Мрт головного мозга при болезни вильсона

Диагностика болезни Вильсона по КТ, МРТ головного мозга

а) Терминология:

1. Сокращения:

• Болезнь Вильсона(БВн)

2. Синонимы:

• Прогрессирующая гепатолентикулярная дегенерация

3. Определение:

• Аутосомно-рецессивное наследственное нарушение метаболизма меди, характеризующееся аномальным накоплением меди в различных тканях

б) Визуализация:

1. Общие характеристики болезни Вильсона:

• Лучший диагностический критерий:

о Симметричное повышение интенсивности сигнала на Т2-ВИ (или неоднородный сигнал) от скорлупы (с гиперинтенсивным ободком по периферии скорлупы билатерально), хвостатых ядер, таламусов и бледных шаров (БШ)

• Локализация:

о Наиболее часто: скорлупа (характерно формирование ободка по ее периферии)

о Хвостатые ядра, БШ, таламусы (вентролатеральные ядра)

о Средний мозг, мост, мозжечок (червь и зубчатые ядра)

о Поражения в коре и субкортикальном БВ (преимущественно в лобных долях)

• Размеры:

о Изначально! (отек базальных ганглиев [БГ]), затем I (атрофия)

• Морфология:

о Изменение формы пораженных структур отсутствует

2. КТ признаки болезни Вильсона:

• Бесконтрастная КТ:

о Расширение передних рогов боковых желудочков; диффузная атрофия мозговой ткани

о ± снижение плотности чечевицеобразных ядер и таламусов

• КТ с контрастированием:

о Поражения контраст не накапливают

Болезнь Вильсона на МРТ головного мозга
(а) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у мальчика 13 лет определяется типичное двустороннее симметричное повышение интенсивности сигнала от скорлупы, головок хвостатого ядра и таламуса.

(б) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у этого же пациента визуализируются характерные зоны гиперинтенсивного сигнала без масс-эффекта, расположенные преимущественно в дорсальной части среднего мозга.

3. МРТ признаки болезни Вильсона:

• Т1-ВИ:

о Сигнал от БГ обычно снижен

о Возможно ↑ интенсивности сигнала от пораженных БГ (парамагнитные свойства меди)

• Т2-ВИ:

о Обычно нормальная MPT-картина у пациентов в пресимптоматической стадии заболевания

о Участки гипер-Дипоинтенсивного/смешанной интенсивности сигнала в скорлупе, БШ, хвостатых ядрах, таламусе

— Симметричные концентрически-ламинарные гиперинтенсивные участки в скорлупе билатерально

— Возможно ↑ интенсивности сигнала от БГ вследствие содержания в них железа

о Характерный симптом «лицо гигантской панды»: красные ядра с нормальной интенсивностью сигнала на фоне гиперинтенсивной покрышки среднего мозга

о ± зоны гиперинтенсивного сигнала в центральном сером веществе, покрышке-моста, продолговатом мозге, зубчатых ядрах и белом веществе (БВ) большого мозга (особенно в лобных долях) и мозжечка

о Разрешение изменений МР-сигнала коррелируете клиническим ответом на хелатную терапию медью

о Поражения БГ у взрослых могут отличаться от таковых у детей

— Поражение скорлупы может отсутствовать; БШ и черная субстанция на Т2-ВИ могут иметь гипоинтенсивный сигнал

• PD-ВИ:

о Симметричное ↑ интенсивности сигнала от пораженных БГ

• ДВИ:

о Аномальное снижение значений ИКД сразу после начала неврологических симптомов; в более позднем периоде — высокие значения ИКД (некроз, спонгиозная дегенерация)

• Постконтрастные Т1-ВИ:

о Контрастное усиление обычно не наблюдается

• МР-спектроскопия:

о ↓ отношения пика N-ацетил-аспартата к пику креатина (потеря нейронов) в БГ коре теменно-затылочных областей, БВ лобных областей

о ↓ отношения пика миоинозитола к пику креатина в БГ и ↓ соотношения холин: креатин в БШ

о ↓ отношения пика миоинозитола к пику креатина при БВн после портосистемного шунтирования (картина печеночной энцефалопатии)

4. Радионуклидная диагностика болезни Вильсона:

