Роль гзт в патогенезе и иммунитете при туберкулезе
Иммунитет при туберкулезе может быть естественным и приобретенным либо в результате перенесенного заболевания, либо как следствие вакцинации. Очень устойчивы к ТБ холоднокровные и земноводные. Наиболее восприимчивы к туберкулезной инфекции млекопитающие, особенно человек, а также морская свинка, кролик, обезьяна и крупный рогатый скот. Кроме видовой различают индивидуальную и тканевую резистентность макроорганизма к микобактериям туберкулеза. Так, например, среди людей имеются индивидуумы, в разной степени устойчивые к микобактериям туберкулеза. В связи с этим среди находящихся в контакте с больным туберкулезом одни заболевают, а другие остаются здоровыми. Естественная устойчивость к туберкулезу передается по наследству.
Получены доказательства роли наследственности в течении туберкулезного процесса. Генетические факторы влияют на ответ иммунной системы при размножении микобактерий туберкулеза в организме человека.
Приобретенный иммунитет может возникнуть при естественном заражении микобактериями туберкулеза. Поступление большой дозы вирулентных микобактерий приводит к возникновению заболевания.
При туберкулезе можно создать искусственный иммунитет с помощью ослабленного, но частично сохранившего вирулентность штамма микобактерий (БЦЖ).
Представление о нестерильном иммунитете как об обязательном наличии живых микобактерий в макроорганизме для сохранения в нем противотуберкулезной резистентности устарело. Иммунный ответ возникает вследствие воздействия антигенов микобактерий, обработанных макрофагами, на макроорганизм.
Часть иммунных лимфоцитов — Т-киллеры — совместно с макрофагами обеспечивают развитие гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), т.е. клеточного противотуберкулезного иммунитета. Большая популяция МБТ приводит к угнетению ГЗТ и формированию некротической гранулемы. Если популяция МБТ мала, то макрофаги трансформируются в эпителиоидные клетки и клетки Пирогова—Лангханса, ограничивающие очаг воспаления.
Таким образом, иммунитет при туберкулезе является нестерильным, клеточным, опосредованным Т-лимфоцитами. Иммунный ответ при туберкулезе реализуется по клеточному типу при кооперации макрофагов, Т- и В-лимфоцитов.
В благоприятных условиях иммунитет формируется через 4 — 8 нед после инфицирования или БЦЖ-вакцинации и отражает наличие клона «обученных» Т-лимфоцитов.
Одним из проявлений иммунитета при туберкулезе является состояние повышенной чувствительности замедленного типа. Она возникает в результате образования в организме сенсибилизированных лимфоцитов. При повторном заражении или эндогенной реинфекции в органе, где находятся микобактерии, возникает бурная воспалительная реакция, вследствие чего блокируются лимфатические и кровеносные сосуды и туберкулезная инфекция купируется в очаге воспаления.
Туберкулиновые пробы являются классическим феноменом повышенной чувствительности замедленного типа. Но по выраженности пробы нельзя судить о выраженности иммунитета.
При введении туберкулина может развиваться местная, общая и очаговая реакции.
Различают пять основных типов реакций на введенный туберкулин, которые характеризуют фазы аллергии.
1. Анергия — это состояние, когда макроорганизм не реагирует на введенный туберкулин. В таких случаях в организме нет и не было микобактерий туберкулеза или, возможно, они и были, но больной излечился. Анергия может наблюдаться у тяжелобольных туберкулезом, когда наступает истощение защитных сил организма.
2. Нормергия характеризуется тем, что после введения туберкулина определенной концентрации появляются реакции на коже (инфильтрация и покраснение) соответствующих размеров.
3. Гиперергическая реакция бывает при введении небольших доз туберкулина, когда возникает бурная местная реакция (так называемая «пышная» туберкулиновая проба).
4. Парадоксальная реакция — это состояние, когда при введении туберкулина высокой концентрации реакция не возникает, а после введения его в меньшей концентрации отмечается положительная туберкулиновая проба.
