Изменение иммунитета с возрастом

Старческие изменения иммунитета. Иммунная система пожилых

Неспецифическая реактивность — это способность организма противостоять действию чужеродных агентов стереотипными механизмами, вырабатываемыми в процессе эволюции. Неспецифическая резистентность тесно связана с клеточными и гуморальными механизмами иммунного ответа и необходима для выработки полноценного иммунитета, поэтому правильнее говорить о едином механизме иммунной защиты, включающем стереотипные и специфические реакции. К неспецифическим защитным факторам относится комплемент, лизоцим, пропердин, интерфероны, b-лизины.

К неспецифическим защитным реакциям преимущественно клеточного характера относят воспаление и фагоцитоз: макрофаги и микрофаги (нейтральные гранулоциты).

Специфическая иммунная реактивность представляет собой сложно организованную совокупность клеточных и гуморальных факторов, которая в структурном отношении рассматривается как совокупность лимфоцитов, макрофагов и макрофагоподобных клеточных структур.

В иммунном ответе участвуют три типа клеток: Т-лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги.

Т-лимфоциты необходимы для запуска гуморальных реакций иммунитета. Т-лимфоциты (СДЗ+) имеют три субпопуляции: Т-хелперы (СД4+), Т-супрессоры (СД8+) и Т-киллеры (СД38+).

В-лимфоциты под влиянием антигенных стимулов превращаются в иммуноциты, плазмобласты и плазмоциты — основные клетки, синтезирующие антитела. Взаимодействие клеток в иммунном ответе определяется их трехклеточной кооперацией, которая в иммунном ответе диктует необходимость оценки иммунного статуса по количеству и функциональной активности этих клеток (Р.В. Петров).

Иммунограмма складывается из количества Т-лимфоцитов, иммунорегуляторных Т-хелперов и Т-супрессоров, клеток-эффекторов, Т-киллеров и числа В-лимфоцитов, определяемых при помощи моноклональных антител (СД). Функциональную активность Т-лимфоцитов оценивают в реакции властной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) с ФГА, а В-лимфоцитов — по уровням сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G. Функцию фагоцитов целесообразно определять по фагоцитарной активности нейтрофилов (макрофагов), т.к. тканевые макрофаги (например, альвеолярные) получить трудно, а перитониальные макрофаги, макрофаги печени и других органов исследуются лишь в экспериментах.

Определение фагоцитарной способности нейтрофилов наиболее целесообразно проводить с тест-культурой; это позволяет оценить поглотительную способность нейтрофилов по фагоцитарному индексу (ФИ) — проценту фагоцитирующих нейтрофилов и фагоцитарному числу (ФЧ) — числу микробов, поглощенных одним нейтрофилом, а также завершенность фагоцитарного процесса по коэффициенту завершенности фагоцитоза (КЗФ) — отношению числа живых микробов к погибшим.

В настоящее время доказано большое значение в иммуногенезе интерлейкинов (ИЛ), ключевых медиаторов иммунной системы. Они участвуют в негативной и позитивной регуляции иммунитета. Особое внимание в клинике уделяют противовоспалительному ИЛ-1 и иммунорегуляторному ИЛ-2, а также балансу их продукции.

Доказано, что ИЛ-1 является центральным медиатором иммунного ответа (М.П. Потапнев, С.А. Кеблинский). Основными продуцентами его служат макрофаги (C.N. Baxevanis и соавт., А.П. Андреева). ИЛ-1 активирует Т- и В-лимфоциты, под его влиянием проходит синтез ИЛ-2.

Считают, что противовоспалительный ИЛ-1 обладает антиинфекционным действием (С.Н. Буховская с соавт., М.П. Потапнев, W. Eztel и соавт., С. Prnitt, H. Teffzey, M. Welforn), а иммунорегуляторный ИЛ-2 — мощный стимулятор иммунитета (Э.А. Доценко, R.S. Kazmarski, О.Т. Миш, К.Т. Van Zee и соавт. и др.).

Нарушение баланса секреции ИЛ-1 и ИЛ-2 приводит к иммунодефицитному состоянию, называемому интерлейкинзависимым иммунодефицитом (ИЛ-ЗИД). Интерлейкиновый статус в клинике оценивают иммуноферментными методами или в РТ8Л.

