При вич иммунитет сначала
Как работает иммунная система (до появления ВИЧ)
Некоторые способы защиты от инфекций достаточно просты:
- Например, ваша кожа является основным барьером
Если кожа у вас повреждена, например, есть небольшой порез или царапина (для вирусов типа ВИЧ) или повреждения дыхательных путей (в случае туберкулеза), ваше тело будет использовать разные клетки для атаки и разрушения новой инфекции.
Говоря об иммунной системе, обычно используется два медицинских термина:
- Антиген – слово для обозначения маленьких частиц вызывающего инфекцию материала, разрушенного в теле, которые распознаются иммунной системой.
- Антитело – тип протеина, производимого определенными белыми кровяными тельцами в ответ на появление чужеродных веществ (антигенов). Антитела связаны только с определенными антигенами. Такое связывание помогает разрушать антигены. Одни антитела разрушают антигены непосредственно, другие облегчают процесс разрушения антигенов белыми кровяными тельцами.
КЛЕТОЧНЫЙ И ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ
Ваш организм справляется с разными инфекциями двумя основными путями:
1) Реакция гуморального иммунитета основана на антителах.
Обычно ВИЧ диагностируется на основе анализа на антитела, наблюдающий реакцию организма на ВИЧ. Обычно реакция начинается на протяжении двух-трех недель, но количество антител достаточное для определения тест-системой образуется в течение 3-6 месяцев («период окна»).
2) Клеточный иммунитет основывается на реакции клеток CD4 и CD8
Т-клетки являются одним из видов белых кровяных телец (лимфоцитов). Основными видами Т-клеток являются клетки CD4 и CD8.
Клетки CD4 иногда называют клетками-помощниками (T-хелперы), так как они мобилизуют иммунную систему, посылая сигналы клеткам CD8.
Клетки CD8, в свою очередь, называют клетками-убийцами (Т-киллеры), так как они распознают и убивают клетки, зараженные вирусом.
Иногда эти процессы и функции частично совпадают.
В целом, ваш организм использует клеточный иммунитет для борьбы с вирусами и для борьбы с ВИЧ.
Макрофаги – другой тип белых кровяных телец чуть больше размером, которые поглощают или подавляют инфекции или отходы мертвых клеток.
Они также подают сигналы другим клеткам иммунной системы.
КАК ВИЧ ВЗАИМОДЕЙСТВУЕТ С ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ
ВИЧ – вирус, с которым организму особенно трудно справляться. Это происходит оттого, что вирус использует для собственного воспроизводства те же клетки, которые использует организм для борьбы с инфекцией. ВИЧ-инфекция заставляет инфицированные клетки отмирать быстрее, а также давать сигналы другим клеткам отмирать быстрее.
Эти два фактора напоминают собаку, гоняющуюся за собственным хвостом!
- ВИЧ-инфекция заставляется организм производить больше клеток CD4 для борьбы с новым вирусом.
- Новые клетки становятся новыми мишенями для инфицирования и репродукции ВИЧ
- Организм отвечает тем, что производит больше клеток для противодействия вирусу.
Через некоторое время Т-клетки, в которые проник ВИЧ, истощаются и погибают (у большинства людей через 6 месяцев после инфицирования). Через много лет организм чрезмерно устает, иммунная система изнашивается.
Эту часть тяжело понять. Основная мысль состоит в том, что ВИЧ изматывает иммунную систему, производя все больше и больше клеток.
Тем не менее, эти клетки также быстро умирают и иммунная система работает без успеха. Поэтому количество клеток CD4 в вашем организме снижается.
АРВ терапия блокирует быструю репродукцию ВИЧ и приводит иммунную систему вашего организма почти в нормальное состояние.
КОЛИЧЕСТВО CD4 КАК «СУРРОГАТНЫЙ МАРКЕР»
Модель количества CD4 после инфицирования ВИЧ без терапии
Количество CD4 (полное название: количество CD4+ Т-лимфоцитов, но также называют количество CD4+ Т-клеток или Т4) – это результат анализа крови, который показывает, сколько таких клеток содержится в кубическом миллиметре крови.
