История науки об иммунитете
• Древняя история до 20 века • 20-й век • Первые шаги. Резус-фактор •
• Цитокины, интерлейкины •Законы трансплантации • Превратности судьбы •
• Иммунология в России • Нобелевские лауреаты •
2000 г. до н.э. — 17 век. Первые описания оспы. Первые опыты, теории.
Всякая биологическая наука изучает соотношения структуры и функции. Одну науку от другой отличают по тому, какие конкретно функции служат предметом изучения. Предметом изучения иммунологии, кратко говоря, является внутренняя защищенность организма от инфекций. Описания эпидемий заразных болезней сохранились в таких письменных источниках, как Вавилонский эпос о Гильгамеше (2000-й год до н.э. по старой хронологии), в нескольких главах Ветхого Завета (II Samuel 24, I Samuel 5:6, I Isaiah 37:36, Exodus 9:9, и др.). Древнегреческий историк Thucydides при описании эпидемии чумы в Афинах в 430 г. до н.э. (по старой хронологии) подробно остановился на наблюдениях о том, что переболевшие и выжившие от чумы люди никогда не заражаются ею повторно. Другой историк времен римского императора Юстиниана Procopius, описывая эпидемию бубонной чумы в Риме, также обращал внимание на резистентность (невосприимчивость) единожды переболевших людей к повторному заражению и называл это явление латинским термином immunitas. Это никак не означает «первого упоминания». В X веке персидский врач Рази (Rhazes) дал клиническое описание дифференциального диагноза оспы, признаки отличия ее от кори и других лихорадочных заболеваний с сыпью. При этом Рази также писал о том, что у выздоровевших от оспы людей остается пожизненная невосприимчивость к данному заболеванию. Рази объяснял развитие иммунитета к оспе по Гиппократу, который понимал всякую болезнь как нарушение равновесия между 4 жидкостями в организме — кровью, слизью, желтой желчью и черной желчью. Оспа по Рази — это процесс избавления организма от лишней влаги (через пустулы на коже). Рази заметил также, что оспой болеют преимущественно дети, гораздо реже взрослые и не болеют старики. Причастность Рази к иммунологии проявилась еще и в том, что он по каким-то своим соображениям предлагал лечить людей, укушенных ядовитыми скорпионами, сывороткой ослов, покусанных теми же скорпионами (это серотерапия!).
В XI веке Авиценна выдвинул свою теорию приобретенного иммунитета. Позже эту теорию развил итальянский врач Джироламо Фракасторо (Girolamo Fracastoro), в 1546 г. он написал книгу «Зараза» («On Contagion»). Авиценна и Фракасторо полагали, что все болезни вызываются мелкими «семенами» (seeds, germs, seminaria), которые переносятся от человека к человеку. Разные «семена заразы» имеют различное сродство к разным растениям и животным, а внутри организма — к различным органам и жидкостям тела. Фракасторо полагал, что иммунитет к оспе у взрослых объясняется тем, что, переболев оспой в детстве, организм уже выбросил из себя тот субстрат, на котором только и могут развиваться «семена оспы». Современник Фракасторо врач Геронимус Меркуриалис (Heironymus Mercurialis) обращал внимание на то, что невосприимчивость к повторному заболеванию оспой не распространяется на возможность заболеть другой экзематозной лихорадкой, например корью (это наблюдение специфичности иммунитета!).
Прививки от оспы.
