Противовирусный и противоопухолевый иммунитет

Противовирусный и противоопухолевый иммунитет thumbnail

Исследование противоопухолевого иммунитета и устранение факторов, вызывающих его ухудшение, являются важными проблемами в современной медицине. Злокачественные новообразования занимают одно из лидирующих мест среди причин смертности и инвалидизации населения в развитых странах. В норме баланс количества делящихся и отмирающих клеток регулируется естественным образом. Если размножение клеток приобретает неконтролируемый характер, то возникают злокачественные опухоли. Механизм контроля этого процесса со стороны иммунной системы зависит от нескольких факторов, подавляющих или стимулирующих процесс избыточного деления.

Общее описание

Под иммунитетом принято понимать совокупность защитных механизмов живого организма от негативного воздействия чужеродных агентов. Чаще всего эти процессы связаны с инфекционными (бактериальными, вирусными, грибковыми, протозойными) заболеваниями. Однако существуют и другие способы защиты, одним из которых является противоопухолевый иммунитет.

Противоопухолевый иммунитет общее описание

В деятельности любого живого организма возникают моменты, когда ему необходимо быстрое деление клеток (травма, воспалительный процесс и другие). При развитии определенного иммунного ответа количество клеток, чувствительных к воздействию антигена (молекулы, связанной с антителом), увеличивается в несколько тысяч раз. При нормальном течении процесса после завершения данной реакции ускоренное деление клеток останавливается.

Для злокачественной опухоли характерно нарушение этого механизма. Размножение клеток продолжается постоянно и имеет независимый характер. Постепенно происходит замещение нормальных тканей в пораженном органе и прорастание опухоли в окружающие области. Перемещаясь по кровяному руслу, клетки опухоли продолжают делиться и в другой локализации, что приводит к появлению метастаз. Этот дефект непрерывного деления наследуется всеми потомками опухолевых клеток. Их мембраны изменены таким образом, что человеческий организм воспринимает объекты как чужеродные.

С другой стороны, в организме имеется способ, который может остановить этот процесс, – противоопухолевый иммунитет. В иммунологии возникновение опухолей является свидетельством того, произошли нарушения естественного защитного механизма.

История открытия

Еще в 18 веке было замечено, что у некоторых больных, перенесших инфекционные болезни, исчезали злокачественные опухоли. В конце 19 века американский хирург-онколог Вильям Коли выявил взаимосвязь между заражением гемолитических стрептококком Streptococcus pyogenes и уменьшением (а в некоторых случаях – и полным исчезновением) опухолей злокачественного характера. Им была разработана противораковая вакцина на основе этих бактерий для лечения пациентов с саркомой. В то время еще не были известны механизмы противоопухолевого иммунитета в иммунологии, поэтому его работы подвергались сильной критике, а впоследствии были забыты почти на 100 лет.

В середине XX века было открыто, что введение макромолекул липосахарида, из которых состоят оболочки клеток микробов, может приводить к отмиранию опухолей. Однако в 70-е гг. XX в. ученые установили, что этот процесс вызывает не сам липосахарид, а белковый фактор (фактор некроза опухоли, или ФНО), вырабатываемый следующими типами клеток иммунной системы при контакте с микробами:

  • активированные макрофаги;
  • нейтрофилы;
  • Т-лимфоциты;
  • тучные клетки;
  • астроциты;
  • NK-клетки (натуральные киллеры).

Взаимосвязь иммунитета и образования опухолей

В пользу наличия связи между состоянием иммунитета и развитием злокачественных опухолей свидетельствуют следующие факты:

  • увеличенная распространенность таких новообразований у пациентов с иммунодефицитным состоянием, а также в пожилом возрасте (что связано со снижением защитных сил организма);
  • выявление у больных специфических антител и Т-клеток, чувствительных к антигенам опухолей;
  • возможность формирования противоопухолевого иммунитета и иммунопролиферативных заболеваний (при искусственном введении антител и подавлении иммунитета соответственно).