Количество CD4 является очень хорошим «суррогатным маркером» для определения того, насколько ВИЧ поразил иммунную систему. Оно указывает на риск других инфекций и когда необходимо начинать лечение.
Среднее количество CD4 для ВИЧ-негативного человека колеблется между 600 и 1600, но у некоторых людей этот уровень может быть выше или ниже.
- Через несколько недель после инфицирования ВИЧ количество CD4 обычно падает.
- Потом, по мере того, как иммунная система начинает сопротивляться, оно снова повышается, хотя не до того уровня, который был до инфицирования ВИЧ.
- Этот уровень обычно называют контрольной точкой CD4, которая, как правило, стабилизируется на протяжении 3-6 месяцев после инфицирования, но этот процесс может продолжаться гораздо дольше.
- В последующем количество CD4 с годами постепенно снижается. Средний уровень падения количества CD4 составляет около 50 клеток/мм3 ежегодно. В зависимости от человека, эта скорость может быть выше или ниже.
Иммунная система большинства людей успешно контролирует ВИЧ, не требуя лекарств долгие годы.
КАК БЫСТРО ПРОГРЕССИРУЕТ ВИЧ У РАЗНЫХ ЛЮДЕЙ
Время, на протяжении которого происходит падение количества CD4 (например, до уровня 200 клеток/мм3), различно для разных людей.
Приблизительное время снижения количества CD4 до уровня 200 клеток/мм3 у ВИЧ+ людей:
- <5% — на протяжении 1-2 лет (быстрое прогрессирование)
- 10% — на протяжении 3-4 лет
- 70% — на протяжении 5-9 лет
- 10% — на протяжении 10-12 лет
<5% — не будет падения количества CD4 даже после 10-15 лет (длительное медленное прогрессирование)
У тех, кто был серьезно болен в момент инфицирования (в период сероконверсии), снижение количества CD4 зачастую происходит быстрее.
Не существует другого способа определения скорости прогресса у человека, кроме мониторинга количества CD4 на протяжении времени.
Те, у кого прогресс происходит быстрее и быстрее снижается количество CD4, будут иметь такую же хорошую и сильную реакцию на терапию, как и те, у кого прогресс протекает медленнее.
Интерпретация результатов CD4: количество CD4 и процент CD4
Одно только количество CD4 о многом не говорит. Чтобы увидеть тенденцию, необходимо несколько результатов на протяжении времени. Когда есть несколько результатов, вы сможете увидеть, происходит снижение или повышение, какая скорость изменений или стабилизации.
Количество CD4 может падать или расти в зависимости от времени дня, от жирности пищи, которую вы поели, не поднимались ли вы только что быстро по лестнице, есть ли у вас другие инфекции, или просто в данном образце крови было больше или меньше клеток.
Поэтому тенденция показывает средний уровень результатов. Каждая точка на линии означает отдельное «абсолютное» показание количества CD4. Это количество клеток CD4 в кубическом миллиметре (клеток/мм3) или микролитре (клеток/uL) крови. В научных работах это обычно обозначается как «клеток х 106/литр».
Сплошная линия показывает среднее между этими результатами – и демонстрирует, что в данном примере наблюдается тенденция падения CD4 со временем. Если результат вашего анализа неожиданно высокий или низкий, тогда, если возможно, необходимо его подтверждение путем проведения второго анализа.
Процент CD4 (CD4 %) иногда является более стабильным показателем того, произошли ли изменения в иммунной системе. Это процент клеток CD4 среди всех лимфоцитов.
Процент CD4 около 12-15% соответствует количеству CD4 ниже 200 клеток/мм3. Процент CD4 около 29% соответствует количеству свыше 500 клеток/мм3, но для более высоких значений диапазон шире.
Для ВИЧ-негативного человека такой процент в среднем составляет около 40. Абсолютное количество CD4 не вычисляется для детей, для них используется процент CD4.
Различия между взрослыми и детьми
- У детей обычно количество CD4 гораздо выше, чем у взрослых.
