Нарушение механизмов клеточного иммунитета
Клиническая оценка.
- Первые
клинические проявления, как правило, появляются вскоре после рождения или в
первые годы жизни, однако возможно начало первичного клеточного иммунодефицита
и в более позднем возрасте. - Наличие
иммунодефицита ассоциируется с полом ребенка, возрастом больного, применением
живых вакцин и с подверженностью инфекционным заболеваниям. - Наиболее
общим клиническим признаком дефицита клеточного иммунитета являются
рецидивирующие тяжелые инфекции, но в отличие от нарушения гуморального иммунитета,
это, прежде всего оппортунистические инфекции, вирусные заболевания и микозы. - Чрезвычайно
важным для диагностики клеточного иммунодефицита является указание в семейном
анамнезе на наличие подобных заболеваний у мужчин. - При
физическом обследовании больных с подозрениями на недостаточность клеточного
иммунитета необходимо обращать внимание на следующие признаки: задержку в физическом
и умственном развитии, потерю массы тела, увеличение или отсутствие лимфатических
узлов, органомегалию, дерматиты, петехии, нарушения развития лицевого отдела
черепа, пороки сердца, кандидоз слизистой оболочки полости рта, карликовость
или низкий рост, утолщение концевых фаланг пальцев рук, атаксию,
телеангиэктазию и, наконец, апатичность.
Специфическая лабораторная диагностика.
- Необходим
полный развернутый анализ крови с подсчетом абсолютного количества лимфоцитов и
их морфологической оценкой. - Важным
скрининговым методом для выявления дефектов клеточного иммунитета является
постановка кожных тестов гиперчувствительности замедленного типа с
recall-антигенами (очищенный туберкулин, Candida albicans, столбнячный и
дифтерийный токсин, Trichophyton, протей, стрептококк). - Для
адекватной оценки функции клеточного иммунитета и его количественных показателей
необходимо иметь возрастные контроли. - При оценке
клеточного иммунитета необходимо проводить, с одной стороны, подсчеты
количества клеток иммунной системы с помощью моноклональных антител, которые позволяют
выявить поверхностные клеточные маркеры, получившие название кластеров
дифференцировки; а с другой стороны, – функциональные тесты для выявления функций
Т-лимфоцитов – например реакцию пролиферации лимфоцитов в присутствии
ми-тогенов, антигенов и аллогенных клеток. - При
обследовании больных с подозрением на дефицит клеточного иммунитета так же, как
и при обследовании больных с подозрением на дефицит гуморального иммунитета,
необходимо проводить обследование на ВИЧ-инфекцию.
Лечение больных с клеточным иммунодефицитом, восстановление
клеточного иммунитета проводится только в специализированных центрах и зависит
от типа клеточного иммунодефицита. В любом случае, все препараты крови, которые
получают больные с подозрением на клеточный иммунодефицит, должны подвергнуться
специальной обработке, с тем, чтобы они не содержали аллогенных лейкоцитов и
вирусов.
Современные методы лечения больных с клеточным
иммунодефицитом включают:
- Пересадку
HLA-идентичного костного мозга от сиблингов; - Пересадку
HLA-гаплоидентичного костного мозга от родителей; - Пересадку
костного мозга, лишенного Т-клеток; - Пересадку
HLA-совместимого неродственного костного мозга; - Заместительную
терапию ферментами, например при дефиците аденозиндезаминидазы; - Заместительную
терапию стволовыми клетками, полученными из плацентарной крови; - Генную
заместительную терапию.
Пересаживаемые донорские лимфоциты могут содержать либо
только Т-клетки, либо Т-клетки вместе с В-клетками. Безусловно, это будет
оказывать влияние на хроническое ведение больного. В некоторых случаях таким
больным понадобится внутривенная заместительная терапия иммуноглобулинами,
особенно при пересадке им только Т-лимфоцитов. Кроме того, больным с нарушениями
клеточного иммунитета также показана комплексная антибиотикотерапия.
При наличии у больного клеточного иммунодефицита, так же как
и в случае гуморального иммунодефицита, необходимо избегать введения живых
вирусных вакцин.
В лечении больных с клеточным иммунодефицитом, не менее
важным, чем при гуморальном иммунодефиците, являются образовательные программы
для больных, а также генетическое консультирование для больного и его семьи.