По преданиям, практика профилактики заболевания черной оспой существовала в античном Китае. Там это делали так: здоровым детям в нос вдували через серебряную трубочку порошок, полученный из истолченных сухих корочек (струпьев) с оспенных язвочек больных оспой людей, причем мальчикам вдували через левую ноздрю, а девочкам — через правую. Похожая практика имела место в народной медицине многих стран Азии и Африки. С начала XVIII в. практика противооспенных прививок пришла и в Европу. Эту процедуру называли вариоляцией (от лат. variola — оспа). По сохранившимся документам в Константинополе начали прививать оспу с 1701 г. Прививки не всегда заканчивались добром, в 2—3 % случаев от прививок оспы умирали. Но в случае пришествия дикой эпидемии смертность составляла до 15—20 %. Кроме того, выжившие от оспы оставались с некрасивыми щербинами на коже, в том числе и на лице. Поэтому сторонники прививок уговаривали людей решаться на них хотя бы ради красоты лица своих дочерей (как, например, Вольтер в «Философских тетрадях» и Жан Жак Руссо в романе «Новая Элоиза»). Из Константинополя в Англию идею и материал для прививки оспы привезла леди Магу Montague. Она сделала вариоляцию своим сыну и дочери и убедила привить детей принцессу Уэльскую. Но прежде чем подвергнуть риску детей из королевской семьи, прививку сделали 6 заключенным, пообещав им освобождение, если они хорошо перенесут вариоляцию. Заключенные не заболели, и в 1722 г. принц и принцесса Уэльские привили оспу двум своим дочерям, чем подали монарший пример жителям Англии. В Лондоне в 1746 г. был открыт специальный госпиталь Святого Панкраса (St. Pancras), в котором желающим жителям прививали оспу. С 1756 г. практика вариоляции, также добровольная, имела место и в России. А вот практика карантинов на территориях, охваченных известными тогда заразными болезнями людей и сельскохозяйственных животных, в России была на протяжении нескольких столетий и отнюдь не добровольная, а весьма жесткая. И в этом выражалась забота государства о здоровье еще не зараженного населения и страны в целом.
18-19-й век. Начало истории современной иммунологии. Вакцинация. Прививки от бешенства, сибирской язвы, куриной холеры.
Таким образом, как функция защищенности организма от заразных болезней иммунитет был известен людям с древности. Ну а соответствующие структуры — носители этой функции — человек получил возможность, изучать только с появлением и развитием методов микроскопии, открытием микроорганизмов — возбудителей заразных болезней, с развитием методов биохимии, клеточной и молекулярной биологии, методов работы с клетками эукариот in vitro, в том числе живыми.
В XVII—XVIII вв. большинство врачей этиологию и патогенез заразных болезней объясняли теорией «врожденных семян» («innate seeds»). Томас Фулбр (Thomas Fulbr) писал, например, что все люди и животные рождаются с предрасположенностью к определенным болезням, но эти болезни не развиваются, пока в организм не попадет определенный инфекционный агент из внешней среды (с чем не поспоришь и сегодня!). Таким образом, Т.Фулбр осознавал специфичность этиологии заболевания и специфичность приобретаемого иммунитета.
Условно историю современной иммунологииначинают отслеживать обычно с работ английского врача Эдварда Дженнера (EdwardJenner, 1749—1823), который в 1798 г. опубликовал статью, где описал свои испытания прививок коровьей оспы сначала одному 8-летнему мальчику и затем еще 23 людям. Через 6 недель после прививки Дженнер рискнул привить испытуемым натуральную человеческую оспу — люди не заболели. Дженнер был врачом, но испытанный им метод придумал не он. Он обратил профессиональное внимание на практику отдельных английских фермеров. В документах осталось имя фермера Бенджамина Джести, который в 1774 г. попробовал вцарапывать вязальной иглой содержимое пустул оспы коров своей жене и ребенку с целью их защиты от заболевания черной оспой, основываясь на практических наблюдениях крестьян, свидетельствующих, что контакт человека с коровами, больными коровьей оспой (vaccinia) каким-то образом защищает от заболевания человеческой оспой (smallpox). Дженнер разработал врачебную технику оспопрививания, которую он назвал вакцинацией (vaccus — корова по-латыни). Термин «дожил» до наших дней и давно получил расширительное толкование: вакцинацией называют любую искусственную иммунизацию с целью защиты от болезни.
В 1870—1890 гг. благодаря развитию методов микроскопии и методов культивирования микроорганизмов Луи Пастер (LouisPasteur, 1822-1895; стафилококк), Роберт Кох (RobertKoch, 1843—1910; туберкулезная палочка, холерный вибрион) и другие исследователи и врачи (А. Нейссер, Ф. Леффлер, Г. Хансен, Э. Клебс, Т. Эшерих и др.) идентифицировали возбудителей более 35 заразных болезней. Имена первооткрывателей остались в названиях микробов — нейссерии, палочка Леффлера, клебсиелла, эшерихии и т.д. С этого времени развитие иммунологии связано с медицинской бактериологией,Р.Кох выделил возбудителей туберкулеза и холеры и много работал с возбудителем сибирской язвы (Bacillus anthracis). Он наблюдал и описал туберкулиновую реакцию, т.е. феномен кожной гиперчувствительности замедленного типа, и экспериментально показал специфичность иммунизации. Р.Кох сформулировал критерии диагностики инфекционных болезней, известные как постулаты Коха, или триада Генле — Коха:
1) микроб-возбудитель должен обнаруживаться при данном заболевании и отсутствовать у здоровых;
2) следует высеять чистую культуру целевого микроба;
3) чистая культура искомого микроба должна вызывать у экспериментальных животных симптомы, сходные с заболеванием человека.
