Как активировать клеточный иммунитет
Оглавление темы «Селезенка. Лимфатические узлы. Стадии иммунного ответа. Формы иммунного ответа. Воспаление. Механизмы, контролирующие иммунную систему.»: Активация Т- и В-лимфоцитов в иммунном ответе. Активация лимфоцитов. Формы специфического иммунного ответа.Передача сигнала активации от антигенраспознающего рецептора в ядро клетки приводит к активации конкретных генов, ответственных за митотическую активность клеток, контролирующих продукцию клеткой биологически активных молекул, участвующих в антимикробной защите (антитела, цитокины).
В-лимфоцит получает одновременно два сигнала активации: от антигенраспознающего рецептора при его соединении с антигеном и от связывания его поверхностных костимулирующих молекул с соответствующими лигандами на Т-лимфоцитах. После этого В-лимфоцит пролиферирует и потомки его превращаются в зрелые антителопродуцирующие плазматические клетки. Т-лимфоцит в ответ на контакт с антигеном начинает пролиферировать, потомки его приобретают способность продуцировать определенные цитокины или превращаются в зрелые цитотоксические клетки. В зависимости от того, какие дополнительные сигналы активации (цитокины, костимулирующие молекулы) получает Т-лимфоцит в момент контакта с антигеном, его потомки дифференцируются в двух разных направлениях, превращаясь в Т-хелперы, продуцирующие гамма-интерферон (Th1), или в Т-хелперы, продуцирующие интерлейкины-4, -5, -6, -10, -13 (Th2). Количественное преобладание Thl над Th2 является условием развития клеточного (кле-точно-опосредованного) иммунного ответа. В случае преобладания Th2 развивается гуморальный иммунный ответ, проявляющийся продукцией специфических антител (рис. 8.9). — Также рекомендуем «Клеточный иммунный ответ. Гуморальный иммунный ответ. Защитные функции иммуноглобулинов ( антител ).» |
Ниже продублирован мой предыдущий пост на эту важную тему. На днях появились новые, очень интересные данные. Об этом в следующем посте (скорее всего завтра). А пока рекомендую ознакомиться с результатами первого исследования Т-клеточного иммунитета при SARS-CoV-2 инфекции/COVID-19.
Иммунитет к любому инфекционному заболеванию есть следствие глубоко эшелонированной обороны, состоящей из множество элементов. В норме они действуют координировано, работая на единую цель – отбить «атаку агрессора». Если не вдаваться в детали, то в «иммунной обороне» есть несколько блоков.
Первый блок это, так-называемый, врождённый иммунитет (innate immunity). Особенности врождённого иммунитета – распознавание агрессоров «по-крупному», не вдаваясь в детали, быстрое реагирование и отсутствие «памяти» — это означает, что врождённый иммунитет, встретившись с агрессором, не «запоминает» его и если происходит повторная встреча, реагирует точно таким же образом как и при первой встрече. Хотя, нужно отметить, что в последнее время появились данные о существования аналога памяти и у врождённого иммунитета. Для обозначения этого феномена предложен термин «тренированный иммунитет» (trained immunity). Наши возможности избирательно влиять в нужном направлении на врождённый иммунитет пока очень ограничены.