В настоящее время пренатальный диагноз некоторых форм
клеточного иммунодефицита рассматривается как возможность предоставления
информации родителям, которые могут принять ее во внимание и сделать свой
выбор. Кроме того, сейчас существуют молекулярно-генетические методы,
позволяющие определить некоторые формы клеточного иммунодефицита.
Очень важно, чтобы врачи разных специальностей, у которых на
приеме окажутся больные, и, прежде всего дети, страдающие тяжелыми возвратными
инфекциями, заподозрили у них возможность наличия поражения клеточного
иммунитета. Такие дети должны быть проконсультированы у иммунолога-аллерголога,
который обязан провести оценку иммунного статуса, применить специальные
иммунологические и клинические тесты для выявления клеточного иммунитета и
участвовать в лечении такого больного. Вследствие длительности лечения больных
с клеточным иммунодефицитом и того, что даже после проведения пересадки
костного мозга функция пересаженных лимфоцитов восстанавливается не сразу
(иногда для этого требуется около двух лет) необходимо, чтобы в течение этого
периода иммунолог-аллерголог постоянно наблюдал за такого рода больными. В этот
период иммунолог-аллерголог должен общаться с врачом, который направил такого больного
или который его наблюдает, для того, чтобы вовремя проконсультировать семейного
или участкового врача, в том, какие мероприятия необходимо назначать больному с
наличием клеточного иммунодефицита.
При некоторых обстоятельствах, так же как и в случаях
гуморального иммунодефицита, для иммунолога-аллерголога и семейного врача также
может понадобиться консультация специалистов по выявлению антигенов
гистосовместимости, (например, при пересадке костного мозга), а также по генной
терапии, генетике, расстройствам метаболизма или специалистов из других
областей медицины.
Основные формы ИДС, связанных с нарушениями механизмов клеточного иммунитета, представлены на Схеме 4.
Схема 4
Первичные иммунодефицитные состояния по Т-субсистеме
1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД):
1а. Дефицит аденозиндезаминазы
1б. Дефицит фосфорилазы пуриновых нуклеозидов
2. Дефицит молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (HLA)
3. Синдром Вискотта-Олдрича
4. Синдром Ди-Джорджи
5. Синдром наследственной атаксии-телеангиэктазии (синдром Луи-Барр)
I. Отсутствие, недостаточное количество и/или ограничение функций клеток ИКС. Эти расстройства обычно обозначаются как собственно иммунодефициты (в узком понимании этого термина). Главным звеном патогенеза этого типа ИДС является блокада пролиферации и/или созревания Т-лимфоцитов, либо клеток-предшественников. Одной из наиболее тяжелых форм врожденных ИДС является тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), крайне неблагоприятной формой которой является синдром ретикулярной дизгенезии. Он характеризуется, во-первых, значительным уменьшением количества стволовых гемопоэтических клеток в костном мозге, во-вторых, блоком созревания из них, в первую очередь, лимфоцитов, а также моноцитов, что ведет к развитию дефицита А-, В- и Т-субсистем ИКС (лимфоцитарная дизгенезия – синдром Незелова). Новорожденные с этим синдромом умирают вскоре после рождения от различных инфекций (в том числе от сепсиса), злокачественных опухолей, или развивается внутриутробная гибель плода.
У большинства больных с ТКИД обнаруживается дефицит стволовых клеток, дифференцирующихся только в направлении лимфоцитов. Количество и качество остальных форм лейкоцитов практически не отличается от здоровых сверстников. Сниженное содержание лимфоцитов находят не только в крови (менее 3000/мл вместо 2000000/мл), но и в органах лимфоидной ткани (селезенке, лимфатических узлах). У многих больных наблюдается гипоплазия тимуса из-за отсутствия в нем Т-лимфоцитов. В плазме крови – гипогаммаглобулинемия или агаммаглобулинемия (Ig M и Ig A), а содержание Ig G сохраняется за счет АТ, передаваемых новорожденному матерью. Данная форма ИДС характеризуется длительными поносами, развитием пневмоний, кандидозом слизистых и кожи.