инфекции и рак

Защитная функция иммунитета заключается не только в уничтожении чужеродных агентов (вирусов, грибков и бактерий), но и клеток-мутантов, из которых образуются опухоли. Для них характерна антигенная специфичность, которая зависит от причины появления новообразования:

  • вирусы (папилломы, лейкоза и другие);
  • химические канцерогены (метилхолантрен, бензопирен, афлотоксины и другие);
  • эндокринные нарушения (метаболическая иммунодепрессия);
  • физические факторы окружающей среды (все виды излучений).

Естественный противоопухолевый иммунитет очень слабо влияет на уже сформировавшееся злокачественное новообразование. Это связывают со следующими факторами:

  • быстрый рост опухоли, опережающий активизацию иммунных сил;
  • выделение опухолевыми клетками антигенов, которые связывают соответствующие рецепторы на поверхности лимфоцитов-киллеров;
  • подавление клеточного иммунитета со стороны новообразования.

Принцип действия

механизмы цитотоксичности

Механизм противоопухолевого иммунитета в медицинской науке еще мало изучен. Несмотря на то что выявлена его защитная функция, антитела могут отражать опухолевые антигены, не вызывая разрушения злокачественных клеток. В некоторых случаях иммунотерапия даже дает обратный эффект, способствуя увеличению новообразования.

Согласно современным представлениям, ключевую роль в данном процессе играют активизированные макрофаги и клетки-киллеры. Особенностью противоопухолевого иммунитета является то, что он характеризуется сложным механизмом взаимодействия организма-хозяина и новообразования. Выделяют 4 основные группы факторов:

  • Антибластомные – гуморальные и клеточные (Т-лимфоциты, ФНО, макрофаги, ЕК- и К-клетки, специфические антитела, интерфероны, интерлейкины), подавляющие развитие опухоли и разрушающие ее клетки.
  • Иммунорезистентность новообразования, или его способность противостоять противоопухолевому иммунитету.
  • Пробластомные: угнетающие иммунитет (вещества-супрессоры, вырабатываемые макрофагами и лимфоцитами; гормоноподобные соединения, интерлейкин-10, циркулирующие иммунные комплексы, протеины группы TGFβ, состоящие из антигенов, антител и компонентов комплемента); усиливающие иммунитет (ФНО, вырабатываемый макрофагами; гамма-интерферон, интерлейкины 2 и 6, фактор роста эндотелия; иммунодефицитные состояния).
Читайте также:  Беременность и плохой иммунитет

Эффекторные механизмы

Основной функцией эффекторных механизмов противоопухолевого иммунитета является блокирование и уничтожение патогенов. Выделяют 2 группы рецепторов, избирательно связывающиеся со специфическими антигенами. На основании этого различают также 2 типа эффекторных механизмов:

  • Гуморальный, функционирующий за счет растворимых (гуморальных) факторов – антител, которые связывают и удаляют антиген.
  • Клеточный (антителонезависимый), реализующийся с участием клеток иммунной системы, важнейшими из которых являются Т-лимфоциты, макрофаги, NK-клетки. Они непосредственно разрушают чужеродные, инфицированные и опухолевые клетки.

механизмы иммунитета

Если патологически измененная клетка избежала гибели при воздействии эффекторных механизмов, то может наступить период равновесия между ее делением и подавляющим влиянием иммунитета. При прогрессировании злокачественного процесса происходит выход опухолевой ткани из-под контроля иммунных механизмов.

Важнейшую роль в подавлении деления клеток играют 2 типа лимфоцитов, запускающих процесс некроза – Т-лимфоциты и NK-клетки, распознающие стрессорные молекулы, которые выделяет новообразование. Т-лимфоциты формируются в течение более длительного времени, а их предшественники распознают опухолевые антигены. Th1-лимфоциты запускают механизм воспаления, что приводит к активизации макрофагов. Продукты секреции последних способствуют нарушению местного кровоснабжения тканей, что также влечет гибель тканей опухоли.