• ПЭТ:

о ↓↓ метаболизма глюкозы в мозжечке, полосатом теле и, в меньшей степени, в коре и таламусе

о ↓↓ активности ДОФА-декарбоксилазы (недостаточность передачи дофамина по нигростриарному пути)

• ОФЭКТ

о (I-23)2β-карбометокси-3β-(4(I-123) иодфенил)тропан связывается с пресинаптическими переносчиками дофамина в полосатом теле

о (I-123) иодбензамид связывается с постсинаптическими дофаминовыми 02-рецепторами в полосатом теле

о У пациентов с симптоматической болезнью Вильсона (БВн):

— ↓↓ индексов связывания обоих радиофармпрепаратов в полосатом теле

о У всех пациентов с болезнью Вильсона (БВн) отмечается сильная корреляция индексов связывания обоих радиофармпрепаратов с тяжестью неврологических нарушений

5. Рекомендации по визуализации:

• Лучший инструмент визуализации:

о МРТ-более чувствительный, чем КТ метод в раннем выявлении поражений

• Совет по протоколу исследования:

о Т2-ВИ, FLAIR, ДВИ

в) Дифференциалная диагностика:

1. Болезнь Лея:

• Подострая некротизирующая энцефаломиелопатия

• Симметричные спонгиоформные поражения головного мозга, развивающиеся в младенческом/раннем детском возрасте

• Поражения имеют преимущественно двусторонний и симметричный характер, локализуются в стволе мозга, БГ (в частности, в скорлупе), и БВ большого мозга

2. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия:

• Двусторонние симметричные гиперинтенсивные поражения с ограничением диффузии в скорлупе, хвостатых ядрах, таламусе и коре

3. Болезнь Крейтцфельдта-Якоба:

• Прогрессирующие изменения гиперинтенсивного на Т2-ВИ сигнала в БГ таламусе и коре больших полушарий

4. Японский энцефалит (ЯЭ):

• Однородно гиперинтенсивные на Т2-ВИ поражения в БГ и задне-медиальных отделах таламусов (очень характерно для ЯЭ, отсутствуют при БВн)

5. Органическая ацидурия:

• Симметричные диффузные изменения БВ, расширение ликворных пространств

• Изменения со стороны БГ (↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ ± потеря объема хвостатых и/или чечевицеобразных ядер)

6. Отравление метанолом:

• Двустороннее симметричное ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ от скорлупы, хвостатых ядер ± БВ

7. Синдром осмотической демиелинизации:

• Поражение моста (центральное ядро шва), базальных ганглиев, и, реже, среднего мозга

Болезнь Вильсона на МРТ головного мозга
(а) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у мужчины 19 лет в передних отделах скорлупы, а также по ходу кортикоспинальных трактов в задних бедрах внутренних капсул определяются ламинарные гиперинтенсивные зоны.

(б) МРТ, Т2-ВИ, корональный срез: у этого же пациента в скорлупе билатерально визуализируются гиперинтенсивные очаги поражения.

г) Патология:

1. Общие характеристики болезни Вильсона:

• Этиология:

о Нарушение связывания меди с церулоплазмином и нарушение экскреции меди с желчью

о Развитие поражения головного мозга обусловлено отложением меди, хронической ишемией, васкулопатией или демиелинизацией

• Генетика:

о Аутосомно-рецессивный характер наследования: ген β-полипептида медь-переносящей АТФазы (АТРВ) в локусе 13q 14.3q21.1

• Основные сведения:

о Избыток меди во всем головном мозге (поражения часто имеют двусторонний и симметричный характер), необъяснимая тенденцией к протяженному поражению БГ

2. Стадирование и классификация:

• 1-я стадия: начальный период накопления меди сайтами связывания в печени

• 2-я стадия: острое перераспределение меди в печени и ее высвобождение в кровеносную систему

• 3-я стадия: хроническое накопление меди в головном мозге и других тканях за пределами печени

3. Макроскопические и хирургические особенности:

• Расширение желудочков, борозд полушарий

4. Микроскопия:

• Отек, некроз и спонгиозная дегенерация БГ; глиоз и демиелинизация в БВ

• Клетки Опальского = ШИК(+) клетки глии

• Пирамидные клетки глубоких слоев коры больших полушарий головного мозга

Болезнь Вильсона на МРТ головного мозга
(а) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у пациента с болезнью Вильсона отмечается снижение интенсивности сигнала от таламусов, а также базальных ганглиев.