Патогенез. Болезнь поражает преимущественно мальчиков (3:1), так как ТКИД является результатом дефекта одного из генов Х-хромосомы. Этот ген кодирует синтез g-цепи ИЛ-2. Кроме того, g-цепь принимает участие в формировании рецепторов для ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-11 и ИЛ-15. В конечном счете, лимфоидная стволовая клетка не получает регулирующих сигналов этих цитокинов для своего дальнейшего развития и созревания.
1а, 1б. Патогенез остальных двух форм ТКИД связан с дефектом рецессивных генов других хромосом. В половине случаев генетический дефект приводит к дефициту ферментных систем – аденозиндезаминазы (1а) и фосфорилазы пуриновых нуклеотидов (1б), ответственных за разрушение этих пуриновых метаболитов (дАТФ и дГТФ), которые являются токсичными для стволовых лимфоидных клеток.
2. Одним из проявлений ТКИД может быть дефект развития лимфоидной стволовой клетки. Этот дефект характеризуется нарушением дифференцировки стволовых клеток, блоком созревания Т- и В-лимфоцитов и их дефицитом. Количество В-клеток может оставаться в пределах нормы или даже выше, однако они не способны синтезировать иммуноглобулины в достаточном количестве. Развивается гипогаммаглобулинемия. Этот синдром получил наименование швейцарского типа, (по месту первоначального описания). Пациенты с данным типом ИДС также погибают в первые годы жизни от бактериальных или вирусных инфекций, поражений грибами. На вскрытии обнаруживается гипоплазия тимуса и лимфоузлов.
2а. Нарушение экспрессии молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (MCH) на клетках, осуществляющих презентацию антигена (макрофаги, В-лимфоциты), наследуемое как аутосомно-рецессивный признак, ведет к развитию соответствующей формы ИДС. Это касается, в первую очередь, Т-хелперов, так как развитие этих клеток определяется положительной селекцией молекул II класса MCH в вилочковой железе. Неполноценность Т-хелперов ведет не только к клеточной форме ИДС, но и к дефициту антителообразования. Данная форма ИДС детерминирована дефектами в промоторных белках генов, кодирующих синтез молекул II класса MCH. Больные дети страдают рецидивирующими инфекциями, особенно желудочно-кишечного тракта.
3. Дефицит Т-лимфоцитов, часто сочетающийся с гипогаммаглобулинемией (синдром Вискотта-Олдрича). Иммунодефицит Вискотта-Олдрича обусловлен дефектом Х-хромосомы. Больные мальчики часто подвергаются действию гноеродной и оппортунистической инфекции, страдают упорными экзематозными поражениями кожи. В сыворотке обнаруживают повышенный титр Ig A и Ig E, нормальное количество Ig G и пониженное содержание Ig M. Синдром Вискотта-Олдрича характеризуется дефектами структуры и физико-химических свойств мембран Т-лимфоцитов и тромбоцитов (мембранопатии), которые выражаются в нарушении цитоскелета и появлении аномальных сиалогликопротеиов. Как результат, функция клеточного иммунитета прогрессивно ухудшается. Клинически синдром проявляется частыми бактериальными и вирусными инфекциями и аллергическими реакциями, в частности экземой, а также тромбоцитопатиями и тромбоцитопениями.
4. ИДС с преимущественным нарушением клеточного звена иммунитета. Он возникает при врожденных аномалиях вилочковой железы. Эпителиальная ткань тимуса развивается из эмбриональных зачатков третьего-четвертого жаберных карманов и, начиная с шестой недели беременности, оккупируется лимфоидными стволовыми клетками, которые дифференцируются в Т-лимфоциты. Из этих же эмбрионально-жаберных зачатков формируются другие органы, например, щитовидная и околощитовидные железы. Поэтому врожденная форма гипоплазии и аплазии тимуса, ведущая к значительному дефициту Т-лимфоцитов (синдром Ди-Джорджи), сопровождается дефектами щитовидной, околощитовидных желез (гипотиреоз, гипопаратиреоз с приступами тетании), широко расставленными глазами (гипертелоризм), низкой посадкой ушных раковин, укорочением верхне-губного желобка (заячья губа), микрогнатией, аномалиями сердца и дуги аорты. Данный синдром характеризуется частыми поражениями оппортунистической инфекцией органов дыхания, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта.