Участие Т-лимфоцитов проявляется в пропитывании злокачественного новообразования лимфоидными клетками, которые разрушают его клетки путем растворения, или цитолиза. Активизация лимфоцитов происходит под действием цитокинов – белковых информационных молекул, с которыми они вместе проникают в опухоль.

Большое значение среди внутренних факторов, присущих иммунной системе организма человека, имеет также гамма-интерферон. Его функции заключаются в следующем:

  • Подавление деления опухолевых клеток.
  • Активизация процесса их запрограммированной гибели.
  • Стимулирование выработки цитокинов, которые привлекают в новообразование Т-лимфоциты.
  • Активация макрофагов и развития Т-хелперов, необходимых для укрепления противоопухолевого иммунитета.
  • Подавление образования новых кровеносных сосудов, что ухудшает питание опухоли и способствует более быстрой гибели ее клеток.

Противоопухолевый иммунитет: причины его низкой эффективности

причины низкой эффективности

Рост злокачественных новообразований и их устойчивость к иммунитету объясняются следующими причинами:

  • слабая способность индуцирования иммунного ответа у опухолевых антигенов;
  • выживание (естественный отбор) опухолевых клеток, устойчивых к иммунитету;
  • постоянное видоизменение антигенов;
  • наличие капсулы у опухоли;
  • секреция опухолевых антигенов в растворимой форме, что приводит к подавлению иммунного ответа;
  • расположение новообразования в местах, где возникновение антигена не приводит к воспалительному иммунному ответу (так называемая «привилегированная» локализация – костный мозг, нервная, эндокринная и половая система, тимус);
  • утрата некоторых компонентов эффекторной системы в результате генетических или приобретенных (вторичных) иммунодефицитных состояний;
  • производство опухолевыми клетками пробластомных факторов, подавляющих иммунитет и способствующих увеличению новообразования;
  • у новорожденных – незрелость эффекторных систем, влекущее за собой нераспознавание опухолевых клеток.

Эти механизмы неэффективности противоопухолевого иммунитета приводят к тому, что новообразование становится мало иммуногенным и не воспринимается организмом как чужеродный элемент. В результате снижается защитная реакция. Иммунные механизмы не могут привести к отторжению уже сформировавшейся злокачественной опухоли.

Особенности

Особенности противоопухолевого иммунитета

К особенностям противоопухолевого иммунитета относятся:

  • Основную роль в иммунном ответе играют Т-лимфоциты, макрофаги и NK-клетки, разрушающие опухолевую ткань. Значение гуморального иммунитета значительно меньше.
  • Раковые антигены распознаются или непосредственно макрофагами и дендритными клетками, отвечающими за врожденный и адаптивный иммунитет, или через Th1-хелперы.
  • Взаимодействие организма и опухоли происходит по трем направлениям: естественная и приобретенная резистентность к злокачественным новообразованиям, иммунодепрессия со стороны опухоли. Совокупность этих факторов и составляет противоопухолевый иммунитет.
  • Злокачественные клетки в процессе естественного отбора приобретают механизмы защиты против врожденного иммунитета. Формируется их новый фенотип, происходит эволюция новообразования.

Опухолеассоциированные антигены разделяют на 2 группы – первого типа (характерны для многих видов новообразований, имеют вирусное происхождение) и второго, очень специфичные и обнаруживаемые у всех пациентов, имеющих данный вид опухоли.

Одной из общих особенностей противовирусного и противоопухолевого иммунитета является то, что он носит как специфический характер, то есть направлен против определенных видов патогенов, так и неспецифический (уничтожает все чужеродное организму). Неспецифическими факторами служат мононуклеарные и NK-клетки, активизирующиеся под влиянием интерлейкина 2 и интерферонов, а также лимфокин-активированные киллерные клетки и цитокины.

Читайте также:  Иммунитет как его поддержать

Иммунодиагностика

В последние годы в медицине находит применение иммунодиагностика злокачественных новообразований. В ее основе лежит выявление в крови следующих белковых соединений:

  • антигены, ассоциированные с опухолями;
  • антитела;
  • лимфоциты, восприимчивые к опухолевым антигенам.