(б) МРТ, Т2*SWI, аксиальный срез: у другого пациента с диагнозом болезнь Вильсона определяются симметричные зоны гипоинтенсивного сигнала в среднем мозге, обусловливающие появление так называемого симптома «лицо гигантской панды».

д) Клиническая картина:

1. Проявления болезни Вильсона:

• Наиболее частые признаки/симптомы:

о Неврологические симптомы: асимметричный тремор, атаксия, дискинезия, дизартрия, дистония (преимущественно мышц лица), нарушение координации движений:

— Симптомы паркинсонизма: мышечная ригидность, бради-кинезия

о Психические нарушения: гиперкинетическое расстройство поведения, нервная возбудимость, эмоциональность, лабильность, нарушения концентрации внимания, депрессия, психоз, мания, изменение личности

о Острый гепатит

о Кольцо Кайзера-Флейшера в роговице, обусловленное аномальным отложением меди в десцеметовой пластинке

• Клинический профиль:

о У 40-50% пациентов заболевание проявляется симптомами поражения печени

о У 40-50% пациентов заболевание проявляется неврологическими или психическими нарушениями (кольца в роговице присутствуют практически всегда)

о ↓ уровня церулоплазмина и общего уровня меди в сыворотке, ↑ суточной экскреции меди с мочой и ↑ ↑ содержание меди в печени

2. Демография:

• Возраст:

о Поражение печени развивается обычно в возрасте 8-16 лет

о Неврологические симптомы часто распознаются на 2-3-м десятилетии жизни (редко в возрасте < 12 лет)

• Пол:

о Обычно М = Ж, но для фульминантной формы БВн (печеночная недостаточность, энцефалопатия, коагулопатия) М: Ж = 1:4

• Эпидемиология:

о Частота: 1 на 30000-40000 населения

о Частота носительства в США: один случай на 90 человек

3. Течение и прогноз:

• Дети: наиболее часто заболевание проявляется поражением печени

• Пожилые люди: симптомы неврологических и психических нарушений:

ОСТ количества отложенной меди в головном мозге ↑ и тяжесть симптомов

• После появления симптомов прогноз болезни Вильсона (БВн) в условиях отсутствия лечения фатален; смертность у пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью составляет 70%

• Благоприятный прогноз при раннем начале хелатной терапии:

о Предупреждает прогрессирование заболевания; возможно разрешение симптомов

• Наиболее благоприятный прогноз: лечение родных братьев и сестер с бессимптомной формой БВн

4. Лечение:

• Ограничение продуктов, богатых медью (например, шоколад, печень, орехи, грибы, моллюски)

• Раннее назначение хелатной терапии может позволить ↓ степень поражения головного мозга

о Пеницилламин (побочный эффект в виде первичного развития ухудшения неврологического статуса в 20-50% случаев)

о Другие методы лечения: триентин (лучший альтернативный хелатор),тетратиомолибдатаммония, цинк (особенно у пациентов с пресимптоматической и бессимптомной формами заболевания)

• Пересадка печени (при декомпенсации в виде тяжелой печеночной недостаточности)

е) Диагностическая памятка. Советы по интерпретации изображений:

• Повышение интенсивности сигнала на Т2-ВИ от полосатого тела в сочетании с неврологическими нарушениями

• Повышение интенсивности сигнала на Т1-ВИ от БГ в сочетании с дисфункцией печени

• Улучшение со стороны MPT-картины коррелирует с клиническим восстановлением

ж) Список литературы:

Wu F et al: Wilson’s Disease: A Comprehensive Review of the Molecular Mechanisms. IntJ Mol Sci. 16(3):6419-6431, 2015
Fritzsch D et al: Seven-tesla magnetic resonance imaging in Wilson disease using quantitative susceptibility mapping for measurement of copper accumulation. Invest Radiol. 49(5):299-306, 2014
Dusek P et al: The neurotoxicity of iron, copper and manganese in Parkinson’s and Wilson’s diseases. J Trace Elem Med Biol. ePub, 2014
Gupta S: Cell therapy to remove excess copper in Wilson’s disease. Ann N Y Acad Sci. 1315:70-80, 2014
Hermann W: Morphological and functional imaging in neurological and nonneurological Wilson’s patients. Ann N YAcad Sci. 1315:24-9, 2014
Kozic DB et al: Reversible lesions in the brain parenchyma in Wilson’s disease confirmed by magnetic resonance imaging: earlier administration of chelating therapy can reduce the damage to the brain. Neural Regen Res. 9(21):1912-6, 2014
Krishna SH et al: Congenital genetic inborn errors of metabolism presenting as an adult or persisting into adulthood: neuroimaging in the more common or recognizable disorders. Semin Ultrasound CT MR. 35(2):160-91, 2014
Pulai S et al: Clinical features, MRI brain, and MRS abnormalities of drugnaive neurologic Wilson’s disease. Neurol India, 62(21:153-8, 2014

— Также рекомендуем «Диагностика токсического и метаболического поражения головного мозга»

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 26.4.2019

Источник

Согласно литературным данным, нет симптомов, специфичных для этого заболевания, нет типичной клинической картины, что является причиной запоздалой диагностики этой патологии. И.К. Волошин-Гапонов в своей статье цитирует слова J. Walshe: «Нет двух одинаковых пациентов, даже если они кровные родственники и нет такой вещи, как типичная клиника болезни Вильсона».
Болезнь Вильсона — Коновалова (БВК, гепато-лентикулярная дегенерация, гепато-церебральная дегенерация) — тяжелое заболевание, обусловленное генетически детерминированным нарушением обмена меди. Заболевание возникает с частотой 1 — 9 : 100000 населения (в среднем 1 на 25000), может проявиться в большом возрастном диапазоне, от 5 до 50 и более лет.

Патогенез. Ответственный ген АТР7В расположен в длинной части 13-й хромосомы (участок 13q14q21) и передается по отцовской линии (наследуется по аутосомно-рецессивному типу; носителем дефектного гена по ориентировочным оценкам является каждый 90 — 100-ый человек [1%]; вероятность рождения больного ребенка у родителей-гетерозигот составляет 25%). Ген ATP7B экспрессируется, в основном, в печени и кодирует медь-транспортирующую АТФ-азу 7В (син.: АТФ-аза 2, АТФ-аза Р-типа). АТФ-аза 7В имеет 6 медь-связывающих участков. Она осуществляет транспорт ионов меди из клетки за счет энергии расщепления АТФ, а также участвует в образовании из апо-церулоплазмина функционально активного церулоплазмина (процесс «нагрузки» апо-церулоплазмина медью с образованием функционально активного церулоплазмина), который затем выделяется в кровь (церулоплазмин относится к альфа2-глобулинам и синтезируется исключительно в печени, в цитоплазме гепатоцитов вокруг ядра). Отсутствие АТФ-азы 7В нарушает выделение меди из головного мозга в кровь, из крови в желчь (билиарная экскреция меди) и далее с калом из организма. Таким образом, при БКВ свободная медь не элиминируется, а откладываясь в различных органах обусловливает многообразие симптомов. Неврологические проявления болезни определяются накоплением меди в структурах головного мозга и нарушением функции печени.

Ведущим звеном патогенеза БВК является хроническая интоксикация медью. Медь накапливается в печени, селезенке, почках, головном мозге, роговице, хрусталике глаза и других органах. Накопление меди в печени приводит к некрозу гепатоцитов, воспалению, фиброзу, пролиферации желчных протоков и циррозу; в головном мозге — к некрозу нейронов с образованием полостей (кист). Изменения других органов и тканей, как правило, незначительны.

С пищей за сутки в организм поступает 2 — 5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами, которые в ней нуждаются, а экскретируется с желчью. Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме в виде лабильного комплекса с альбумином и выделяется с мочой. Снижение или отсутствие активности церулоплазмина нарушает поступление достаточных количеств меди к ферментам тканевого дыхания, кроветворным органам; свободная медь, накапливающаяся в тканях, блокирует SH-группы многих ферментов. Следствием недостаточного использования меди является ее депонирование в печени, мозге, почках, роговице. Складывается парадоксальная ситуация: нарушение биологических процессов из-за недостаточного количества меди и накопление меди в тканях с симптоматикой интоксикации металлом.

