История открытия клеточного иммунитета

Добавлено в закладки: 0

Каждый человек знаком с загадочным словом «иммунитет» — механизмом защиты организма от вредоносных и чужеродных объектов. Но как работает иммунная система, справляется ли она и как мы можем ей помочь? Как происходили открытия в этой области и что они дали и дают?

Илья Мечников и его открытие

Еще в древности люди понимали, что организм имеет особую защиту. Во время эпидемий оспы, чумы и холеры, когда похоронные команды не успевали убирать с улиц трупы, были и те, кто справлялся с болезнью или те, кого она вообще не коснулась. Значит, в организме человека существует механизм, защищающий его от инфекций извне. Его назвали иммунитетом (от латинского immunitas — освобождение, избавление от чего либо) — это способностью организма сопротивляться, обезвреживать и разрушать чужеродные клетки, различные инфекции и вирусы.

Еще в древнем Китае лекарями было подмечено, что единожды переболевший человек больше не заболевал оспой (эпидемия оспы впервые прокатилась по Китаю в IV веке). Эти наблюдения привели к первым попыткам защититься от инфекции при помощи искусственного заражения инфекционным материалом. Лекари стали вдувать в нос здоровым людям измельченные оспенные струпья, делали «инъекции» здоровым людям из содержимого пузырьков больных оспой. В Турции первыми «подопытными кроликами» были девочки, которых растили для гарема, чтобы их красота не страдала от рубцов после оспы.

Ученые долго бились над объяснением этих явлений.

Отцом-основателем иммунологии в конце 19 века является известный французский врач Луи Пастер, который считал, что невосприимчивость организма к микробам и болезням определяется тем, что тело человека не подходит микробам как питательная среда, но описать механизм иммунного процесса он не смог.

Впервые это сделал великий русский биолог и патолог Илья Мечников, который с детства проявлял интерес к естествознанию. Окончив за 2 года 4-х годичный курс естественного отделения Харьковского университета, он занимался исследованиями в эмбриологии беспозвоночных и в 19 лет стал кандидатом наук, а в 22 года — доктором наук и возглавил вновь организованный Бактериологический институт в Одессе, где изучал действие защитных клеток собаки, кролика и обезьяны на микробы, вызывающие различные инфекционные заболевания.

Позже, Илья Мечников, изучая внутриклеточное пищеварение беспозвоночных, наблюдал под микроскопом за личинкой морской звезды и его осенила новая мысль. Подобно тому, как у человека происходит воспаление при занозе, когда клетки противодействуют инородному телу, он предположил, что нечто подобное должно происходить и при занозе, вставленной в любое тело. Он ввел шип розы в подвижные прозрачные клетки морской звезды (амебоциты) и через некоторое время увидел, что амебоциты скопились вокруг занозы и пытались либо поглотить инородное тело, либо создавали вокруг него защитный слой.

Так Мечникову пришла мысль, что существуют клетки, которые выполняют в организме защитную функцию.

В 1883 году Мечников выступил на съезде естествоиспытателей и врачей в Одессе с докладом «Целебные силы организма», где впервые озвучил свое представление о специальных органах защиты организма. В своем докладе он впервые предположил, что  к системе целебных органов позвоночных следует отнести селезенку, лимфатические железы и костный мозг.

Сказано это было более 130 лет назад, когда врачи всерьез считали, что организм освобождается от бактерий только с помощью мочи, пота, желчи и кишечного содержимого.

В 1987 году Мечников с семьей покинул Россию и по приглашению микробиолога Луи Пастера стал заведовать лабораторией в частном институте Пастера в Париже (Луи Пастер известен тем, что разработал прививки против бешенства, используя высушенный мозг зараженных бешенством кроликов, против сибирской язвы, холеры кур, краснухи свиней).

Мечников и Пастер ввели новое понятие «иммунитет», под которым понимали невосприимчивость организма к различного рода инфекциям, любым генетически чужеродным клеткам.