- У младенцев количество CD4 выше, чем у детей.
- Со временем, по мере взросления, количество CD4 постепенно снижается.
- Так как у детей существуют огромные различия в количестве CD4, мониторинг состояния детей с ВИЧ проводят по проценту CD4, а не количеству.
Полное название:
Причины, патогенез, проявления и профилактика синдрома реконструкции иммунной системы у больных ВИЧ-инфекцией
Актуальность
Внедрение в клиническую практику с середины 90-х годов высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) в виде комбинации 3 и более антиретровирусных препаратов (АРП) позволило в определенной мере контролировать течение ВИЧ-инфекции, что привело к снижению частоты оппортунистических инфекций, замедлению прогрессирования болезни в СПИД, уменьшению показателей заболеваемости и летальности у ВИЧ-инфицированных больных. Однако накопленный опыт динамического наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией, получающими антиретровирусные препараты, позволил выявить и ряд негативных эффектов ВААРТ, к основным из которых относят: токсичность антиретровирусных препаратов, формирование резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам, а также синдром реконструкции иммунной системы (СРИС) в результате эффективной ВААРТ. Первые сообщения в литературе о синдроме реконструкции иммунной системы как парадоксальной реакции на эффективную ВААРТ появились в середине 90-х годов, когда началось широкое использование режимов ВААРТ.
Для определения данного феномена были использованы следующие термины: «синдром иммунной перестройки», «воспалительный синдром иммунной перестройки», «болезнь иммунной перестройки», «парадоксальная реакция» и другие. Наиболее широко используется термин «воспалительный синдром иммунной перестройки (ISIR)», что подчеркивает ведущее значение воспалительных проявлений в манифестации данного синдрома. На наш взгляд, непротиворечивым и более понятным для специалистов нашего региона может быть применяемый в нашей клинике термин «синдром реконструкции иммунной системы».
Частота возникновения синдрома реконструкции иммунной системы, по данным литературы, варьируется от 17 до 32%, хотя некоторые авторы приводят данные по туберкулезу — до 45%. Можно предположить, что с учетом сложности диагностики синдрома реконструкции иммунной системы он часто проходит под другими диагнозами, и поэтому истинная частота остается неизвестной.
В клинической практике синдром реконструкции иммунной системы диагностируется через некоторое время от начала ВААРТ и проявляется обострением инфекционных или неинфекционных заболеваний, имевших субклиническое (стертое), не выраженное течение до начала терапии. Важной особенностью манифестации клинического синдрома как проявления синдрома реконструкции иммунной системы является то, что он всегда возникает на фоне иммунологической перестройки, связанной с позитивным влиянием ВААРТ, приводящей к увеличению уровня CD4+ лимфоцитов и значительному снижению титра вирусной нагрузки. В последних публикациях по синдрому реконструкции иммунной системы подчеркивается, что снижение вирусной нагрузки ВИЧ в крови является более информативным диагностическим критерием, чем возрастание уровня лимфоцитов CD4+.
Механизм возникновения синдрома реконструкции иммунной системы связывают с качественными и количественными изменениями пула CD4+ лимфоцитов сыворотки крови на фоне ВААРТ. Известно, что основным местом репликации ВИЧ на стадии хронической инфекции являются органы лимфоидной системы, прежде всего, периферические лимфоузлы, где в основном сосредоточены инфицированные ВИЧ-клетки и активированные клетки иммунной системы. Данный факт подтверждается развитием персистирующей генерализованной лимфоаденопатии уже в 1 клиническую стадию ВИЧ-инфекции практически у всех больных. Эффективная ВААРТ приводит к полному подавлению репликации ВИЧ прежде всего в лимфоузлах и к значительному снижению уровня вирусной нагрузки ВИЧ. В этой ситуации активированные лимфоциты и другие клетки иммунной системы начинают перераспределяться из лимфатических узлов в кровоток, что проявляется значительным увеличением уровня лимфоцитов CD4+ у некоторых больных уже в ранний период ВААРТ. Необходимо учитывать, что в первые недели после начала ВААРТ в крови стремительно возрастает популяция CD45R0 лимфоцитов СD4+ (клетки памяти), в то время как популяция CD45RA («наивные» клетки СD4+) увеличивается более медленно, в течение месяцев и лет терапии.