Второй блок это, так называемый, адаптивный иммунитет (adaptive immunity). Эта линия обороны реагирует на агрессора медленнее, но зато она значительно лучше различает индивидуальность агрессоров и обладает «злопамятностью» — если агрессор попытается внедриться повторно, то «сдачи» он получит гораздо сильнее, чем при первом вторжении. По-научному, это называется иммунологической памятью . Ключевыми элементами индивидуального образа агрессора являются антигены. Именно антигены, а точнее их микроструктуры, находящиеся на поверхности, так-называемые, эпитопы, являются теми элементами, по которым адаптивная иммунная система отличает «своих» от «чужих». Когда агрессорами являются вирусы, то антигены это белки вирусов. В адаптивной иммунной системе есть две составные части. Первая, традиционно называется гуморальной («жидкостной»), в вторая – клеточной. Это исторически-укоренившиеся названия не совсем точны, поскольку первичными «игроками» и в гуморальном и в клеточном звене адаптивного иммунитета являются клетки, а «жидкостные факторы» играют роль не только в гуморальном, но и в клеточном звене иммунитета. Более точное название для гуморального иммунитета — «антительный или В-клеточный», так как ключевым «бойцом» здесь являются антитела (продукты В-клеток). А клеточный адаптивный иммунитет точнее называть «Т-клеточным», так как эффекторами этого звена являются Т-лимфоциты. В- и Т- клеточные звенья иммунитета работают не изолированно. Они взаимосвязаны. Но феномены, связанные с антительным иммунитетом, значительно проще исследовать и мы знаем о В-клеточном иммунитете значительно больше, чем о Т-клеточном. Большинство существующих вакцин работают, в основном или исключительно, стимулируя В-клеточный иммунитет. Единственный тип вакцин, который включает в иммунную защиту все типы иммунитета, это вакцины, состоящие из живых, но ослабленных (аттенуированных) возбудителей. Эти вакцины наиболее полно «имитируют» естественный инфекционный процесс. Но такие вакцины не полностью безопасны. Их пытаются заменить более безопасными «высокотехнологичными» вакцинами. Этот процесс идёт не очень быстро. Но это отдельная большая тема, в которую я сейчас углубляться не буду. Экскурс в иммунологию сделан для того, чтобы читатели-неспециалисты понимали, в самых общих чертах, что иммунная защита от инфекции, в частности, иммунная защита от SARS-CoV-2 не сводится только к антителам. Просто антительные иммунные ответы значительно легче изучать, чем Т-клеточные, а методы определения антител, в отличие от таковых для Т-клеточных иммунных ответов, относительно просты и легко коммерциализируются. Однако, без понимания роли каждого из этих двух звеньев адаптивного иммунитета попытки создание вакцины против SARS-CoV-2/COVID-19 это «блуждание в потемках». А ведь до сих пор не было ни одной научной публикации о Т-клеточном иммунитете при инфекции «новым коронавирусом»! Наконец она появилась.
В MedRxiv опубликован препринт статьи озаглавленной «Присутствие SARS-CoV-2-реактивных клеток у пациентов с COVID-19 и здоровых доноров» (оригинал здесь: https://doi.org/10.1101/2020.04.17.20061440). Не буду вдаваться в методические детали этой работы. Не специалисту с ходу в этом разобраться трудно. Остановлюсь на основных выводах:
1) Т-клетки, реагирующие на главный антиген SARS-CoV-2 (гликопротеин S), есть в крови 83% больных COVID-19. Частота обнаружения таких клеток коррелирует с тяжестью заболевания – у тяжелых больных COVID-19, таких клеток, как правило, было меньше или они отсутствовали (хотя размер выборки очень маленький). Существенной корреляции между антительным и Т-клеточным иммунными ответами у больных COVID-19 не обнаружено.
2) Т-клетки, реагирующие на гликопротеин S вируса SARS-CoV-2, обнаружены у здоровых людей, у которых нет никаких признаков инфицирования этим вирусом, ни в настоящем, ни в прошлом. Причём, реагирующие на вирус Т-клетки у больных COVID-19 и здоровых доноров «нацелены» на разные эпитопы гликопротеина S. Более того, эпитопы, с которыми реагируют Т-клетки от здоровых доноров, находятся в той части гликопротеина S, которая имеет наибольшее сходство с аналогичным белком «сезонных» коронавирусов.
Что это всё значит? Прежде всего, это только первая работа такого рода и количество исследованных случаев не слишком велико (больных исследовано – 18; здоровых доноров — 68). Работа выполнена в весьма авторитетной лаборатории, но независимо от авторитета, научные результаты должны пройти проверку на воспроизводимость. Если всё подтвердиться, то будут основания считать, что Т-клеточный иммунитет является важным, а возможно, и необходимым фактором для выздоровления. Остаётся открытым вопрос, насколько важен Т-клеточный иммунитет для поддержания пост-инфекционного иммунитета, если он конечно развивается (что пока не доказано). Методы, апробированные в данной работе, дают возможность этот вопрос изучить. Далее нужно разобраться, что означает неожиданно частая реактивность Т-клеток здоровых доноров с некоторыми эпитопами гликопротеина S. Действительно ли это связано с перекрёстной реакцией между «новым» и «старыми» сезонными коронавирусами? На уровне антительного ответа такой перекрёстной реактивности нет. Но может она есть на уровне Т-клеточных эпитопов. Если окажется, что это так, то можно будет, по крайней мере частично, объяснить индивидуальные различия в чувствительности к SARS-CoV-2, особенно, в зависимости от возраста. Ведь дети чаще взрослых болеют ОРВИ, вызванными обычными коронавирусами. Может в следствии этого они приобретают частичный иммунитет против SARS-CoV-2?