Малоинвазивная иммунодиагностика позволяет выявить рак различных органов на ранней стадии развития опухоли по наличию специфических антигенов (в скобках указана локализация злокачественного новообразования):

  • PSA (простата).
  • P-53 (мочевой пузырь).
  • SCC (легкие, пищевод, прямая кишка).
  • СА-19-9 (поджелудочная железа).
  • СА-125 (яичники).
  • СА-15-3 (молочная железа).

Однако антитела к определенному антигену в крови пациентов с раком определяются нечасто (в 10 % случаев). Иммуноглобулины к опухолеассоциированных антигенов выявляют чаще – у 50 % больных. В настоящее время в медицинской научной среде ведутся поиски и других антигенов, помогающих в диагностике рака.

Иммунопрофилактика и лечение

профилактика и лечение рака

Для повышения противоопухолевого иммунитета используют иммуномодуляторы, опосредованно активизирующие клетки иммунной системы:

  • Интерлейкины 1 и 2. Эти белковые соединения относятся к группе провоспалительных цитокинов (информационных молекул) и являются биологически активными веществами, вырабатываемыми лейкоцитами. Интерлейкины – главные участники в процессе формирования иммунного ответа при внедрении патогенов в микробиологии. Противоопухолевый иммунитет активизируется за счет активного деления лимфоцитов (Т-киллеры, NK-клетки, Т-хелперы, Т-супрессоры и продуценты антител). Интерлейкин 2 также активизирует выработку фактора некроза опухолей.
  • Препараты из группы интерферонов. Они стимулируют иммунный ответ путем представления Т-лимфоцитам антигенов, которые были захвачены макрофагами и дендритными клетками. Т-хелперы выделяют белковые информационные молекулы, активирующие работу других клеток иммунной системы. В результате происходит повышение противоопухолевого иммунитета. Отдельные виды интерферонов (гамма-интерферон) могут непосредственно воздействовать на макрофаги и киллеры.
  • Адъюванты. Они вводятся вместе с основными иммунобиологическими медицинскими препаратами и служат для усиления ответа со стороны защитных сил организма. Чаще всего их используют для здоровых людей при вакцинации. Одной из особенностей противоопухолевого иммунитета в микробиологии, касающейся данного типа веществ, является то, что они могут концентрировать на своей поверхности антигены. Это обеспечивает более длительный эффект. Для целенаправленной доставки антигенов в органы лимфатической системы применяют липосомы – пузырьки с липидными биослоями. Наиболее распространенными веществами этой группы являются полный и неполный адъювант Фрейнда, гидроксид алюминия, коклюшная палочка, осажденная на алюминиевых квасцах; Полиоксидоний.
  • Элементы клеток бактерий (иммуностимуляторы Продигиозан, Ликопид, Ромуртид и другие).

Проведенные на животных эксперименты показывают, что при введении опухолевых антигенов происходит формирование иммунологической памяти. В результате после этого отторгается трансплантируемая злокачественная опухоль. В последние годы в медицине ведутся активные разработки, которые дадут возможность создания противоопухолевой иммунной памяти путем вакцинации. Пока в этом направлении создан один тип прививок – для повышения иммунитета к вирусам папилломы человека, которые индуцируют возникновение рака шейки матки у женщин («Гардасил» и «Церварикс» зарубежного производства).

Виды опухолей

Иммунотерапия является эффективной в отношении следующих видов опухолей:

  • меланома, возникающая из меланоцитов – пигментных клеток;
  • неходжкинские лимфомы, происходящие из лимфоцитов;
  • рак почек, прямой кишки, яичников;
  • волосатоклеточный лейкоз (поражение В-лимфоцитов, белых клеток крови);
  • глиома (опухоль мозга);
  • саркома мягких тканей, происхождение которой связано с эпителиальными клетками и соединительной тканью.

Источник

Особенности противовирусного, противогрибкового,
противоопухолевого, трансплантационного иммунитета.