Клиника. Ведущими в клинике БВК являются различные экстрапирамидные расстройства, мозжечковые и психические нарушения. В итоге из их сочетания возникает сложная симфония симптомов, диагностика представляет значительные трудности, опорными моментами являются в основном результаты лабораторных исследований и наличие кольца Кайзера — Флешнера (см. далее).

У молодых, в возрасте до 20 лет болезнь чаще начинается с симптомов поражения печени, исходом может быть цирроз печени. Реже поражаются почки, поджелудочная железа, сердце. В последующем присоединяются неврологические симптомы. В отсутствие лечения летальный исход наступает в течение нескольких лет. В возрасте более 20 лет дебют гепато-лентикулярной дегенерации чаще с развития неврологических расстройств: тремор, дистония, хорея, атаксия, акинезия, дизартрия и протекает медленнее (тремор возникает в 50% случаев, со временем гиперкинез становится более распространенным и грубым, напоминая «порхающие крылья»).

Для большинства форм характерно развитие ригидности мышц, которая может быть в числе первых симптомов, и в случае вовлечения ног вынуждает больных ходить на носках. Рано меняется, обедняясь, мимика, в последующем появляются гримасы насильственного плача или смеха. Почти облигатным симптомом является нарушение речи, имеет место своеобразная форма моторной афазии — подкорковая, при которой моторный речевой центр Брока не является ведущим. У 10 — 20% больных в качестве первых симптомов возникают психические нарушения.

Существует несколько классификаций, основанных на клинических проявлениях БВК. Н.В. Коновалов выделяет 5 форм заболевания:

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

Таким образом, основными формами БВК являются абдоминальная [5] и церебральная [1, 2, 3, 4]. Абдоминальная форма может проявляться гепатопатией, вильсоновским гепатитом и циррозом печени, фульминантной печеночной несостоятельностью.

По данным молекулярно-генетических исследований некоторые авторы выделяют 3 генетических типа БВК:

[1]

[2]

[3]

Течение заболевания можно разделить на 2 стадии: [1] латентную и [2] стадию клинических проявлений. При латентной стадии клинические симптомы отсутствуют и признаки заболевания (признаки накопления меди в организме) выявляются только при лабораторном обследовании. При эффективном лечении дополнительно выделяют [!] стадию отрицательного баланса меди. В этом случае в результате достижения и длительного поддержания отрицательного баланса меди наблюдается регресс клинических и лабораторных проявлений заболевания.

Диагностика БВК базируется на комбинации клинических симптомов, данных лабораторного обследования и молекулярно-генетического тестирования и включает в себя следующие параметры:

■ снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови (менее 20 мг/дл);
■ повышение суточной экскреции меди с мочой: базальной — более 50 мкг/сут, в пробе с Д-пенициллмином (500 мг х 2 раза /сут) — более 1600 мкг/сут;
■ повышение количественного содержания меди в ткани печени более 250 мкг/г (или положительная гистохимическая окраска на медь печеночной ткани);
■ наличие колец Кайзера — Флейшера [см. фото. справа] (медная катаракта по типу «подсолнух») при офтальмологическом осмотре (обнаруживается в 95% случаях при неврологических проявлениях БВК);
■ наличие специфической нейропсихиатрической симптоматики (или изменения на МРТ головного мозга);
■ гомозиготное/компаундгетерозиготное носительство мутаций гена АТР 7В.

Ведущими в диагностике ГЦД являются лабораторные данные и наличие роговичного кольца Кайзера-Флейшнера. В сомнительных случаях прибегают к биопсии печени или радиоизотопному исследованию.

