почечных канальцев и вызывая
почечную недостаточность. В 8-10% парапротеин
откладывается в тканях, что клинически
проявляется амилоидозом.

При плазмоцитоме отмечается
снижение уровня CD19(В)-клеток за счет увеличения
количества плазматических клеток. При
прогрессировании заболевания клеточный
иммунитет может быть сохранен или снижен.
Образование АТ нарушается, и это сопровождается
бактериальными инфекциями (пневмонии,
пиелонефриты, абсцессы, сепсис). В то же
время туберкулез, грибковая и вирусные
инфекции протекают нормально, только
ветряная оспа и простой герпес могут
принимать злокачественные формы.

Довольно часто данная
патология сопровождается формированием 
других злокачественных новообразований,
особенно в желудочнокишечном тракте,
включая желчные пути, а также в грудной
области (15-19% случаев). Кроме этого, М-протеины
обнаруживаются при первичных иммунодефицитах
(атаксии-телеангиэктазии, синдроме Вискотта-Олдрича),
а также при тимоме.

При лечении на
первом месте стоит лучевая терапия. Способы
лечения вариабельны, зависят от степени
зрелости клеток, индивидуальной чувствительности.
Полезна химиотерапия. Используют цитостатики (сарколизин, мельфалан,
циклофосфан), а также преднизолон.
Ремиссии наступают в 60-70% случаев, могут
продолжаться десятки лет. Правильное
использование медикаментов увеличивает
жизнь больного с 17 до 31-50 мес. Вполне реальна
опасность лейкоза. Позитивным признаком
лечения является снижение уровня М-белков.

Макроглобулинемия существует в двух формах:

1. макроглобулинемия вследствие определенных инфекций (трипаносомиаза), которая проявляется в увеличении продукции макроглобулинов в результате интенсификации работы этих белков под воздействием поликлональной активации;
2. в виде идиопатической формы, характеризующейся продукцией однородного по структуре макроглобулина (моноклональная макроглобулинемия).

Последнюю форму можно 
отнести к IgM-плазмоцитоме, но с образованием
преимущественно незрелых IgM.

Болезнь поражает в основном
мужчин 60-70 лет. Симптомы: головная боль,
анемия (80%) из-за нарушения эритропоэза,
гемолиза, аутогемагглютинации. Иногда
в крови обнаруживаются атипичные плазматические
клетки. Количество тромбоцитов нормально
или снижено. У 60% больных регистрируется
геморрагический диатез, предрасположенность
к кровотечениям, кровоподтекам на слизистой
оболочке, коже. В половине случаев отмечается
увеличение периферических лимфатических
узлов, селезенки, печени. Содержание лимфоцитов
в крови резко увеличено.

Этиология заболевания не
выяснена. Течет относительно доброкачественно,
в основе лежит переключение синтеза 
IgG на IgM при отсутствии обратной связи.

Для диагностики используют
реакцию, основанную на неспособности 
макроглобулина растворяться в дистиллированной
воде. Для этого каплю сыворотки больного
вносят в пробирку с дистиллированной
водой, в результате образуется мутный
преципитат. Реакция положительна в 50-90%
случаев, но может наблюдаться и при системной
красной волчанке, хронических инфекциях
(туберкулезе, малярии).