В процессе старения возрастные изменения затрагивают основные структурные элементы иммунной системы: стволовые клетки, Т- и В-лимфоциты, макрофаги.

К главным причинам снижения иммунного ответа у пожилых людей относят количественный дефицит стволовых клеток, уменьшение интенсивности их миграции. Значительно снижается реактивность В-лимфоцитов и стимулирующее действие Т-зависимых антигенов, способность макрофагов выявлять малые дозы антигенов.

Наибольшие изменения происходят в Т-системе, при этом все исследователи сходятся во мнении, что в стареющем организме ослабляется иммунный ответ и наблюдается обратная зависимость между способностью к иммунному ответу и популяционной смертностью.

Преобладание гуморального звена над клеточным сопровождается нарушением «созревания» иммунного ответа, задержкой его на фоне продукции антител типа IgM и отсутствием высокоаффинных антител, дает высокий спектр перекрестных реакций, в том числе и с собственными антигенами, обеспечивая возникновение аутоиммунных процессов.

Таким образом, нарушение иммунитета при старении характеризуется двумя основными чертами: снижением иммунного ответа на чужеродные антигены и расширением спектра и частоты аутоиммунных заболеваний.

Неспецифическая резистентность у лиц пожилого и старческого возраста характеризуется незначительными отклонениями от показателей средней возрастной группы. Это обусловлено, вероятно, тем, что клеточные и гуморальные механизмы неспецифической резистентности филогенетически более древние и стабильные факторы защиты, чем факторы специфической реактивности, что и обусловливает их высокую резистентность к процессу старения.

При различных проявлениях хирургической инфекции иммунная система подвергается с одной стороны стимулирующему воздействию инфекционных агентов, а с другой — иммунодефицитному влиянию стресс-гормонов на фоне возрастного иммунодефицита.

Иммунограмма хирургических больных с абдоминальной инфекцией характеризуется наибольшими повреждениями Т-клеточного звена.

Резко падает функциональная активность Т-лимфоцитов (Р8ТЛ), особенно у пациентов старшего возраста, в разной степени снижается число Т-лимфоцитов (СДЗ+), преимущественно Т-хелперов (СД4+). Что касается Т-супрессоров (СД8+), то содержание их может как увеличиваться, так и снижаться. Показатели ИРИ (Т-хелперы/Т-супрессоры) особенно низкие у больных с высоким содержанием Т-супрессоров при недостатке Т-хелперов. Но и у пациентов с низким содержанием Т-супрессоров ИРИ также снижен за счет уменьшения числа Т-хелперов.

Исследования интерлейкинового статуса хирургических больных с абдоминальной инфекцией показало усиление секреции противовоспалительного ИЛ-1 и экспрессии соответствующих рецепторов ИЛ-1 у пациентов среднего и пожилого возраста.

В-гуморальное звено иммунитета характеризуется другой динамикой. Содержание В-лимфоцитов снижается лишь у больных старческого возраста, у них не остается низким и уровень IgG даже в ответ на антигенную стимуляцию. Угнетение активности фагоцитоза (ФИ) также отмечается в пожилом и старческом возрасте, в то время как снижение ФЧ и КЗФ в той или степени отмечается у всех больных.

Принципы коррекции иммунодефицита при хирургических инфекциях у лиц пожилого и старческого возраста определяются рациональным использованием фармакологических иммунокорригирующих препаратов, которые разделяются на естественные медиаторы иммунной системы и синтетические иммунотропные средства.

Наибольшее распространение получили гормоны тимуса: тимоген и тактивин, синтетический дипептид тимоген, миелопептиды, интерфероны, лизицим, полиоксидоний (применяется как иммуномодулятор-детоксикант, иммуностимулирующий и пролонгирующий носитель фармакологически активных соединений), галавит (синтетический иммуномодулятор регулирует синтез цитокинов, повышает поглотительную и переваривающую способность В-лимфоцитов), ли копил (синтетический препарат природного происхождения, стимулирует фагоцитарные реакции нейтрофилов — макрофагов, повышает функциональную активность и число Т-лимфоцитов, в основном за счет Т-хелперов).