Мечников назвал клетки, которые либо поглощали, либо обволакивали инородное тело,  попавшее в организм, фагоцитами, что в переводе с латинского значит «пожиратели», а само явление — фагоцитозом. Более 20 лет понадобилось ученому, чтобы доказать свою теорию.

К клеткам-фагоцитам относятся лейкоциты, которых Мечников делил на микрофаги и макрофаги. «Радары» фагоцитов засекают в организме вредоносный объект, уничтожают его (разрушают, переваривают) и выставляют на поверхность своей клеточной мембраны антигены переваренной частицы. После этого, вступая в контакт с другими клетками иммунитета, фагоцит передает им информацию о вредоносном объекте – бактериях, вирусах, грибах и других патогенах. Эти клетки «запоминают» представленный антиген, чтобы при повторном его попадании суметь дать отпор. Такова была его теория.

Говоря об Илье Мечникова добавлю, что он создал первую русскую школу микробиологов, иммунологов и патологов, был многогранен в своих знаниях (его, например, интересовали вопросы старения) и умер на чужбине в 1916 году после перенесенных инфарктов в возрасте 71 года. Мечникову пришлось пережить смерть первой жены от туберкулеза, яростное научное противостояние с немецкими микробиологами Паулем Эрлихом и Робертом Кохом, которые напрочь отвергали теорию фагоцитоза. Тогда Мечников приехал в руководимый Кохом Гигиенический институт в Берлине, чтобы показать некоторые итоги работы по фагоцитозу, но это не убедило Коха и только спустя 19 лет после первой встречи с русским исследователем, в 1906 году Кох публично признал свою неправоту. Мечников также работал над вакциной от туберкулеза, брюшного тифа и сифилиса. Он разработал профилактическую мазь, которую испытал на себе, специально заразившись сифилисом. Эта мазь защитила множество солдат, среди которых распространенность болезни доходила до 20%. Сейчас ряд бактериологических и иммунологических институтов России носит имя И.И.Мечникова).

За открытие фагоцитарной (клеточной) теории иммунитета Илья Мечников получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине вместе с Паулем Эрлихом — автором гуморальной теории иммунитета.

Пауль Эрлих доказывал, что главная роль в защите от инфекций принадлежит не клеткам, а открытым им антителам — специфическим молекулам, которые образуются в сыворотке крови в ответ на внедрение агрессора. Теория Эрлиха получила название теории гуморального иммунитета (эта та часть иммунной системы, которая осуществляет свою функцию в жидких средах организма — крови, межтканевых жидкостях).

Присуждая в 1908 году ученым — противникам Мечникову и Эрлиху престижную премию на двоих, тогдашние члены Нобелевского комитета даже не предполагали, что их решение было провидческим: оба ученых в своих теориях оказались правы.

Они вскрыли лишь некоторые ключевые моменты «первой линии обороны» — системы врождённого иммунитета.

Два вида иммунитета их взаимосвязь

Как оказалось, в природе существуют две линии защиты или два вида иммунитета. Первая — система врождённого иммунитета, которая нацелена на разрушение клеточной мембраны чужеродной клетки. Она присуща всем живым существам — от блошки дрозофилы до человека. Но если всё же какой-либо белковой молекуле-чужаку удалось прорваться сквозь «первую линию обороны», с ней расправляется «вторая линия» — приобретённый иммунитет. Врожденный иммунитет передаются младенцу еще во время беременности, по наследству.

Приобретенный (специфический) иммунитет — это высшая форма защиты, которая присуща только позвоночным. Механизм приобретённого иммунитета очень сложен: при попадании в организм чужеродной белковой молекулы, белые кровяные клетки (лейкоциты) начинают производить антитела — на каждый белок (антиген) вырабатывается своё определённое антитело. Сначала активируются так называемые T-клетки (T-лимфоциты), которые начинают производить активные вещества, запускающие синтез антител B-клетками (B-лимфоциты). Сила или слабость иммунной системы обычно оценивается по количеству именно B- и T-клеток. Затем выработанные антитела «садятся» на вредоносные белки-антигены, которые находятся на поверхности вируса или бактерии и развитие инфекции в организме блокируется.