Противовирусный иммунитет. Основой противовирусного
иммунитета является клеточный иммунитет. Клетки-мишени, ин­фицированные
вирусом, уничтожаются цитотоксическими лимфоцитами, а также NK-клетками и
фагоцитами, взаимодействую­щими с Fc-фрагментами антител, прикрепленных к
вирусспецифическим белкам инфицированной клетки. Проти­вовирусные антитела
способны нейтрализовать только внеклеточно расположенные вирусы, как и факторы
неспецифическо­го иммунитета — сывороточные противовирусные ингибиторы. Такие
вирусы, окруженные и блокированные белками организ­ма, поглощаются фагоцитами
или выводятся с мочой, потом и др. (так называемый «выделительный иммунитет»).
Интерфероны усиливают противовирусную резистентность, индуцируя в клет­ках
синтез ферментов, подавляющих образование нуклеиновых кислот и белков вирусов.
Кроме этого, интерфероны оказывают иммуномодулирующее действие, усиливают в
клетках экспрес­сию антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС).
Противовирусная защита слизистых оболочек обусловлена секреторными IgA, которые, взаимодействуя с вирусами, препятст­вуют их
адгезии на эпителиоцитах.

Противогрибковый иммунитет. Антитела (IgM, IgG) при ми­козах
выявляются в низких титрах. Основой противогрибкового иммунитета является
клеточный иммунитет. В тканях происхо­дит фагоцитоз, развивается эпителиоидная
гранулематозная ре­акция, иногда тромбоз кровеносных сосудов. Микозы, особенно
оппортунистические, часто развиваются после длительной антибактериальной
терапии и при иммунодефицитах. Они сопро­вождаются развитием
гиперчувствительности замедленного ти­па. Возможно развитие аллергических заболеваний после
респираторной сенсибилизации фрагментами условно-патогенных грибов родов Aspergillus, Penicillium, Mucor, Fusarium и др.Антигены
грибов имеют относительно низкую иммуногенность: они практически не индуцируют
антителообразование (титры специфических антител остаются низкими), но
стимулируют клеточное звено иммунитета — активированные макрофаги, которые
осуществляют антителозависимую клеточноопосредованную цит о токсичность г
рибов. Активированные макрофаги продуцируют перекисные и N0’—ион-радикалы
и ферменты,

Читайте также:  Как принимать настойку элеутерококка для повышения иммунитета

которьК поражают мембрану клетки на расстоянии или
после фагоцитирования. Первичное распознавание чужеродных клеток происходит при
помощи FcR по антителам, которые связались с поверхностными антигенами
клеток-мишеней. При микозах наблюдается аллергизация макроорганизма. Кожные и
глубокие микозы сопровождаются, как правило, ГЗТ. Грибковые поражения слизистых
дыхательных и мочеполовых путей вызывают аллергизацию по типу ГНТ (реакция I
типа). Напряженность противогрибкового иммунитета оценивается по результатам
кожно-аллергических проб с грибковыми аллергенами.

Трансплантационным
иммунитетом
— иммунную реакцию
макроорганизма, направленную против пересаженной в него чужеродной ткани
(трансплантата). Иммунная реакция на чужеродные клетки и ткани обусловлена чем,
что в их составе содержатся генетически чужеродные для организма антигены-
гистосовместимости, наиболее полно представлены на ЦПМ клеток. Реакция
отторжения не возникает лишь у однояйцовых близнецов. Выраженность реакции от
степени чужеродности, объема трансплант ируемою материала и состояния
иммунореактивност и реципиента. Основным фактором клеточного
трансплантационного иммунитета являются Т-киллеры. После сенсибилизации
антигенами донора мигрируют в ткани трансплантата и оказывают на них
антителонезависимую клеточноопосредованную цитотоксичность.Специфические
антитела, которые образуются на чужеродные антигены (гемагглютинины,
гемолизины, лейкотоксины, цитогоксины), имеют важное значение в формировании
трансплантационного иммунитета. Они запускают ан тителоопосредованный ци толиз
трансплантата (комплемен-опосредованный и антителозависимая
клеточноопосредован- ная цитотоксичность).