Для выявления характерных структурных изменений в ЦНС при БВК целесообразно использовать магнитно-резонансную томографию (МРТ) или компьютерную томографию (КТ) головного мозга. Расширение желудочков, атрофия коры и ствола мозга при КТ головного мозга наблюдаются чаще, чем билатеральные зоны пониженной плотности в области базальных ганглиев. Более важным диагностическим методом при церебральной форме заболевания является МРТ. Патология головного мозга на МРТ обнаруживается у всех пациентов с БВК. МРТ выявляет характерные очаги в головном мозге, а также неспецифическую диффузную атрофию мозга. Типична гиперинтенсивность сигнала в Т2-режиме в области чечевицеобразных, таламических и хвостатых ядер, ствола мозга, мозжечка и белого вещества. Характерным, но редким МРТ-симптомом в срезах среднего мозга является картина, напоминающая «лицо гигантской панды» (см. МРТ-скан слева). КТ- и МРТ-симптомы в ряде случаев могут опережать появление клинических симптомов.

читайте также статью «Структурные изменения головного мозга у больных с гепатоцеребральной дегенерацией» Волошин-Гапонов И.К., ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», г. Харьков (Международный неврологический журнал 2 (56), 2013) [читать]

Прогноз БВК определяется сроком начала терапии (при своевременной диагностике БВК успешно поддается терапии). Если лечение начато до появления неврологических симптомов, то последние не возникают, а продолжительность жизни не уменьшается. Лечение, начатое после появления неврологических симптомов лишь в 20% дает полную ремиссию, и в 60 — 70% ремиссию частичную.

В настоящее время используются различные препараты для лечения БВК, обладающие различным строением и механизмом действия. Д-пеницилламин является препаратом выбора при лечении БВК. Д- пеницилламин представляет собой производное пенициллина, молекула которого содержит свободную сульфидрильную группу, с помощью которой осуществляется хелаторная активность данного препарата. Д-пеницилламин мобилизует медь из печени и других органов и увеличивает ее мочевую экскрецию, а также индуцирует синтез 19 металлотионинов. Д-пеницилламин назначается за 1 час или через 2 часа после приема пищи, т.к. еда снижает кишечную абсорбцию препарата. Начальные дозы при терапии составляют 250-500 мг/сут с постепенным (каждые 4 — 7 дней) увеличением дозы на 250 мг до лечебной дозировки 1000 — 1500 мг/сут, которая дается в 2 — 4 приема. Для детей терапевтическая дозировка Д-пеницилламина составляет 20 мг/кг/сут. Коррекция дозы препарата производится по мере снижения уровня экскреции меди с мочой. При применении Д-пеницилламина развивается недостаточность пиридоксина, что требует назначения витамина В6 (пиридоксин) в дозе 25-50 мг/сут. При развитии побочных действий Д-пеницилламина назначается другое альтернативное лечение: препараты цинка (сульфат, окись, ацетат цинка), триентин (триэтилен-тетрамин), тетрамолибдат аммония (последние два препарата на Российском фармакологическом рынке не зарегистрированы), трансплантация печени.

читайте также статью «Препараты, противопоказанные при миастении. Клинические наблюдения манифестации скрытых форм миастении после применения D-пеницилламина, тимолола, сульфата магния, ботулинического токсина типа А, мерказолила» Щербакова Н.И., Хрущева Н.А., Супонева Н.А., Антонова К.В., Белова Н.В., Шведков В.В., Шабалина А.А., Костырева М.В., Галкина О.И., Рудниченко В.А., Касаткина Л.Ф.; ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва; ФГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва (Неврологический журнал, №3, 2017) [читать]

Дополнительная информация:

[1] Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация), МЗ РФ, 2013 [читать]

[2] Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с болезнью Вильсона (МЗ РФ, Союз педиатров России), 2015 [читать]

статья «Болезнь Вильсона — Коновалова: «великий хамелеон» Пономарев В.В., 5-я клиническая больница, г. Минск, Республика Беларусь (Международный неврологический журнал, №3 (33), 2010) [читать]

статья «Клиника церебральных нарушений при гепатоцеребральной дегенерации» Волошин-Гапонов И.К., ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины» (Международный неврологический журнал, №2 (64), 2014) [читать]

статья «Современные аспекты болезни Вильсона» Мищенко Т.С., Волошин-Гапонов И.К., ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», г. Харьков (Международный неврологический журнал, № 2 (72), 2015) [читать]

Источник