Помимо фармакологической иммунокоррекции существует пассивная (заместительная) иммунотерапия, которая реализуется плазмой крови, препаратами у-глобулина (сандоглобулин, пентаглобин, интраглобин F).

Видео иммунограмма в норме и при патологии

Посетите раздел других видео уроков по пропедевтике.

— Также рекомендуем «Анестезия у пожилых. Оценка интраоперационного риска»

Оглавление темы «Хирургия ЖКБ»:

1. Иммуносупрессия после трансплантации поджелудочной железы. Принципы
2. Осложнения трансплантации поджелудочной железы. Ранние и поздние
3. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) у пожилых. Сопутствующие болезни
4. Биология старения организма. Значение в хирургии
5. Физиология старения организма. Морфофункциональные изменения
6. Старческие изменения иммунитета. Иммунная система пожилых
7. Анестезия у пожилых. Оценка интраоперационного риска
8. Частота желчнокаменной болезни (ЖКБ). Распространенность
9. История лечения холедохолитиаза. Наружное дренирование общего желчного протока
10. Внутреннее дренирование общего желчного протока. ХДА — холедохоеюноанастомоз

Известно, что с возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы. Связь столь широкого круга связанных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни.
Однако, несмотря на то, что выполнено множество экспериментальных и
клинических исследований, свидетельствующих о возрастном истощении
иммунной системы, имеющихся данных все же недостаточно для объяснения всех проявлений старения. Множество клеточных и гуморальных компонентов, вовлекаемых в иммунные реакции, и большое число модулирующих неиммунных факторов, которые также могут изменяться в старости, не позволяют и сегодня нарисовать исчерпывающую картину иммуностарения.

Иммунная и гемопоэтическая системы тесно связаны, поскольку имеют единое происхождение от общих полипотентных стволовых клеток. Обе играют ключевую роль в защите организма, предупреждении развития опухолей и возникновении ответа на инфекционные агенты. Однако оказывается, что с возрастом основной гемопоэз у животных и у человека или не изменяется, или изменяется минимально. Резервные возможности могут сужаться, что приводит к снижению способности реагировать на стрессорное воздействие. Периферические лимфоидные органы, такие как селезенка и лимфатические узлы, с возрастом не претерпевают закономерных изменений в размерах. Возраст не вызывает каких-либо поражений костного мозга. Продукция стволовых клеток, как правило, хорошо сохранена в старом возрасте, хотя и имеются данные о слабых изменениях скорости их деления. Считается, что инволюция тимуса, начинающаяся при половом созревании, является главным возрастным изменением иммунной системы. Такая инволюция состоит в прогрессивной потере клеточности с истощением лимфоидного пула клеток в зонах коры и кистозными изменениями эпителиальных клеток. Они являются источником различных пептидов, вовлекаемых в дифференцирующиеся лимфоидные клетки (Т-клетки) из более молодых лимфоидных клеток. Выход дифференцированных Т-клеток снижается с увеличением возраста. Прогрессивно снижаются синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса, таких как тимозин, тимопоэтин и тимулин.
Считается установленным, что снижение эндокринной активности тимуса играет ключевую роль в возрастных дисфункциях иммунной системы, поскольку заместительная терапия введением гормонов способна восстановить различные иммунные функции в старости. Обмен цинка, который играет существенную роль в иммунокомпетенции. в старости снижается, тогда как добавки цинка могут восстановить иммунные функции.