5. Врожденная атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Барр) наследуется по аутосомно-рецессивному признаку. У больных детей в возрасте полутора лет развивается прогрессирующая мозжечковая атаксия, а к 6 годам – телеангиэктазии на бульбарной конъюнктиве и коже, которые сопровождаются различной степенью ИДС по Т-лимфоцитам, особенно субпопуляции Т-хелперов. Примерно у 70 % больных наблюдается дефицит Ig A, а у некоторых – дефицит Ig G2- и G4-классов. В местах локализации генов 7-ой и 14-ой хромосом, ответственных за кодирование синтеза рецепторов Т-лимфоцитов и тяжелых цепей иммуноглобулинов, обнаруживаются разрывы. У таких детей развиваются упорные синуситы и воспаления легких. Кроме того, и сами больные, и их клетки проявляют крайне высокую чувствительность к ионизирующему излучению, а также имеют дефекты в репарации ДНК.
Основные формы ИДС, связанных с нарушениями механизмов клеточного иммунитета, представлены на Схеме 4.
Схема 4
Первичные иммунодефицитные состояния по Т-субсистеме
1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД):
1а. Дефицит аденозиндезаминазы
1б. Дефицит фосфорилазы пуриновых нуклеозидов
2. Дефицит молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (HLA)
3. Синдром Вискотта-Олдрича
4. Синдром Ди-Джорджи
5. Синдром наследственной атаксии-телеангиэктазии (синдром Луи-Барр)
I. Отсутствие, недостаточное количество и/или ограничение функций клеток ИКС. Эти расстройства обычно обозначаются как собственно иммунодефициты (в узком понимании этого термина). Главным звеном патогенеза этого типа ИДС является блокада пролиферации и/или созревания Т-лимфоцитов, либо клеток-предшественников. Одной из наиболее тяжелых форм врожденных ИДС является тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), крайне неблагоприятной формой которой является синдром ретикулярной дизгенезии. Он характеризуется, во-первых, значительным уменьшением количества стволовых гемопоэтических клеток в костном мозге, во-вторых, блоком созревания из них, в первую очередь, лимфоцитов, а также моноцитов, что ведет к развитию дефицита А-, В- и Т-субсистем ИКС (лимфоцитарная дизгенезия – синдром Незелова). Новорожденные с этим синдромом умирают вскоре после рождения от различных инфекций (в том числе от сепсиса), злокачественных опухолей, или развивается внутриутробная гибель плода.
У большинства больных с ТКИД обнаруживается дефицит стволовых клеток, дифференцирующихся только в направлении лимфоцитов. Количество и качество остальных форм лейкоцитов практически не отличается от здоровых сверстников. Сниженное содержание лимфоцитов находят не только в крови (менее 3000/мл вместо 2000000/мл), но и в органах лимфоидной ткани (селезенке, лимфатических узлах). У многих больных наблюдается гипоплазия тимуса из-за отсутствия в нем Т-лимфоцитов. В плазме крови – гипогаммаглобулинемия или агаммаглобулинемия (Ig M и Ig A), а содержание Ig G сохраняется за счет АТ, передаваемых новорожденному матерью. Данная форма ИДС характеризуется длительными поносами, развитием пневмоний, кандидозом слизистых и кожи.
Патогенез. Болезнь поражает преимущественно мальчиков (3:1), так как ТКИД является результатом дефекта одного из генов Х-хромосомы. Этот ген кодирует синтез g-цепи ИЛ-2. Кроме того, g-цепь принимает участие в формировании рецепторов для ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-11 и ИЛ-15. В конечном счете, лимфоидная стволовая клетка не получает регулирующих сигналов этих цитокинов для своего дальнейшего развития и созревания.
1а, 1б. Патогенез остальных двух форм ТКИД связан с дефектом рецессивных генов других хромосом. В половине случаев генетический дефект приводит к дефициту ферментных систем – аденозиндезаминазы (1а) и фосфорилазы пуриновых нуклеотидов (1б), ответственных за разрушение этих пуриновых метаболитов (дАТФ и дГТФ), которые являются токсичными для стволовых лимфоидных клеток.