Т-клетки это фактически приобретенный иммунитет, способный защитить от цитотоксического повреждающего воздействия на организм. Чужеродные клетки-агрессоры, попадая в организм вносят “хаос”, который внешне проявляется в симптомах заболеваний.
Клетки-агрессоры повреждают по ходу своей деятельности в организме все, что могут, действуя в своих интересах. А задача иммунной системы найти и уничтожить все чуждые элементы.
Специфическая защита организма от биологической агрессии (чужеродных молекул, клеток, токсинов, бактерий, вирусов, грибов и т.д.) осуществляется при помощи двух механизмов:
- продуцирования специфических антител в ответ на чужеродные антигены (потенциально опасных для организма веществ);
- выработки клеточных факторов приобретённого иммунитета (Т-клетки).
Как осуществляются иммунные реакции
При попадании в организм человека «клетки-агрессора», иммунная система распознаёт чужеродные и собственные измененные макромолекулы (антигены) и удаляет их из организма. Также при первичном контакте с новыми антигенами происходит их запоминание, что способствует их более быстрому удалению, в случае вторичного попадания в организм.
Процесс запоминания (презентация) происходит благодаря антиген-распознающим рецепторам клеток и работе антиген представляющих молекул (МНС молекул- комплексов гистосовместимости).
Что такое Т-клетки иммунной системы, и какие функции они выполняют
Функционирование иммунной системы обуславливается работой лимфоцитов. Это клетки иммунной системы, являющиеся
разновидностью лейкоцитов и способствующие формированию приобретённого иммунитета. Среди них выделяют:
- В-клетки (распознающие «агрессора» и вырабатывающие к нему антитела);
- Т-клетки (выполняющие функцию регулятора клеточного иммунитета);
- NК- клетки (разрушающие отмеченные антителами чужеродные структуры).
Однако, помимо регуляции иммунного ответа, Т-лимфоциты способны выполнять эффекторную функцию, разрушая опухолевые, мутировавшие и чужеродные клетки, участвовать в формировании иммунологической памяти, распознавать антигены и индуцировать иммунные реакции.
Справочно. Важной особенностью T-клеток является их способность реагировать только на презентированные антигены. На одном T-лимфоците находится только один рецептор к одному конкретному антигену. Это обеспечивает отсутствие реакции T-клеток на собственные аутоантигены организма.
Разнообразие функций Т-лимфоцитов обусловлено наличием в них субпопуляций, представленных Т-хелперами, Т-киллерами и Т-супрессорами.
Субпопуляция клеток, их стадия дифференцирования (развития), степень зрелости и т.д. определяется при помощи специальных кластеров дифференцировки, обозначаемых как СD. Наиболее значимыми являются СD3, СD4 и СD8:
- СD3 находится на всех зрелых T-лимфоцитах, он способствует передаче сигнала от рецептора к цитоплазме. Это важный маркер функционирования лимфоцитов.
- СD8 – это маркер цитотоксических T-клеток.
- СD4 является маркером T-хелперов и рецептором к ВИЧ (вирус иммунодефицита человека)
Т-хелперы
Около половины Т-лимфоцитов имеют антиген CD4, то есть являются Т-хелперами. Это помощники, стимулирующие процесс секреции антител В-лимфоцитами, стимулируют работу моноцитов, тучных клеток и предшественников Т-киллеров к «включению» в иммунную реакцию.
Справочно. Функция хелперов осуществляется за счёт синтеза цитокинов (информационных молекул, регулирующих взаимодействие между клетками).
В зависимости от продуцируемого цитокина, их разделяют на:
- T-хелперные клетки 1-го класса (продуцируют интерлейкин-2 и гамма-интерферон, обеспечивая гуморальный иммунный ответ на вирусы, бактерии, опухоли и трансплантанты).
- T-хелперные клетки 2-го класса (секретируют интерлейкины-4,-5,-10,-13 и отвечают за образование IgЕ, а также иммунного ответа, направленного на внеклеточные бактерии).
Т-хелперы 1-го и 2-го типа всегда взаимодействуют антагонистически, то есть повышенная активность первого типа угнетает функцию второго типа и наоборот.
Работа хелперов обеспечивает взаимодействие между всеми клетками иммунитета, определяя какой тип иммунного ответа будет преобладать (клеточный либо гуморальный).
Важно. Нарушение работы клеток-помощников, а именно недостаточность их функции, наблюдается у больных с приобретённым иммунодефицитом. Т-хелперы являются основной мишенью ВИЧ. В результате их гибели нарушается иммунная реакция организма на стимуляцию антигенов, что приводит к развитию тяжёлых инфекций, росту онкологических новообразований и летальному исходу.