5. Уравнительная реакция наблюдается тогда, когда на все концентрации туберкулина организм реагирует одинаково.
Уравнительные и парадоксальные реакции бывают у больных с запущенными формами туберкулеза. Однако кожная туберкулиновая реакция и другие туберкулиновые пробы не могут полностью отражать клиническое течение заболевания. Выраженность аллергических реакций не всегда возрастает по мере возрастания активности туберкулезного процесса. У пожилых людей аллергия обычно слабо выражена.
7. Основные статистические показатели, используемые при оценке эпидемиологической ситуации во фтизиатрии.
1. Заболеваемость — количество лиц, впервые заболевших туберкулезом в течение года, на 100 тыс. чел.
Заболеваемость показывает число больных, у которых впервые диагностирован активный туберкулез в течение года, в расчете на 100 тыс. чел. Так, например, если в городе с населением 150 тыс. чел. в течение года зарегистрировано 75 случаев заболевания туберкулезом, то в пересчете на 100 тыс. чел. число заболевших будет составлять 50.
2. Болезненность — количество болеющих туберкулезом на 100 тыс.населения, обнаруженных и зарегистрированных на конец года.
Болезненность (контингенты больных) включает в себя заболевших как в текущем году, так и в предыдущие годы в расчете на 100 тыс. населения. Для вычисления показателя берут всех больных активным туберкулезом (контингенты больных), состоящих в I, II группах диспансерного наблюдения на конец отчетного года. Для этого к числу контингентов, состоящих на учете на начало года, прибавляют взятых на учет вновь выявленных больных в течение года, а также больных с рецидивами туберкулеза и больных, прибывших из других мест. Из этой суммы следует вычесть число излеченных от туберкулеза, выбывших в другую местность и умерших в течение года.
3. Смертность — количество умерших от туберкулеза в течение года на 100 тыс. чел.
Принято различать смертность от всех форм туберкулеза и раздельно — от туберкулеза легких и внелегочных форм.
4. Инфицированностъ — доля лиц, положительно реагирующих на туберкулин, от числа охваченных туберкулинодиагностикой, выраженная в процентах.
Инфицированность — процент положительно реагирующих на туберкулин из числа не вакцинированных БЦЖ лиц, которым поставлена туберкулиновая проба. Инфицированность показывает распространенность туберкулезной инфекции среди населения или его отдельных групп. В число инфицированных входят люди, заразившиеся туберкулезом в разные годы, и поэтому в различных возрастных группах этот показатель отражает историю распространения инфекции среди населения. Процент положительных реакций у детей в возрасте до 5 лет показывает степень распространенности туберкулезной инфекции за последние годы.
Пораженность — число больных активным туберкулезом на 100 тыс. чел., которое выявляется при сплошном одномоментном обследовании населения района, города (или части территории). Такие обследования являются дорогостоящим мероприятием и их проводят тогда, когда нет достаточно достоверных данных о распространенности заболевания туберкулезом в каком-либо районе или стране или когда необходимо установить полноту выявления больных.
Заражение человека туберкулезом происходит в большинстве случаев (в 90—95 %) через дыхательные пути (аэрогенный путь) реже — через желудочно-кишечный тракт (алиментарным путь). Наблюдаются случаи заражения через поврежденную кожу и слизистые оболочки (контактный путь). Возможно и внутриутробное заражение плода у больной туберкулезом матери в результате его инфицирования через сосуды плаценты и пупочную вену.
Для инфицирования и развития заболевания туберкулезом имеют значение доза МБТ и продолжительность контакта с больным туберкулезом. Заболевание наблюдается чаще при семейном контакте с больным с массивным бактериовыделением, который в течение длительного времени не изолируется от здоровых членов семьи, реже — при контакте с больным туберкулезом, у которого в мокроте не обнаруживают МБТ.