Кох особо подчеркивал, что разные заболевания вызываются разными микроорганизмами (идея специфичности!). В науке метод «решает все». Р.Кох первым разработал методы выделения чистых культур бактерий на твердых питательных средах (клонирование микроорганизмов), первым использовал для окраски микробов анилиновые красители и усовершенствовал технику микроскопирования за счет иммерсии объектива микроскопа. Р.Кох первым сделал микрофотографии бактерий под микроскопом.
Л.Пастер показал (сначала на шелковичных червях и винном брожении, затем на позвоночных животных), что заболевания можно экспериментально воспроизводимо вызывать путем введения в здоровые организмы определенных микробов. Л.Пастер вошел в историю как создатель вакцин против куриной холеры, сибирской язвы и бешенства и как автор метода аттенуации микроорганизмов — ослабления заразности микробов путем искусственных обработок в лаборатории. По преданию, аттенуацию Л.Пастер открыл случайно. Он (или лаборант) забыл пробирку с культурой холерного вибриона в термостате, культура перегрелась. Ее тем не менее ввели подопытным курам, но те холерой не заболели. Побывавших в опыте кур не выкинули из соображений экономии ресурса, а через какое-то время вновь использовали в экспериментах по заражению, но уже не испорченной, а свежей культурой холерного вибриона. Однако эти куры опять не заболели. Л.Пастер обратил на это внимание, подтвердил в других экспериментах (известен его успешный публичный опыт по прививке в мае 1881 г. 27 овцам сибиреязвенной вакцины), что предварительное введение в организм ослабленых (аттенуированных) микробов способно в будущем защитить от развития заболевания при заражении одноименным, но вирулентным микробом. Вместе с Эмилем Роуксом (Emile Roux) Л.Пастер исследовал различные штаммы одного и того же микроорганизма. Они показали, что разные штаммы проявляют различную патогенность, т.е. вызывают клинические симптомы заметно разной степени тяжести. Л.Пастер и Э.Роукс разрабатывали методы лабораторной аттенуации микроорганизмов и приготовили аттенуированные вакцинные штаммы возбудителей куриной холеры, бешенства и антракса. Вакцину от бешенства Л.Пастер испытал на мальчике, которого укусила бешеная собака. Мальчик не заболел бешенством, что было расценено как выдающийся успех. В странах Европы и раньше всего в России (в Одессе И.И.Мечников) стали открывать так называемые пастеровские станции, где людям, укушенным животными, делали прививки от бешенства.
В последовавшее столетие медицина энергично внедрила пастеровский принцип изготовления вакцинирующих препаратов путем искусственной аттенуации диких микробов в глобальном размере. Но, как отмечают многие, не склонные к преувеличениям специалисты по прошествии века, фейерверк успехов пастеровской иммунизации закончился к 1910 г.
• Древняя история до 20 века • 20-й век • Первые шаги. Резус-фактор •
• Цитокины, интерлейкины • Законы трансплантации • Превратности судьбы •
• Иммунология в России • Нобелевские лауреаты •
Об иммунитете
Источник: Р.М. Хаитов «Иммунология» 2002г.
• Древняя история до 20 века • 20-й век • Первые шаги. Резус-фактор •
• Цитокины, интерлейкины •Законы трансплантации • Превратности судьбы •
• Иммунология в России • Нобелевские лауреаты •
История иммунологии в России.