Т-киллеры
Это так называемые T-эффекторы (цитотоксические клетки) или клетки убийцы. Такое название обусловлено их способностью уничтожать клетки-мишени. Осуществляя лизирование (ли́зис (от греч. λύσις — разделение) — растворение клеток и их систем) мишеней, переносящих чужеродный антиген или мутировавший аутоантиген (трансплантанты, опухолевые клетки), они обеспечивают реакции противоопухолевой защиты, трансплантационного и противовирусного иммунитета, а также аутоиммунные реакции.
Т-киллеры при помощи собственных МНС-молекул распознают чужеродный антиген. Связываясь с ним на поверхности клетки, они продуцируют перфорин (цитотоксический белок).
После лизирования клетки «агрессора» Т-киллеры остаются жизнеспособными и продолжают циркулировать в крови, разрушая чужеродные антигены.
Т-киллеры составляют до 25-ти процентов от всех Т-лимфоциотов.
Справочно. Помимо обеспечения реакций нормального иммунного ответа, Т-эффекторы могут участвовать в реакциях антителозависимой клеточной цитотоксичности, способствуя развитию гиперчувствительности второго типа (цитотоксической).
Это может проявляться лекарственными аллергиями и различными аутоиммунными заболеваниями (системные заболевания соединительной ткани, гемолитическая анемия аутоиммунного характера, злокачественная миастения, аутоиммунные тиреоидиты, и т.д.).
Подобным механизмом действия обладают некоторые лекарственные средства, способные запускать процессы некроза опухолевых клеток.
Важно. Препараты с цитотоксическим действием используют в химиотерапии онкологических заболеваний.
Например, к таким медикаментам относится Хлорбутин. Это средство применяют для лечения хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза и рака яичников.
Т-супрессоры и клетки памяти
Супрессоры подавляют функцию хелперов и В-лимфоцитарного звена. Однако современная классификация не выносит супрессоры в отдельную субпопуляцию. Поскольку доказано, что решающую роль в угнетении иммунной реакции играют апоптоз и специфические цитокины.
Помимо основных T-лимфоцитов, в организме человека существуют потомки клеток, контактировавших с антигеном и имеющих к нему рецепторы. Это клетки обеспечивающие иммунологическую память. Они способны в течение от десяти до 15 лет сохранять память об антигене, передавая её другим клеткам.
Справочно. Благодаря клеткам памяти обеспечивается быстрый иммунный ответ при повторном попадании «агрессора» в организм.
Нулевые лимфоциты
К ним относят лимфоциты, не имеющие T и B маркеров. Они составляют до 10% от всей популяции лимфоцитов. К ним относят NК-клетки (естественные киллеры) и K-клетки (киллерные).
Справочно. Основным отличием NK-клеток от T-киллеров является способность уничтожать не сенсибиллизированные клетки-мишени.
K-клетки отвечают за антителозависимую клеточную цитотоксичность. Они отражают взаимодействия гуморального и клеточного звеньев иммунитета, а также выступают в качестве «наводчиков» эффекторных (выполняющих функцию – в данном случае уничтожение) клеток на мишень.
NК- клетки обеспечивают контроль за качеством клеток и участвуют в формировании противовирусного иммунитета, обеспечиваютзащиту от роста опухолей и размножения мутировавших (дефектных) клеток.
Диагностика клеточного иммунитета
Диагностика T- и B-лимфоцитарного звена позволяет оценить состояние клеточного иммунитета. Базовое исследование с определением процентного содержания Т-, В- и нулевых клеток проводится с целью выявления первичных или вторичных иммунодефицитов, а также при контроле иммуностимулирующего лечения.
Исследование основных популяций при помощи маркеров CD3, 8, 19, 16+5б, а также соотношение между хелперами и киллерами, позволяет комплексно оценить иммунный статус. Для исследования используют венозную кровь.
Диагностика проводится при выявлении и контроле течения:
- аутоиммунных заболеваний (увеличено содержание CD3, CD4 хелперов);
- лимфолейкозов (повышено количество Т-лимфоцитов CD3);
- злокачественных новообразований (увеличено количество NK);
- ВИЧ (CD3, CD8);
- хронических инфекций, аллергических реакций, бронхиальной астмы и т.д.
Справочно. В зависимости от результатов анализа пациенту может быть рекомендована консультация иммунолога, гематолога, аллерголога, онколога или инфекциониста. С дальнейшим лечением у профильного специалиста по основному заболеванию.