Зрелые Т-клетки, В-клетки костного мозга и естественные клетки-киллеры (NК-клетки) могут быть определены в крови и лимфоидных органах с помощью специфических моноклональных антител. У человека с помощью этого метода не выявлено существенных изменений соотношения различных субпопуляций лимфоцитов. Однако обнаружены серьезные изменения функционирования Т-лимфоцитов. В то время как общее количество Т-клеток в периферической крови в старости заметно не изменяется, наблюдаются четкие различия в относительном количестве подтипов Т-клеток. Количество незрелых предшественников Т-лимфоцитов увеличивается с возрастом, так же как и процент частично активированных Т-лимфоцитов, несущих маркеры незрелых клеток. Имеет место относительное увеличение цитотоксических супрессорных Т-клеток и уменьшение количества хелперов/индукторов. Функциональные дефекты клеточно-опосредованного иммунитета коррелируют с уменьшением популяции хелперов/индукторов. Клетки, полученные от старых людей или лабораторных животных, менее способны к ответу на аллогенные лимфоциты, фитогемагглютинин, конканавалин А и растворимый антиген. Лимфоциты от более старых мышей обладают меньшей
способностью вызывать реакции отторжения, чем те, которые получены от более молодых особей тех же инбредных линий. Половина здоровых людей в возрасте старше 50 лет страдают кожной гиперчувствительностью. Уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток и функций клеточного иммунитета сопровождается ростом количества антител и аутоиммунных реакций.

Труднее выявить возрастные изменения гуморального иммунитета (функция В-клеток). Исследования влияния возраста на продукцию антител дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей, характерной для стареющих индивидуумов. Однако твердо установлено, что старение значимо ассоциируется с присутствием различных антител, особенно антител против ядерных антигенов. Получены также доказательства, что старение влияет на скорость продукции антител активированными В-клетками. Схема иммунного ответа в норме:

Что касается функциональных изменений, то их нарушения отмечены на различных уровнях. Во-первых, способность к пролиферации Т-клеток старых индивидуумов, как правило, снижена, вне зависимости от
стимуляции (антигенами, митогенами), и дефект касается как снижения
числа клеток, отвечающих на стимуляцию, так и преждевременного
истощения мощности клона отвечающих клеток. Подавляется ответ на многие интерлейкины, которые физиологически опосредуют модуляцию пролиферативной реакции. Этот феномен был зарегистрирован не только в отношении Т-клеток, но также и для NК-клеток, которые менее чувствительны в старом возрасте к действию интерлейкина-2 или интерферона. В отношении вспомогательных клеток (фагоцитов, макрофагов) известно, что их количество и функция не изменяются с возрастом, а при определенных обстоятельствах оказывается, что их активность усиливается.

Важным достижением в изучении механизмов иммуностарения стало установление роли в его развитии возрастных изменений в нервной и эндокринной системах. Связь между нервной и иммунной системами опосредуется гормонами и нейромедиаторами, которые достигают лимфоидных органов и клеток через кровь или прямые связи с вегетативной нервной системой. Нейроэндокринноиммунные
взаимодействия осуществляются циркуляцией гуморальных факторов
эпифизарно-гипоталамо-гипофизарной системы либо непосредственно
нейропептидами и гормонами либо опосредованно через действие
компонентов этой системы на секрецию гормонов периферических
эндокринных желез, которые также обладают иммуномодулирующей
активностью. В экспериментах было продемонстрировано, что воздействие на старых животных гормонами щитовидной железы, гормоном роста и аналогами гормона, высвобождающего ЛГ, способно индуцировать реактивацию эндокринной функции тимуса восстанавливать различные связанные с возрастом периферические
иммунодефициты, такие как функциональная неполноценность Т-клеток, цитотоксичность NК-клеток.

По-видимому, нейроэндокринная система действует не только как модулятор иммунной системы, но также как мишень для сигналов, генерируемых в иммунной системе. Примерами подобных взаимодействий являются изменения нейроэндокринного баланса, которые могут быть индуцированы или удалением соответствующих лимфоидных органов (например, тимуса), или нарушением функции иммунной системы в результате реагирования на иммуногенные или толерогенные дозы антигена. Кроме того, зрелые лимфоидные клетки, стимулируемые антигеном, продуцируют гуморальные факторы, сходные (если не идентичные) с классическими гормонами и нейромедиаторами (такими как АКТГ, ТТГ, гормон роста, пролактин, гамма-адреналины). Эти реципрокные связи между нейроэндокринной и иммунной системами имеют место в течение всей жизни, но приобретают особое значение в период старения.
Нейроэндокринная система:

В последние годы было установлено, что некоторые иммуномодуляторы,
в частности, пептидные препараты тимуса могут восстанавливать
компетентность иммунных клеток в старом организме и увеличивать
продолжительность жизни животных.