Роль иммунитета в патогенезе заболеваний

(Лекция
№ VI).

1. Понятие об
иммунной системе, классификация
иммунопатологических процессов.

2. B-тип иммунного
ответа.

3. T-тип иммунного
ответа.

4. Феномены
трансплантационного иммунитета.

5. Виды иммунологической
толерантности.

6. Формы и механизмы
первичных иммунодефицитов.

7. Механизмы
вторичных иммунодефицитов.

Иммунный
ответ (immunitas
— освобождение от налогов) — это способ
защиты организма от живых тел и веществ,
несущих на себе признаки чужеродной
генетической информации.

Задачей иммунной
системы является сохранение антигенно
— структурного гомеостаза организма.

Генетический
контроль иммунного ответа опосредован
генами иммунореактивности и главным
комплексом гистосовместимости.
Внутрисистемная регуляция основывается
на эффектах лимфо- и монокинов и
гуморальных факторов тимуса, интерферонов
и простагландинов, на активности
супрессоров и хелперов.

Изменение
функционального состояния иммунной
системы (ИС) при повреждении организма
и развитие болезни изучает раздел
иммунологии и патофизиологии —
иммунопатология.

Классификация
иммунопатологических процессов:

I.
Защитно-приспособительные
реакции
ИС:

1) B-тип
иммунного
ответа(ИО),

2) T-тип
иммунного
ответа,

3)
Иммунологическая
толерантность
(ИТ).

II.
Патологические
реакции
ИС — феномены аллергии и аутоиммуноагрессии.

III.
Иммунологическая
недостаточность:

1)
Первичные
(наследственные)
иммунодефициты (ИД),

2)
Вторичные
(приобретенные)
иммунодефициты или иммунодепрессия.

Механизмы
и формы ио B-типа
(гуморальный ио).

Индуктивная
фаза
начинается с фагоцитоза антигена —
процессинг: поглощение и переваривание
антигена с разделением его на отдельные
антигенные структуры. Большая часть
поглощенного антигена разрушается.
Около 10 % его в переработанной форме
появляется на мембране макрофага в виде
одинаково ориентированных в пространстве
повторяющихся антигенных детерминант
— «антигенная обойма». С этой обоймой
взаимодействует антиген-распознающий
рецептор T-хелперов,
причем происходит кеппинг
T-рецепторов
(образование «шапочки» из рецепторов
на мембране лимфоцитов при контакте с
антигенной обоймой на мембране
макрофагов). Это взаимодействие является
специфическим активирующим сигналом.
Помимо этого макрофаги начинают
секретировать ИЛ-1 (интерлейкин-1). Под
влиянием этих двух сигналов T-хелперы
активируются, пролиферируют и
дифференцируются в продуценты ИЛ-2. ИЛ-2
служит неспецифическим активирующим
сигналом для T-B—хелперов,
специфический сигнал тот же самый.
T-B-хелперы
необходимы как источники ИЛ-4, ИЛ-5 и
антиген-специфических хелперных
факторов.

Следующая
фаза — продуктивная
— активация и пролиферация покоящихся
B-лимфоцитов
с рецепторами к данному антигену.
Активация вызывается кэппингом мембранных
иммуноглобулинов и поддерживается
ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-4. Образуются предшественник
плазматических клеток — продуцентов
IgM, а в части этих клеток происходит
переключение синтеза с IgM на IgG. Одновременно
образуются B-клетки
памяти. Под действием ИЛ-2, ИЛ-5 и ИЛ-6
промежуточные формы B-лимфоцитов
превращаются (пролиферируют и
дифференцируются) в плазматические
клетки, секретирующие IgM или IgG.

Эффекторная
фаза гуморального иммунного ответа
заключается в накоплении достаточного
количества IgM, IgG, IgA или IgE, их транспортировке
к месту локализации антигена. При встрече
антигена и антитела происходит
специфическое взаимодействие активного
центра иммуноглобулиновой молекулы и
антигенной детерминанты, в результате
которой всегда образуется иммунный
комплекс.
Последствия образования иммунного
комплекса могут быть различны, поэтому
различают следующие эффекторные
функции антител:

1) нейтрализация
(токсинов, вирусов),

2) агглютинация и
преципитация (бактерий, растворимых
антигенов),

3) опсонизация,

4) комплемент-зависимый
лизис клеток-мишеней.

5) антителозависимая
клеточная цитотоксичность,

6) дегрануляция
вспомогательных клеток-эффекторов,

7)
регуляция по типу обратной связи силы
и продолжительности ИО: IgM через Fc
IgM усиливают клональную экспансию
T-B-хелперов.
IgG через Fc
IgG усиливают клональную экспансию
T-супрессоров.

Виды
гуморального иммунного ответа: он может
быть первичным
и вторичным.
Для первичного характерна более
продолжительная индуктивная фаза (3-5
дней), первоначальное накопление IgM, со
сменой на IgG, а затем IgA, ограниченная
продолжительность пиковой продукции
Ig. При вторичном иммунном ответе
индуктивная фаза укорочена благодаря
наличию долгоживущих клеток памяти,
сразу преобладает накопление IgG, пик
продукции антител выше, затухание
иммунного ответа происходит значительно
позднее.