Как и врождённый иммунитет, приобретённый иммунитет разделяют на клеточный (T-лимфоциты) и гуморальный (антитела, продуцируемые B-лимфоцитами).

Процесс выработки защитных антител запускается не сразу, у него есть определённый инкубационный период, зависящий от типа патогена. Но если процесс активации пошёл, то при попытке инфекции вновь проникнуть в организм, B-клетки, могущие долго пребывать в «спящем состоянии», моментально реагируют выработкой антител и инфекция будет уничтожена. Поэтому на некоторые виды инфекций у человека вырабатывается иммунитет на всю оставшуюся жизнь.

Система врождённого иммунитета неспецифична и не обладает «долгосрочной памятью», она реагирует на молекулярные структуры, входящие в состав клеточной мембраны бактерий, присущих всем патогенным микроорганизмам.

Именно врождённый иммунитет руководит запуском и последующей работой приобретенного иммунитета. Но каким образом система врождённого иммунитета подаёт знак системе приобретённого иммунитета на выработку специфических антител?  За решение этого ключевого вопроса иммунологии  была присуждена Нобелевская премия 2011 года.

В 1973 году Ральф Штайнман открыл новый вид клеток, которые назвал дендритными, поскольку внешне они напоминали дендриты нейронов, имеющих разветвленное строение. Клетки обнаружились во всех тканях организма человека, которые соприкасались с внешней средой: в коже, лёгких, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Штайнман доказал, что дендритные клетки служат посредниками между врождённым и приобретённым иммунитетом. То есть «первая линия обороны» подаёт через них сигнал, который активирует T-клетки и запускает каскад выработки антител B-клетками.

Главная задача дендроцитов состоит в том, чтобы захватывать антигены и преподносить их Т- и В-лимфоцитам. Они могут даже высовывать «щупальца» сквозь поверхность слизистой оболочки, чтобы собирать антигены снаружи. Переварив чужеродные вещества, они выставляют их фрагменты на своей поверхности и перемещаются в лимфоузлы, где и происходит их встреча с лимфоцитами. Те инспектируют предъявленные фрагменты, опознают «образ врага» и развивается мощный иммунный ответ.

Ральф Штайнман сумел доказать, что у иммунитета существует особый «дирижер». Это специальные клетки-часовые, которые постоянно заняты поиском чужеродных вторжений в организм. Обычно они расположены на коже, слизистых покровах и ждут своего часа, чтобы начать действовать. Обнаружив «чужих», дендритные клетки начинают бить в барабан — подают сигнал Т-лимфоцитам, которые в свою очередь предупреждают другие иммунные клетки о готовности к отражению атаки. Дендритные клетки могут забирать белки у патогенов и предъявлять их врожденной иммунной системе для опознания.

Дальнейшие исследования Штайнмана и других ученых показали, что дендроциты регулируют активность иммунной системы, препятствуя атакам на собственные молекулы организма и развитию аутоиммунных болезней

Штайнман понял, что «дирижеры» иммунной системы могут сработать не только в борьбе с инфекциями, но и в лечении аутоиммунных заболеваний и опухолей. На основе дендритных клеток он создал вакцины от нескольких видов рака, которые проходят клинические испытания. В лаборатории Штайнмана сейчас работают над вакциной против ВИЧ. На них возлагают надежды и онкологи.

Главным испытуемым в борьбе с онкологическим заболеванием стал он сам.

Рокфеллеровский университет заявил, что изобретенное Штайнманом лечение рака действительно продлило ему жизнь. Ученый сумел прожить четыре с половиной года при том, что шансы продлить жизнь хотя бы на год для этого вида рака составляют не больше 5 процентов. За неделю до смерти он продолжал работать у себя в лаборатории, а умер за несколько часов до решения Нобелевского комитета о присуждении ему престижной премии (хотя по правилам Нобелевская премия посмертно не присуждается, но в данном случае было сделано исключение и денежные средства получила семья ученого).