Таким образом, увеличение уровня СD4+ в ранний период ВААРТ связано не с абсолютным увеличением количества клеток, а с перераспределением их в организме больного и поступлением в кровоток клеток из периферических лимфатических узлов, где в основном сосредоточены активированные лимфоциты.
Поступление в кровоток больного огромного количества СD4+ лимфоцитов памяти создает предпосылки для запуска вторичного иммунного ответа на имеющиеся у больного различные инфекционные и неинфекционные антигены, что и проявляется манифестацией синдрома реконструкции иммунной системы у части больных. Важно отметить, что во многих клинических исследованиях начальный этап перераспределения СD4+ лимфоцитов наиболее проявляется у больных с выраженной стадией СПИД на момент начала ВААРТ.
К инфекционным антигенам, способным «запустить» синдром реконструкции иммунной системы, относят: микобактерии туберкулеза, атипичные микобактерии, возбудители цитомегаловирусной, герпетической, папилломавирусной, Эпштейна-Барр-вирусных инфекций, токсоплазма, HBV и HCV-инфекции, контагиозный моллюск, пневмоцисты и другие. Неинфекционные проявления синдрома реконструкции иммунной системы связывают с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, аутоиммунным тиреоидитом, интерстициальным лимфоидным пневмонитом, ассоциированными с ВИЧ-лимфомами, саркоидозом и другими.
К факторам риска развития синдрома реконструкции иммунной системы относят короткий интервал между терапией оппортунистических инфекций и началом ВААРТ, низкий исходный уровень абсолютного и относительного содержания СD4+, низкие показатели иммунорегуляторного индекса (СD4+/СD8+), быстрое увеличение уровня СD4+, быстрое снижение уровня вирусной нагрузки на фоне ВААРТ, молодой возраст, мужской пол, отсутствие ВААРТ в анамнезе.
Клинические проявления синдрома реконструкции иммунной системы разнообразны, что связывают с генетически детерминированной индивидуальной способностью реагировать на различные инфекционные и неинфекционные агенты. Данная особенность связана с носительством специфических HLA-аллелей, что объясняет различия в манифестации синдрома реконструкции иммунной системы у разных индивидуумов, имеющих одинаковую антигенную нагрузку и одинаковый иммунологический ответ на ВААРТ.
К общепринятым критериям диагностики синдрома реконструкции иммунной системы относят:
- инфицированность ВИЧ;
- ВААРТ;
- быстрый иммунологический и вирусологический ответ больного на ВААРТ;
- появление тяжелых клинических форм заболеваний со значительно выраженными воспалительными проявлениями.
Сроки возникновения синдрома реконструкции иммунной системы различаются от нескольких дней до 6 месяцев после начала ВААРТ. В большинстве случаев проявления синдрома реконструкции иммунной системы следует ожидать в течение первых 12 месяцев терапии.
Нам представлялось важным сравнить результаты собственных наблюдений с данными литературы для формирования четкого понимания механизма возможных изменений и разработки способов устранения нежелательных реакции со стороны иммунной системы больных ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусные препараты.