Этиология
МБТ проникшие в дыхательные пути вместе с капельками мокроты, слизи, слюны, с частицами пыли, системой мукоцилиарного клиренса — мерцательным эпителием, током секретируемой слизи — могут выводиться из бронхов, что препятствует их контакту с альвеолярными макрофагами.
При первичном инфицировании, т. е. заражении лиц, ранее неинфицированных МБТ или не вакцинированных БЦЖ, микобактерии встречаются с полинуклеарами и фагоцитами, распознаются ими как инородные тела и подвергаются фагоцитозу. Макрофаги фиксируют микобактерии на клеточной мембране, затем погружают (инвагинируют) их в клетку с образованием фагосомы Фагосома, сливаясь с лизосомой, образует фаголизо-сому в которой происходит разрушение (переваривание) микобактерий с помощью ферментов (рис. 3). Переваривающая активность макрофагов зависит от состояния макроорганизма его возраста пола, наследственности и от вирулентности микобактерий Попадая в макрофаг, МБТ могут сохранять жизнеспособность и при высокой вирулентности размножаться. В результате макрофаг разрушается и микобактерии оказываются вне клеток. Дальнейшая судьба микобактерий будет зависеть от способности организма активировать макрофаги.
Ведущая роль в сопротивляемости организма туберкулезу отводится приобретенному клеточному иммунитету. В его основе лежат активация макрофагов и эффекторное воздействие их на Т-лимфоциты. Макрофаги, фагоцитировавшие МБТ, при разрушении выделяют во внеклеточное пространство частицы микобактерий соединенные с la-белком, и ферменты — медиаторы (интерлейкин-1) активирующие Т-лимфоциты. Т-лимфоциты в свою очередь выделяют медиаторы — лимфокины (интерлеикин-2), которые активируют миграцию макрофагов, их ферментативную активность в отношении МБТ. Выделяемые макрофагами медиаторы активируют и В-лимфоциты, ответственные за синтез иммуноглобулинов. Однако накопление в крови того или иного класса иммуноглобулинов не стимулирует иммунный ответ.
При повышении ферментативной активности макрофаги выделяют вещества, способствующие развитию воспалительной реакции, повышению сосудистой проницаемости, появлению ГЗТ и положительной кожной туберкулиновой реакции.
Среди Т-лимфоцитов существуют популяции клеток с различным функциональным значением в иммунном ответе макрофагов. Т-хелперы активируют макрофаги, Т-супрессоры их угнетают.
Эпидемиология
Часть иммунных лимфоцитов (Т-киллеры) совместно с макрофагами обеспечивают развитие ГЗТ — одного из основных феноменов клеточного противотуберкулезного иммунитета. К ГЗТ относят все реакции взаимодействия клеток с антигенами микобактерий. Для выявления ГЗТ в иммунологии применяют реакции бласттрансформации лимфоцитов, торможения миграции лейкоцитов и др. В широкой практике для выявления ГЗТ используют туберкулиновые пробы.
В защите от туберкулеза определенное значение имеют и гуморальные факторы естественной резистентности (комплемент, лизоцим, пропердин, интерферон и др.), которые приобретают существенное значение у новорожденных детей, имеющих физиологическую недостаточность иммунной системы. У взрослых роль гуморальных факторов защиты от туберкулеза неясна.
Формирование иммунитета на первичное инфицирование МБТ, вакцинацию БЦЖ происходит параллельно размножению микобактерий и развитию специфической воспалительной реакции. По мере нарастания иммунного ответа размножение микобактерий замедляется, уменьшается вызванная ими воспалительная реакция.
Реакции ГЗТ выявляются через 2—3 нед после инфицирования или вакцинации, а достаточно выраженный иммунитет формируется через 8 нед.