Выделим историю развития иммунологии в России,начиная с XVIII в. до И.И.Мечникова были известны по крайней мере три имени. М.М.Тереховский (1740—1796) одним из первых занялся экспериментальной микробиологией: он изучал размножение и дыхание микроорганизмов, влияние на них разных температур, электрических разрядов, химических веществ. Наверное, за 100 лет до Л.Пастера этот исследователь знал методы аттенуации, но его работы не были известны миру. Зато выдающийся русский врач Д.С.Самойлович (Сущинский) (1744— 1805) был избран членом 12 зарубежных академий наук. Д.С.Самойлович вошел в историю как первый «охотник» за возбудителем чумы. Он работал на вспышках чумы в Москве (1771), Херсоне и Кременчуге (1784), Тамани (1796), Одессе (1797), Феодосии (1799), был главным доктором карантинов (как тогда называли таких врачей) юга России. Д.С.Самойлович разработал и сам применял на практике комплекс противочумных мероприятий. На собственных наблюдениях он пришел к выводу, что переболевшие чумой люди приобретают иммунитет к ней, и высказывал идею создания искусственных прививок против этой болезни.
Л.С.Ценковский (1822—1887), профессор Харьковского университета, описал 43 новых вида микроорганизмов и написал работу по систематике «О низших водорослях и инфузориях», в которой высказал идею, что бактерии ближе к растениям, чем к простейшим. Независимо от Л.Пастера Л.С.Ценковский получил эффективную сибиреязвенную вакцину; организовал в Харькове пастеровскую станцию.
Открытие такой новой формы жизни, как вирусы, сделал русский ученый Д.И.Ивановский. Его именем назван и ныне действующий Московский Институт вирусологии. В 1892 г. Ивановский сделал доклад на заседании Российской академии наук о том, что возбудителем мозаичной болезни табака является фильтрующийся микроорганизм — вирус!
Вошли в историю ученики И.И.Мечникова: А.М.Безредка (1870—1940; метод десенсибилизации при серотерапии), Л.А. Тарасевич (1868—1927; организовал службу контроля вакцин и сывороток), И.Г.Савченко (1862—1932; установил стрептококк этиологию скарлатины, первым использовал антитоксическую сыворотку для ее лечения, вместе с И.И.Мечниковым изучал механизмы фагоцитоза, создал школу микробиологов в Казани).
Иммунология как нормативная наука развивалась в XX в. В XX в. Россия пережила на своей территории две войны невиданной разрушительной силы, унесшие лучшие человеческие ресурсы — десятки миллионов — и колоссальные материальные. Кроме того, Россия пережила уничтожение русской школы генетики и генетиковв 20-х годах XX в. — лучших в мире в то время. Объективно стране было не до такой «роскоши», как наука. И тем не менее во все эти годы были люди, которые не уезжали за рубеж, работали и делали открытия в области микробиологии, вирусологии и иммунологии. Всякий человек, хоть сколько-нибудь учившийся медицине, знает такие имена, как Н.Ф.Гамалея (1859—1949; открыл бактериолизины, трансмиссию возбудителей тифов с насекомыми), Г.Н.Габричевский (1860—1907; бактериологическое производство), Е.И.Марциновский (1874—1934: малярия и тропические болезни), Н.Я.Чистович (1860—1926; первая клиника инфекционных болезней в России), П.Ф.Здродовский (1890—1976; тропические болезни, бруцеллез, риккетсиозы), Л.А.Зильбер (1894—1966; вирус клещевого энцефалита, вирусная теория генеза опухолей), З.В.Ермольева (1898—1979; получила первые отечественные антибиотики — пенициллин и стрептомицин), М.П. Чумаков (1909-1990) и А.А. Смородинцев (1901-1989) разработали полиомиелитную вакцину, В.М.Жданов (1914—1987; наладил вирусологическую службу по всей территории страны), Б.В.Первушин (1895-1961), А.А.Богомолец (1881—1946; роль соединительной ткани в иммунитете), А.Д.Адо (советская аллергологическая школа). И среди ныне живущих наших соотечественников немало отдавших не одно десятилетие своей жизни иммунологии и сказавших, кто громче, кто тише, новое слово в этой науке.