Цель исследования: оценить особенности течения, диагностики и лечения синдрома реконструкции иммунной системы у ВИЧ-инфицированных больных, находящихся на ВААРТ.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 34 больных ВИЧ-инфекцией, получавших ВААРТ и состоявших на постоянном клинико-лабораторном контроле. У 6 (17,8%) больных был диагностирован синдром реконструкции иммунной системы, что соответствует приводимым в литературе данным. Часть больных с манифестацией синдрома реконструкции иммунной системы не была включена в наблюдаемую группу, т. к. у них отсутствовали лабораторные исследования уровня СД4+ на фоне ухудшения общего состояния. Следовательно, можно предположить, что реальная частота синдрома реконструкции иммунной системы может быть выше приведенной в публикации. В группе было 2 женщины и 4 мужчин в возрасте от 38 до 45 лет. ВИЧ-инфекция у большинства больных до начала ВААРТ была на стадии СПИД (CD4+ менее 200) — 5 больных, из них стадия С3 — 4 больных, В3 — 1 больной, на стадии пре-СПИД (В2) — у 1 больной. Стадия выраженного СПИД CD4+ лимфоциты ниже 100 кл./мкл) была у 2 больных, от 100 до 200 кл./мкл — 3 больных, 308 кл./мкл — 1 больной. Были назначены следующие схемы ВААРТ: комбивир + эфавир — 4 больным; тимазид + замицид + вирасепт — 1 больному, зиаген + эпивир + эфавир — 1 больному.
Результаты
На момент назначения ВААРТ состояние больных расценивалось как стабильное среднетяжелое, у них отсутствовали признаки обострения оппортунистических инфекций, симптомы генерализации инфекционного процесса, психические и неврологические расстройства.
Манифестация синдрома реконструкции иммунной системы произошла в разные сроки после назначения ВААРТ: от первых 2 недель до 6 месяцев (табл. 1).
Как видно из табл. 1, у всех больных был зафиксирован позитивный иммунологический ответ на ВААРТ в виде повышения уровня лимфоцитов CD4+ на фоне терапии, что и было одним из важнейших лабораторных критериев синдрома реконструкции иммунной системы.
Несмотря на различия в клинических проявлениях синдрома реконструкции иммунной системы, общими признаками у всех больных были: острое начало, повышение температуры тела до фебрильных цифр, резкое ухудшение общего состояния на фоне терапии.
Все больные были условно разделены на 3 группы в зависимости от ведущего клинического проявления синдрома реконструкции иммунной системы:
1. поражение ЦНС с клиникой острого менингоэнцефалита — 3 больных:
- токсоплазменный менингоэнцефалит — 1;
- гнойный менингоэнцефалит как проявление бактериального сепсиса — 1;
- лимфома головного мозга — 1;
2. поражение органов дыхания — 3 больных:
- инфильтративный туберкулез легких с экссудативным плевритом — 1;
- пневмония стрептококковой этиологии — 1;
- миллиарный туберкулез легких — 1.
3. поражением печени с обострением хронического гепатита С — 1 больной.
У одного больного в 1 группе ухудшение состояния было связано с обострением туберкулезного поражения легких, а также прогрессированием множественных лимфом головного мозга.
При развитии синдрома реконструкции иммунной системы состояние больных значительно ухудшилось, что потребовало перевода в реанимационное отделение 5 из 6 больных. Полная отмена ВААРТ при развитии синдрома реконструкции иммунной системы была произведена у 3 больных; 5 больных получали этиотропную терапию инфекционного заболевания, доминирующего в клинике синдрома реконструкции иммунной системы; 5 больным в качестве патогенетической терапии назначались глюкокортикостероиды (ГКС).
Из 6 больных погибли 3 больных (50%). Сроки наступления летального исхода от начала ВААРТ составили: первые 2 недели — 2 больных, 6 месяцев — 1 больной.
В качестве иллюстрации приводим два собственных клинических наблюдения синдрома реконструкции иммунной системы.