Формирование иммунных реакций происходит под сдерживающим влиянием компонентов микобактерий. Кордфактор, определяющий вирулентность микобактерий, тормозит образование фаголизосом и лизис микобактерий. При большой популяции микобактерий и их интенсивном размножении увеличивается количество Т-супрессоров, уменьшается иммунологическая активность Т-хелперов, угнетается ГЗТ, что ведет к прогрессированию туберкулезного процесса, формированию некротических гранулем При небольшой популяции микобактерий после развития ГЗТ макрофаги под действием медиаторных субстанции Т-лимфоцитов направляются на место действия антигена и создают условия для образования экссудативно-продуктивнои или продуктивной гранулемы. Макрофаги под влиянием фосфатидов фагоцитированных в них микобактерий трансформируются в эпи-телиоидные клетки и гигантские многоядерные клетки Пирогова — Лангханса, которые ограничивают очаг воспаления. Формирование гранулемы следует рассматривать как иммунологическую реакцию организма на туберкулезную инфекцию.
В иммунизированном вакциной БЦЖ организме макрофаги быстрее мигрируют к месту внедрения МБТ, обладают большей переваривающей способностью, чем в неиммунизированном.
Для вторичного туберкулеза характерно наличие приобретенного при первичном инфицировании иммунитета. Его выраженность определяет развитие и течение туберкулеза. Иммунное состояние организма поддерживает сохраняющаяся после первичного заражения инфекция, которая в виде типичных или L-форм находится в очагах, оставшихся после первичного инфицирования МБТ или излеченного первичного туберкулеза. Вторичный туберкулез преимущественно органный, возникает в результате поступления МБТ из заживших очагов первичного туберкулеза (эндогенная реактивация) или повторного аэрогенного или алиментарного заражения (экзогенная суперинфекция). В иммунном ответе при вторичном туберкулезе основное значение также принадлежит макрофагам, которые вместе с Т-лимфоцитами препятствуют генерализации инфекции и распространению туберкулезного воспаления. Инфекционный процесс при вторичном туберкулезе характеризуется воспалением и некрозом ткани, возникающими вследствие разрушения макрофагов. Некроз поражает сосуды, препятствует проникновению к микобактериям лимфоцитов и макрофагов, в результате чего казеоз не рассасывается и микобактерии не фагоцитируются.
Приобретенный иммунитет снижается при заболеваниях лимфатической системы, беременности, голодании, приеме иммунодепрессантных средств, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, наркоманов, больных раком, сахарным диабетом. На ответ иммунной системы при внедрении МБТ оказывают влияние и генетические факторы. Установлена связь заболевания туберкулезом с наличием в генотипе тех или иных HLA-антигенов. Они оказывают влияние на функциональную активность макрофагов, Т- и В-лимфоцитов и тем самым индуцируют или замедляют развитие туберкулезного процесса. У лиц — носителей антигенов HLA — DR2 и В7 не наблюдается развития клеточного иммунитета при вакцинации БЦЖ.
Морфологические изменения при туберкулезе многообразны — от остронекротических казеозных очагов до малых изменений, параспецифических и неспецифических реакций тканей на МБТ.
Туберкулез начинается с воспалительной реакции неспецифического характера. В эксперименте при внутрилегочном заражении вирулентной культурой МБТ животных уже через сутки возникает пролиферация клеток гистиоцитарного ряда; межаль-веолярлые перегородки инфильтрируются мононуклеарами, лимфоцитами, сегментоядерными лейкоцитами. В дальнейшем вокруг полнокровных отечных сосудов обнаруживаются скопления лимфоцитов, в просветах альвеол — макрофагов. Формируются лим-фоплазмоцитарные и гистиомакрофагальные бугорки, в которых появляются скопления эпителиоидных клеток. Через 1 — 1,5 мес определяются специфичные для туберкулеза эпителиоидноклеточные бугорки с многоядерными клетками и некротическими участками в центре. В зависимости от массивности, вирулентности инфекции и реактивности макроорганизма бугорки могут быть преимущественно экссудативными, лимфоцитарными, продуктивными, эпителиоидно-гигантоклеточными и некротическими. Вокруг сосудов и бронхов видны большие скопления лимфоид-ных элементов. При прогрессировании туберкулеза бугорки сливаются в крупные очаги, из которых формируются пневмонические фокусы с участками казеоза (инфильтраты). Воспаление может распространяться и переходить на бронхи. При инфильтрации казеоза лейкоцитами, выделяющими протеолигические ферменты, казеоз может расплавляться и перфорировать в просвет бронха. Образовавшаяся при распаде инфильтрата каверна будет служить источником поступления МБТ в другие отделы легких и образования новых очагов, инфильтратов, каверн (рис. 4). Каверна может образовываться и при изъязвлении инфильтрата в стенке бронха.