С конца 80-х годов XX в. наступила пора новейшей истории иммунологии, в этой области работают многие тысячи исследователей и врачей во всем мире и не в последнюю очередь в России, быстро накапливаются новые факты. Постепенно, медленно, но происходит поворот в понимании роли современной науки в жизни общества, в том числе иммунологии в медицине, от преобразовательной к сохранительной в отношении природы, ибо только Наукасодержит в себе потенциальные возможности понять и объяснить обществу, чего нельзя делать, чтобы окончательно не погубить не нами созданную жизнь на планете.
Три смены концепции в истории иммунологии.
Таким образом, крупным планом в истории иммунологии последних 120 лет можно выделить три смены концепций во времени.
I. В конце XIX — начале XX в. иммунология выросла из медицинской бактериологии, в первую очередь развивалась серология,ее клинические приложения. В это время (и по сегодняшний день) иммунология сопряжена также с патологической физиологией в исследованиях аллергических реакций и анафилаксии и воспаленияв любом его проявлении.
II. Со времени первой мировой войны в иммунологии набирают силу химические идеи и до середины 60-х годов XX в. преобладает методически и теоретически иммунохимия.
III. С 60-х годов XX в. и до настоящего времени иммунология все больше превращается в системную дисциплину — иммунобиологию. Идеи и методы иммунологии проникли во все без исключения, в том числе самые частные, медицинские специальности. На сегодня по объему добытых знаний иммунологию признают наиболее разработаннойобластью биологии и медицины среди всех прочих разделов науки о живом.
• Древняя история до 20 века • 20-й век • Первые шаги. Резус-фактор •
• Цитокины, интерлейкины • Законы трансплантации • Превратности судьбы •
• Иммунология в России • Нобелевские лауреаты •
Об иммунитете
Источник: Р.М. Хаитов «Иммунология» 2002г.
Иммунология как определенное направление исследований возникла из практической необходимости борьбы с инфекционными заболеваниями. Как отдельное научное направление иммунология сформировалась лишь во второй половине ХХ века. Гораздо более продолжительна истории иммунологии как прикладного раздела инфекционной патологии и микробиологии. Многовековые наблюдения за заразными болезнями заложили фундамент современной иммунологии: несмотря на широкое распространение чумы (V век до н.э.), никто не заболевал дважды, по крайней мере смертельно и для захоранения трупов использовали переболевших.
Имеются свидетельства тому, что первые прививки оспы проводили в Китае за тысячу лет до Рождества Христова. Инокуляция содержимого оспенных пустул здоровым людям с целью их защиты от острой формы заболевания распространилась затем в Индию, Малую Азию, Европу, на Кавказ.
На смену инокуляции пришел метод вакцинации (от лат. «vacca» — корова), разработанный в конце XVIII в. английским врачом Э. Дженнером. Он обратил внимание на тот факт, что молочницы, ухаживавшие за больными животными, иногда заболевали в крайне слабой форме оспой коров, но при этом никогда не болели натуральной оспой. Подобное наблюдение давало в руки исследователя реальную возможность борьбы с болезнью людей. В 1796 г., через 30 лет после начала своих изысканий Э. Дженнер решился опробовать метод вакцинации коровьей оспой. Эксперимент прошел успешно и с тех пор способ вакцинации по Э. Дженнеру нашел широкое применение во всем мире.
Зарождение инфекционной иммунологии связывают с именем выдающегося французского ученого Луи Пастера. Первый шаг к целенаправленному поиску вакцинных препаратов, создающих устойчивый иммунитет к инфекции, был сделан после наблюдения Пастера над патогенностью возбудителя куриной холеры. Из этого наблюдения Пастер сделал вывод: состарившаяся культура, потеряв свою патогенность, остается способной к созданию устойчивости к инфекции. Это определило на многие десятилетия принцип создания вакцинного материала — тем или иным способом (для каждого возбудителя своим) добиваться снижения вирулентности патогена при сохранении его иммуногенных свойств.
Хотя Пастер разработал принципы вакцинации и успешно применял их на практике, он не знал о факторах, включенных в процесс защиты от инфекции. Первыми, кто пролил свет на один из механизмов невосприимчивости к инфекции, были Эмиль фон Беринг и Китазато. Они продемонстрировали, что сыворотка от мышей, предварительно иммунизированных столбнячным токсином, введенная интактным животным, защищает последних от смертельной дозы токсина. Образовавшийся в результате иммунизации сывороточный фактор — антитоксин — представлял собой первое обнаруженное специфическое антитело. Работы этих ученых положили начало изучению механизмов гуморального иммунитета.