Пример 1. Больной Б., 41 год. ВИЧ-инфекция диагностирована на поздней стадии при уровне CD4+ 29 кл./мкл. Была назначена ВААРТ по схеме Комбивир + Эфавир. Состояние больного при назначении ВААРТ было тяжелое стабильное. У больного имелась ПГЛ, волосистая лейкоплакия языка, ВИЧ-кахексия, периферическая полинейропатия, хронический бронхит вне обострения, хронический гепатит В. В течение первых 4 месяцев ВААРТ состояние больного постепенно улучшалось: отмечена прибавка массы тела, улучшение общего самочувствия. Уровень лимфоцитов СD4+ увеличился до 89 кл./мкл, что указывало на эффективность проводимой терапии. Больной соблюдал назначенную схему терапии, у больного отсутствовали факторы, отрицательно влияющие на состояние здоровья (употребление алкоголя, наркопрепаратов, плохое питание). Через 4 месяца ВААРТ, несмотря на иммунологический эффект терапии, состояние больного стало постепенно ухудшаться: начала повышаться температура тела до 39° С и выше, присоединился непродуктивный кашель, боли в грудной клетке, общая слабость, стала снижаться масса тела. Больной был госпитализирован для стационарного обследования и лечения. На рентгенограмме органов грудной клетки был выявлен правосторонний плеврит. Бактериологическое обследование на туберкулез мокроты и плевральной жидкости было отрицательным, в связи с чем проводилась массивная антибактериальная терапия препаратами различных групп, включая бисептол и меронем. Однако эффект от проводимой терапии отсутствовал, с помощью компьютерной томографии легких через 1 месяц лечения в стационаре выявлен инфильтративный туберкулез правого легкого, что послужило поводом к назначению длительной противотуберкулезной терапии. Больной продолжал получать ВААРТ на фоне противотуберкулезного лечения, уровень лимфоцитов СD4+ вырос до 270 кл./мкл, самочувствие значительно улучшилось.
Таким образом, данный пример иллюстрирует возникновение синдрома реконструкции иммунной системы на фоне ВААРТ. Факторами, спровоцировавшими возникновение синдрома реконструкции иммунной системы, в данном случае можно считать начало ВААРТ на поздней стадии ВИЧ-инфекции при очень низком уровне CD4+ лимфоцитов, наличие у больного латентной формы туберкулеза, не диагностированной и не пролеченной до начала ВААРТ.
Пример 2. У одной больной 26 лет с ко-инфекцией ВИЧ/HCV синдром реконструкции иммунной системы проявился декомпенсацией хронической HCV-инфекции через 6 месяцев после начала ВААРТ, что привело к формированию цирроза печени, портальной гипертензии с развитием массивного кровотечения из варикозных вен пищевода и к смерти. Данный случай квалифицирован как синдром реконструкции иммунной системы на фоне ВААРТ, так как у больной отмечен рост уровня СD4+ Т-лимфоцитов в результате ВААРТ с 146 до 480 кл./мкл, что явилось причиной обострения и прогрессии имевшейся у больной хронической HCV-инфекции. Данный факт подчеркивает сложность мониторинга HCV-инфекции у ВИЧ-инфицированных больных, необходимость детального обследования больных на активность патологического процесса в печени и решения вопроса о своевременной специфической терапии HCV-инфекции препаратами интерферонового ряда, что позволит предотвратить подобные осложнения. Актуальность данной проблемы подчеркивается тем, что до 80% ВИЧ-инфицированных больных имеют сопутствующую ко-инфекцию HCV.
Заключение
Учитывая продолжающийся рост новых случаев ВИЧ-инфекции, появление манифестных форм заболевания, требующих назначения ВААРТ, можно прогнозировать увеличение частоты синдрома реконструкции иммунной системы среди ВИЧ-инфицированных больных. Необходимо помнить, что развитие синдрома реконструкции иммунной системы наиболее вероятно в первые 12 месяцев ВААРТ. Для снижения риска синдрома реконструкции иммунной системы начинать ВААРТ необходимо до развития поздней стадии болезни и снижения уровня лимфоцитов СD4+ ниже 100 кл./мкл. Необходима тщательная диагностика и специфическое этиотропное лечение оппортунистических инфекций до начала ВААРТ. При развитии синдрома реконструкции иммунной системы необходимо подключение этиотропной терапии инфекции, являющейся проявлением синдрома реконструкции иммунной системы. Вопрос о временной отмене ВААРТ должен решаться индивидуально в каждом конкретном случае. В качестве патогенетической терапии при тяжелом течении синдрома реконструкции иммунной системы могут кратковременно использоваться глюкокортикостероиды.
Матиевская Н. В., Цыркунов В. М. Гродненский государственный медицинский университет.
Журнал «Медицинская панорама» № 1, январь 2009.