Формы
гуморального иммунного ответа:

1) продукция IgM и
IgG,

2) продукция IgE,

3) продукция IgA.

Значение
гуморального иммунного ответа в том,
что создается:

1) иммунитет при
острых бактериальных инфекциях,

2) иммунитет против
растворимых и свободно перемещающихся
корпускулярных антигенов.

В меньшей степени:

3) противовирусный
иммунитет,

4) противоопухолевый
и трансплантационный иммунитет.

Механизмы
и формы ио T-типа
(клеточно-опосредованный ио (КОИО)).

Существуют
2 основные формы
клеточно-опосредованного иммунного
ответа:

1.
Индуцированная
T-клеточная
цитотоксичность (ИКЦ) — опосредуется
цитотоксическими T-лимфоцитами
— (T-киллерами)
— ЦТЛ
,

2. Реакция
гиперчувствительности замедленного
типа
(РГЗТ) —
опосредуется T-эффекторами
ГЗТ.

Механизмы
индуцированной клеточной цитотоксичности.
В индуктивную фазу первоначально
происходит клональная экспансия
T-индукторов
ЦТЛ данной специфичности. Макрофаги
презентуют им антиген и выделяют ИЛ-1.
T-индукторы
необходимы, как источник ИЛ-2 и ИЛ-6. Под
влиянием этих интерлейкинов, а также
специфического взаимодействия с
антигеном на поверхности макрофага,
генетически измененной собственной
или генетически чужеродной клетки
предшественники ЦТЛ активируются,
пролиферируют и превращаются в клетки
памяти или дифференцируются в эффекторы
ЦТЛ. В продуктивную фазу ИО наблюдается
концентрация ЦТЛ, их перемещение в зону
локализации антигена.

Значение
клеточно-опосредованного
иммунного ответа:

1) противовирусный
иммунитет,

2) противогрибковый,

3) при хронических
бактериальных инфекциях,

4) противоопухолевый,

5) трансплантационный.

Феномены
трансплантационного иммунитета:

1) РХПТ
(реакция хозяин против трансплантата
или реакция отторжения трансплантата),

2) РТПХ
(реакция трансплантат против хозяина).

Развитие этих
реакций связано с различиями в
специфичности клеточных трансплантационных
антигенов сильных и слабых) между донором
и реципиентом.

Механизм
РХПТ:
Антигены клеток трансплантата (алло-,
ксено-) вызывают выработку антител в
регионарных лимфоузлах и в инфильтрате,
кроме того происходит мобилизация
T-эффекторов
ГЗТ и ЦТЛ. Вокруг пересаженной ткани
формируется инфильтрат из Т-лимфоцитов,
макрофагов и плазматических клеток.
Некроз трансплантата наступает вследствие
прямого цитотоксического эффекта ЦТЛ,
макрофагов, антител и местного расстройства
кровообращения.

Механизм
РТПХ
: При аллотрансплантации суспензии
клеток селезенки, костного мозга,
лимфоузлов реципиенту с неполноценной
иммунной системой лимфоциты, прежде
всего ЦТЛ, иммунокомпетентного донора
повреждают клетки органов и тканей
хозяина (т.е. имеет место T-тип
ИО). У молодых или новорожденных животных
в результате агрессии чужих лимфоцитов
развивается болезнь малорослости
(синонимы — «гомологическая болезнь»,
болезнь-РАНТ).

Иммунологическая
толерантность (ИТ) (tolerantia
— терпимость) — отсутствие ИО на определенный
антиген, т.е. специфическая ареактивность
ИС, не связанная с ее повреждением
(иммунодепрессией), при сохранении
способности развивать ИО на другие
антигены. Благодаря феномену
иммунологической толерантности не
происходит специфическая элиминация
антигена.

Виды
иммунологической толерантности:

I.
Врожденная
или естественная
ИТ — развивается при контакте с антигеном
в эмбриональном или неонатальном периоде
развития особи.

II.
Приобретенная
ИТ:

а)
иммунологическая толерантность «низкой
дозы«,

б)
иммунологическая толерантность «высокой
дозы«.

Механизмы
иммунологической толерантности:

1.
Естественная
иммунологическая толерантность
обусловлена селекцией клонов, активацией
в период внутриутробного развития
T-супрессоров
аутореактивных клонов лимфоцитов.

а)
приобретенная
иммунологическая толерантность «низкой
дозы»
опосредована активацией антиген-специфических
T-супрессоров,
блокирующих ИО,

б)
иммунологическая толерантность «высокой
дозы»
отчасти опосредована активацией
T-супрессоров,
реагирующих на супраоптимальные дозы
антигена, кроме того действует механизм
«иммунологического паралича».