У истоков познания вопросов клеточного иммунитета стоял русский биолог-эволюционист Илья Ильич Мечников. В 1883 году он сделал первое сообщение по фагоцитарной теории иммунитета на съезде врачей и естествоиспытателей в Одессе. У человека есть амебоидные подвижные клетки — макрофаги, нейтрофилы. «Едят» они пищу особого рода — патогенных микробов, функция этих клеток — борьба с микробной агрессией.
Параллельно с Мечниковым разрабатывал свою теорию иммунной защиты от инфекции немецкий фармаколог Пауль Эрлих. Он знал о том факте, что в сыворотке крови животных, зараженных бактериями, появляются белковые вещества, способные убивать патогенные микроорганизмы. Эти вещества впоследствии были названы им «антителами». Самое характерное свойство антител — это их ярко выраженная специфичность. Образовавшись как защитное средство против одного микроорганизма, они нейтрализуют и разрушают только его, оставаясь безразличными к другим.
Две теории — фагоцитарная (клеточная) и гуморальная — в период своего возникновения стояли на антагонистических позициях. Школы Мечникова и Эрлиха боролись за научную истину, не подозревая, что каждый удар и каждое его парирование сближало противников. В 1908 г. обоим ученым одновременно была присуждена Нобелевская премия.
К концу 40-х — началу 50-х годов ХХ столетия завершается первый период развития иммунологии. Был создан целый арсенал вакцин против самого широкого набора инфекционных заболеваний. Эпидемии чумы, холеры, оспы перестали уничтожать сотни тысяч людей. Отдельные, спорадические вспышки этих заболеваний встречаются до сих пор, но это лишь очень локальные, не имеющие эпидемиологического, а тем более пандемического значения случаи.
Рис. 1. Ученые-иммунологи: Э. Дженнер, Л. Пастер, И.И. Мечников, П.Эрлих.
Новый этап развития иммунологии связан в первую очередь с именем выдающегося австралийского ученого М.Ф. Бернета. Именно он в значительной степени определил лицо современной иммунологии. Рассматривая иммунитет как реакцию, направленную на дифференциацию всего «своего» от всего «чужого», он поднял вопрос о значении иммунных механизмов в поддержании генетической целостности организма в период индивидуального (онтогенетического) развития. Именно Бернет обратил внимание на лимфоцит как основной участник специфического иммунного реагирования, дав ему название «иммуноцит». Именно Бернет предсказал, а англичанин Питер Медавар и чех Милан Гашек экспериментально подтвердили состояние, противоположное иммунной реактивности — толерантности. Именно Бернет указал на особую роль тимуса в формировании иммунного ответа. И, наконец, Бернет остался в истории иммунологии как создатель клонально-селекционной теории иммунитета. Формула такой теории проста: один клон лимфоцитов способен реагировать только на одну конкретную, антигенную, специфическую детерминанту.
Особого внимания заслуживают взгляды Бернета на иммунитет как на такую реакцию организма, которая отличает все «свое» от всего «чужого». После доказательства Медаваром иммунологической природы отторжения чужеродного трансплантата, после накопления фактов по иммунологии злокачественных новообразований стало очевидным, что иммунная реакция развивается не только на микробные антигены, но и тогда, когда имеются любые, пусть незначительные антигенные различия между организмом и тем биологическим материалом (трансплантатом, злокачественной опухолью), с которым он встречается.
Сегодня мы знаем если не все, то многое из механизмов иммунного реагирования. Нам известны генетические основы удивительно широкого разнообразия антител и антигенраспознающих рецепторов. Мы знаем, какие типы клеток ответственны за клеточные и гуморальные формы иммунного реагирования; в значительной степени понятны механизмы повышенной реактивности и толерантности; многое известно о процессах распознавания антигена; выявлены молекулярные участники межклеточных отношений (цитокины); в эволюционной иммунологии сформирована концепция роли специфического иммунитета в прогрессивной эволюции животных. Иммунология как самостоятельный раздел науки встала в один ряд с истинно биологическими дисциплинами: молекулярной биологией, генетикой, цитологией, физиологией, эволюционным учением.