2. Одним из проявлений ТКИД может быть дефект развития лимфоидной стволовой клетки. Этот дефект характеризуется нарушением дифференцировки стволовых клеток, блоком созревания Т- и В-лимфоцитов и их дефицитом. Количество В-клеток может оставаться в пределах нормы или даже выше, однако они не способны синтезировать иммуноглобулины в достаточном количестве. Развивается гипогаммаглобулинемия. Этот синдром получил наименование швейцарского типа, (по месту первоначального описания). Пациенты с данным типом ИДС также погибают в первые годы жизни от бактериальных или вирусных инфекций, поражений грибами. На вскрытии обнаруживается гипоплазия тимуса и лимфоузлов.
2а. Нарушение экспрессии молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (MCH) на клетках, осуществляющих презентацию антигена (макрофаги, В-лимфоциты), наследуемое как аутосомно-рецессивный признак, ведет к развитию соответствующей формы ИДС. Это касается, в первую очередь, Т-хелперов, так как развитие этих клеток определяется положительной селекцией молекул II класса MCH в вилочковой железе. Неполноценность Т-хелперов ведет не только к клеточной форме ИДС, но и к дефициту антителообразования. Данная форма ИДС детерминирована дефектами в промоторных белках генов, кодирующих синтез молекул II класса MCH. Больные дети страдают рецидивирующими инфекциями, особенно желудочно-кишечного тракта.
3. Дефицит Т-лимфоцитов, часто сочетающийся с гипогаммаглобулинемией (синдром Вискотта-Олдрича). Иммунодефицит Вискотта-Олдрича обусловлен дефектом Х-хромосомы. Больные мальчики часто подвергаются действию гноеродной и оппортунистической инфекции, страдают упорными экзематозными поражениями кожи. В сыворотке обнаруживают повышенный титр Ig A и Ig E, нормальное количество Ig G и пониженное содержание Ig M. Синдром Вискотта-Олдрича характеризуется дефектами структуры и физико-химических свойств мембран Т-лимфоцитов и тромбоцитов (мембранопатии), которые выражаются в нарушении цитоскелета и появлении аномальных сиалогликопротеиов. Как результат, функция клеточного иммунитета прогрессивно ухудшается. Клинически синдром проявляется частыми бактериальными и вирусными инфекциями и аллергическими реакциями, в частности экземой, а также тромбоцитопатиями и тромбоцитопениями.
4. ИДС с преимущественным нарушением клеточного звена иммунитета. Он возникает при врожденных аномалиях вилочковой железы. Эпителиальная ткань тимуса развивается из эмбриональных зачатков третьего-четвертого жаберных карманов и, начиная с шестой недели беременности, оккупируется лимфоидными стволовыми клетками, которые дифференцируются в Т-лимфоциты. Из этих же эмбрионально-жаберных зачатков формируются другие органы, например, щитовидная и околощитовидные железы. Поэтому врожденная форма гипоплазии и аплазии тимуса, ведущая к значительному дефициту Т-лимфоцитов (синдром Ди-Джорджи), сопровождается дефектами щитовидной, околощитовидных желез (гипотиреоз, гипопаратиреоз с приступами тетании), широко расставленными глазами (гипертелоризм), низкой посадкой ушных раковин, укорочением верхне-губного желобка (заячья губа), микрогнатией, аномалиями сердца и дуги аорты. Данный синдром характеризуется частыми поражениями оппортунистической инфекцией органов дыхания, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта.
5. Врожденная атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Барр) наследуется по аутосомно-рецессивному признаку. У больных детей в возрасте полутора лет развивается прогрессирующая мозжечковая атаксия, а к 6 годам – телеангиэктазии на бульбарной конъюнктиве и коже, которые сопровождаются различной степенью ИДС по Т-лимфоцитам, особенно субпопуляции Т-хелперов. Примерно у 70 % больных наблюдается дефицит Ig A, а у некоторых – дефицит Ig G2- и G4-классов. В местах локализации генов 7-ой и 14-ой хромосом, ответственных за кодирование синтеза рецепторов Т-лимфоцитов и тяжелых цепей иммуноглобулинов, обнаруживаются разрывы. У таких детей развиваются упорные синуситы и воспаления легких. Кроме того, и сами больные, и их клетки проявляют крайне высокую чувствительность к ионизирующему излучению, а также имеют дефекты в репарации ДНК.