Заживление туберкулезного очага сопровождается рассасыванием экссудата, уплотнением казеоза и формированием вокруг него соединительнотканной капсулы. Рассасывание экссудата, клеточных элементов, грануляций может приводить к формированию фиброза (цирроза). По мере регрессирования такого очага коллагеновые волокна капсулы подвергаются гиалинозу, в капсуле и вокруг появляются скопления лимфоцитов, которые характеризуют выраженность иммунологических реакций. Отсутствие специфической грануляционной ткани в осумкован-ных очагах свидетельствует о формировании остаточных изменений после излеченного туберкулеза.
Исторический обзор
Интенсивность развития туберкулезного воспаления, выраженность и смена воспалительных тканевых реакций — альтерации, экссудации и пролиферации — в значительной степени зависят также от количества МБТ, попавших в организм, и их вирулентности. В эксперименте установлено, что туберкулезный бугорок в легком животного (собаки) формируется при введении 10, крупный очаг— 106, каверна — 108 микобактерий.
Выделение в течении туберкулеза двух последовательных периодов — первичного и вторичного — находит отражение и в особенностях патоморфологической картины.
В первичный период туберкулеза поражается преимущественно лимфатическая система, в связи с чем постоянно обнаруживается распространенный, или тотальный, казеоз лимфатических узлов. В результате бактериемии, характерной для этого периода, в легких и других органах определяются гематогенные очаги. Типичным для морфологических изменений при первичном туберкулезе является наличие обширных перифокальных реакций вокруг основного воспалительного очага и распространенных параспецифических реакций в легких и других органах в виде лим-фоидных и лимфогистиоцитарных узелков, инфильтратов и пролиферации макрофагов.
После первичного туберкулеза может возникнуть форма туберкулезного поражения, проявляющаяся распространенной гематогенной или лимфогенной диссеминацией. Наряду с очагами с преимущественно продуктивной воспалительной реакцией в легких обнаруживаются диффузные васкулиты, а при хроническом течении — и интерстициальный сетчатый склероз. Диссеми-нированный туберкулез генетически связан или с прогресси-рованием первичной туберкулезной инфекции, или с реактивацией послепервичных очагов. При прогрессирующем течении дис-семинированный туберкулез является исходный формой для вторичного туберкулеза.
Вторичный туберкулез характеризуется наличием остаточных послепервичных очагов (кальцинированные лимфатические узлы, очаги-отсевы), имеющих важное значение в патогенезе этой формы. Развиваясь в иммунном организме, воспалительный процесс приобретает характер органного поражения в виде очага, инфильтрата, каверны без большого перифокального воспаления и вовлечения в процесс лимфатических узлов.
Инфицирование МБТ сниженной вирулентности L-формами может вызвать воспалительные реакции в виде пролиферации ретикулогистиоцитарных, лимфоидных клеток и макрофагов в легких и лимфатических узлах. В связи с отсутствием характерных для туберкулеза эпителиоидно-клеточной реакции и казеоза такие реакции называют параспецифическими, они обычно наблюдаются при первичном туберкулезе.
Неспецифическое воспаление в виде перифокальнои реакции вокруг туберкулезных очагов отражает экссудативную фазу воспаления и морфологически представлено зоной экссудации, характеризующейся отеком, полнокровием сосудов и лимфоцитар-ной инфильтрацией.