Нобелевская премия 2011 года была присуждена не только Ральфу Штайнману за открытие дендритных клеток и их роли в активации адаптивного иммунитета, но и Брюсу Бойтлеру и Жюлю Хоффманну за открытие механизмов активации врождённого иммунитета.

Теория иммунитета

Дальнейший вклад в теорию иммунитета внес американский иммуннобиолог русско-узбекского происхождения Руслан Меджитов, который после окончания Ташкентского университета и аспирантуры в МГУ, в дальнейшем стал профессором Йельского университета (США) и научным светилой в мировой иммунологии.

Он обнаружил на клетках человека белковые рецепторы и проследил их роль в иммунной системе.

В 1996 году после нескольких лет совместной работы Меджитов и Джейнуэй совершили настоящий прорыв. Они предположили, что чужие молекулы должны распознаваться врожденным иммунитетом при помощи специальных рецепторов.

И они обнаружили эти рецепторы, приводящие в готовность ветвь иммунной системы — Т-клетки и В-клетки, отражающие атаки болезнетворных микроорганизмов и получившие название Толл- рецепторов. Рецепторы в первую очередь располагаются на клетках-фагоцитах, отвечающих за врождённый иммунитет.

Под большим увеличением электронного микроскопа со сканирующей приставкой на поверхности В-лимфоцитов видны многочисленные микроворсинки. На этих микроворсинках располагаются молекулярной величины структуры — рецепторы (чувствительные аппараты), распознающие антигены — сложные вещества, вызывающие в организме иммунную реакцию. Эта реакция заключается в образовании антител клетками лимфоидного ряда. Количество (плотность расположения) таких рецепторов на поверхности В-лимфоцитов очень велика.

Оказалось, что в иммунных клетках человека каждый рецептор специализируется на определённом классе патогенов — один действует на белки одноклеточных паразитов, другой – на грибковые, третий – на вирусы и так далее. Они распознают структурные компоненты патогенов и запускают механизм ответной реакции организма. Природа позаботилась о том, чтобы каждый из рецепторов распознавал довольно большой класс патогенов. Во врожденной же системе, напротив, формируется чрезвычайно разнообразный набор рецепторов под один специфический патоген.

Было установлено, что врожденная иммунная система заложена в геноме организма. Для всех сущих на Земле врождённый иммунитет — главный. И только у наиболее «продвинутых» по лестнице эволюции организмов — высших позвоночных — в дополнение возникает иммунитет приобретённый. Однако именно врождённый руководит его запуском и последующей работой.

Работы Руслана Меджитова признаны в мире. Он удостоен ряда престижных научных премий, в том числе премии Шао в области медицины в 2011году, которую в научных кругах зачастую называют «Нобелевской премией Востока». Эта ежегодная премия предназначена для прижизненного награждения «учёных, вне зависимости от расы, гражданства и религиозных воззрений, которые совершили значительные открытия в академических и научных исследованиях и разработках, и чья работа оказала существенное положительное влияние на человечество». Премия Шао учреждена с 2002 года под покровительством филантропа с полувековым стажем Шао Ифу — одного из основателей кинематографа Китая и ряда других стран Юго-Восточной Азии.

В этом же году журнал Форбс (Forbes) опубликовал рейтинг 50-ти русских, «завоевавших мир». В него вошли ученые, бизнесмены, деятели культуры и спорта, интегрировавшиеся в мировое сообщество и добившиеся успеха за пределами России. Руслан Меджитов был включен в рейтинг 10-ти известнейших ученых русского происхождения.

В 2012 году Руслану Меджитову вручили диплом и медаль Почётного профессора Московского государственного университета, где он регулярно читает свои лекции по иммунологии.

В следующем сообщении расскажем об органах иммунной системы, о сбоях в ней, можно ли поправить иммунитет, а также о важной теме — иммунитет и рак.

74008