 Механизм отторжения. В первой фазе вокруг трансплантата и сосудов
наблюдается скопление иммунокомпетентных клеток (лимфоидная инфильтрация), в
том числе Т- киллеров. Во второй фазе происходит деструкция клеток
трансплантата Т-киллерами, активируются макрофагапьное звено, естественные
киллеры, специфический антителогенез. Возникает иммунное воспатение, тромбоз кровеносных
сосудов, нарушается питание трансплантата и происходит его гибель. Разрушенные
ткани утилизируются фагоцитами.-В процессе реакции отторжения формируется клон
Т- и B-клеток иммунной памяти. Повторная попытка пересадки тех же органов и
тканей вызывает вторичный иммунный ответ, который протекае т очень бурно и
быстро заканчивае тся отторжением трансплантата. С клинической точки зрения
выделяют ос трое, сверхострое и отсроченное отторжение трансплантата.
Различаются они по времени реализации реакции и отдельным механизмам. Острое
отторжение
— это «нормальная» реакция иммунной системы по механизму
первичного ответа, которая развивается в течение первых недель или месяцев
после трансплантации в отсутствие иммуносупрессивной терапии. В ее основе лежит
комплекс всевозможных цитолитических реакций, как с участием антител, так и
независимых от них.

Отсроченное
отторжение
имеет тот же механизм, что
и острое. Возникает через несколько лет после операции у пациентов, получавших
иммуносупрессивную терапию. Сверхострое отторжение, или криз
отторжения,
развивается в течение первых суток после трансплантации у
пациентов, сенсибилизированных к антигенам донора, по механизму вторичного
иммунного ответа. Основу составляет антительная реакция: специфические антитела
связываются с антигенами эндотелия сосудов трансплантата и поражают клетки,
активируя систему комплемента по классическому пути. Параллельно инициируется
иммунное воспаление и свертывающая система крови. Быстрый тромбоз сосудов
трансплан тата вызывает его острую ишемию и ускоряет некрогизацию пересаженных
тканей.

Иммунитет
противоопухолевый.
 Мутантиые клетки возникают в результате нелетального действия химических,
физических и биологических канцерогенов Мутантные клетки отличаются от
нормальных метаболическими процессами и антигенным составом, имеют измененные
антигены гистосовместимости.Они активируют гуморальное и клеточное звенья
иммунитета, осуществляющие надзорную функцию. Важную роль в этом процессе
играют специфические антитела (запускают комплемент-опосредованную реакцию и
антителозависимую клеточно-опос- редованную цитотоксичность) и Т-киллеры,
осуществляющие антителонезависимую клеточно­опосредованную цитотоксичность.

Противоопухолевый
иммунитет
имеет свои особенности,
связанные с низкой иммуногенностью раковых клеток. Эти клетки практически не
отличаются от нормальных, интактных морфо­логических элементов собственного
организма. Специфический антигенный «репертуар» опухо­левых клеток также
скуден. В число опухольассоциированных антигенов входит группа раково-
эмбриональных антигенов, продукты онкогенов, некоторые вирусные антигены и
гиперэкспрессируемые нормальные белки. Слабому иммунологическому распознаванию
опухолевых клеток способствует отсутствие воспалительной реакции в месте
онкогенеза, а также их иммуносупрессивная активность — биосинтез ряда
«негативных» цитокинов, а также экранирование раковых клеток противоопухолевыми
антителами.

Механизм
основную роль в нем играют активированные макрофаги; определенное значение
имеют также естественные киллеры. Защитная функция гуморального иммунитета во
многом спорная — специфические антитела могут экранировать антигены опухолевых
клеток, не вызывая их цитолиза.

Вместе с тем, в последнее время
получила распространение иммунодиагностика рака основана на определении
раково-эмбриональных антигенов и опухоль-ассоциированных

Источник