Формы
и механизмы первичных иммунодефицитов:
— первично повреждение локализовано в
иммунной системе и обусловлено аномальным
генотипом (унаследованным). Ранними
симптомами при первичных ИД являются
поражения кожных и слизистых оболочек
в виде пятен цвета «кофе с молоком»,
депигментации, экземы, нейродерматита,
ангионевротического отека.

I.
Комбинированная
иммунологическая наследственная
недостаточность:

а) ретикулярная
дисгенезия представляет собой дефект
системы костномозгового кроветворения,
в результате которого не образуются
клетки-предшественницы миело- и
лимфопоэза,

б) агаммаглобулинемия
швейцарского типа.

II.
T-клеточный
иммунодефицит
:

а) синдром
Ди Джорджи, характеризуется гипоплазией
тимуса, в результате чего нарушается
дальнейшая дифференцировка претимических
T-предшественников,

б) синдром
Незелоф характеризуется гипоплазией
тимуса, очевидно из-за нарушения процесса
миграции T-предшественников
в тимус,

в)
наследственная недостаточность фермента
пурин-нуклеозид-фосфорилазы, из-за чего
страдают процессы дифференцировки
T-клеток
в тимусе,

г) синдром
Луи-Бар (атаксия-телеангиоэктазия)
нарушена посттимическая дифференцировка
T-клеток,
что сочетается с недостаточностью IgE и
IgA.

III.
B-клеточный
иммунодефицит:

а)
агаммаглобулинемия Брутона обусловлена
нарушением дифференцировки
клеток-предшественниц лимфопоэза в
клетки предшественницы B-лимфопоэза.

б) гипоиммуноглобулинемия
с макроглобулинемией нет IgG и IgA.

в) селективный
дефицит IgA.

IV. Дефицит
клеток миелоидного ряда:

а) хронический
гранулематоз, наследственный дефект
ферментов гексозомонофосфатного цикла
ведет к снижению микробоцидного
потенциала нейтрофилов и они фагоцитируют,
но не убивают микроорганизмы,

б) синдром
Вискотта-Олдрича. Нарушена способность
макрофагов презентировать антиген,

в) синдром
Чедиака-Хигаси — нарушена структура и
функциональная активность лизосом,

г) наследственная
недостаточность миелопероксидазы,

д) синдром «ленивых
лейкоцитов» — нарушена реакция
нейтрофилов на хемотаксические стимулы.

V. Дефицит
системы комплемента:

а) дефицит ингибиторов
и инактиваторов, стабилизирующих
систему, что приводит к перерасходу
компонентов комплемента,

б) дефицит начальных
факторов отменяет активацию комплемента
в целом,

в) дефицит
терминальных компонентов C5-C9
нарушает образование МАК (мембранно-атакующего
комплекса).

Основные механизмы
вторичных иммунодефицитов.

Повреждение системы
имеет первичный или вторичный характер
и может быть обусловлено инфекциями
иммунной системы, лимфопролиферативными
заболеваниями, истощением ИС вследствие
ее патологических реакций и многими
другими факторами:

1) химическая, в
том числе лекарственная и токсическая
иммунодепрессия,

2) лучевая
иммунодепрессия,

3) иммунодепрессия
гормонами и биологически активными
веществами,

4) метаболическая
иммунодепрессия,

5) иммунодепрессия
в процессе старения,

6) истощение звеньев
ИС вследствие иммунопатологических
реакций,

7) истинная блокада
РЭС,

8) лимфопролиферативные
заболевания,

9) инфекционная
иммунодепрессия,

10) иммунологическая
иммунодепрессия,

11) хирургическая
иммунодепрессия.

Основные
проявления ИД:

1) рецидивирующие
инфекции, вызванные различными
инфекционными агентами в зависимости
от вида ИД. При нарушении В-звена —
рецидивирующие бактериальные инфекции
(сепсис, пневмония), при недостаточности
Т-звена — вирусные и грибковые инфекции,

2) опухолевый рост,
лимфопролиферативные заболевания,

3) склонность к
аутоиммуноагрессии и аллергии,

4) нарушение
гемопоэза,

5) патология
желудочно-кишечного тракта — расстройства
переваривания,

6) при первичных
ИД часто встречаются врожденные уродства,
патология опорно-двигательного аппарата
и нервной системы.

При вторичных ИД
нередко также страдает пролиферация и
дифференцировка клеток, может сокращаться
численность клеток-эффекторов или
возникать их функциональная неполноценность,
избыток одних гуморальных факторов
регуляции и недостаток других факторов,
патологическая активация Т-супрессоров
и избирательное подавление хелперного
потенциала.

Принципы
патогенетической терапии ид:

1. Заместительная
терапия — восполнение дефектного звена.

2.
Предупреждение инфекционных осложнений
(антибиотики, безмикробная среда).

3. Коррекция
нарушений обмена веществ (белки, витамины,
микроэлементы).

4. Иммуностимуляторы:
Т-активин, В-активин, нуклеинат Na,
левамизол, тафтсин, диуцифон и др.