Снижение т клеточного иммунитета

. К возбудителям некоторых инфекций невосприимчивость формируют реакции клеточного иммунитета. Некоторые вирусные инфекции у больных с гипогаммаглобулинемией (как врожденной, так и приобретенной) протекают, как у здоровых людей, хотя титры специфических противовирусных антител при этом обычно низкие. При врожденной агаммаглобулинемии корь протекает нормально и дает стойкий иммунитет, хотя специфические антитела не образуются (Ф. Бернет). При недостаточности клеточного иммунитета отсутствуют или снижены иммунные реакции замедленного типа, наблюдаются повторные заболевания вирусными инфекциями, а у экспериментальных животных длительно выживают аллогенные кожныелоскуты.

При недостаточности клеточного иммунитета трансплантированные лоскуты кожи девочек выживают у мальчиков, сохраняя половой хроматин ядра до 5 лет, но пересаженные лимфоузлы теряют способность синтезировать антитела спустя 2 мес. после тр. трансплантации. При вскрытии трупов детей, погибших от недостаточности клеточных иммунных реакций, отмечается гипоплазия отсутствие лимфоидной ткани и лимфоузлов, в структуре которых преобладают ретикулярные клетки; тимус очень маленьких размеров, количество лимфоцитов в нем резко уменьшено.

Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что невосприимчивость к вирусным и вызываемым патогенными грибами заболеваниям обусловлена главным образом клеточным иммунитетом, так как при дефиците Т-системы чаще возникают вирусные и гриб­ковые инфекции. Дети с дефицитом Т-системы иммунитета тяжело переносят краснуху и другие вирусные инфекции. У них возникают заболевания даже при вакцинации живыми вирусными вакцинами. Инфекции у детей с Т-дефицитными состояниями развиваются обычно вскоре после рождения.

Как правило, синдром недостаточности клеточного иммунитета сочетается с поражениями тимуса, щитовидной и паращитовидной желез. Нередко он комбинируется с лимфоцитопенией и гипогаммаглобулинемией, хотя может встречаться и при нормальном уровне γ-глобулина. Развитие иммунодефицита у тимэктомированных мы­шей можно предотвратить трансплантацией тимуса молодых живот­ных сингенной линии. О. Брутон (1952) установил, что наблюдаемая у мальчиков врожденная гипогаммаглобулинемия обычно сопровождается недостаточностью клеточного иммунитета, лимфоци­топенией (менее 1000 в 1 мкл) и патологическими изменениями втимусе.

При одновременной недостаточности клеточного и гуморального иммунитета (swiss — форма гипогаммаглобулинемии) дети погибают от вирусной, бактериальной или грибковой инфекции в первые не­дели жизни. Комбинированные нарушения клеточного и гумораль­ного иммунитета встречаются при атаксии — телеангиэктазии — заболевании, характеризующемся высокой восприимчивостью к ин­фекции, прогрессирующими мозговыми расстройствами, пораже­нием конъюнктивы и сосудов кожи вокруг глаз. Нарушается синтез антител, отсутствуют изогемагглютинины. Дети с таким заболеванием погибают обычно вскоре после рождения.

Врожденные иммунодефицитные состояния обусловлены гене­тической блокадой Т- или В-системы иммунитета или выключением этих систем. Блокада может происходить на различных уровнях, от чего зависит проявление иммунодефицитного состояния конкрет­ным дефектом и определенными клиническими признаками. Первым звеном нарушений может явиться блокада процессов дифференцировки стволовых клеток. В этом случае в костном мозге отсутствуют полипотентные стволовые клетки, а следовательно, и иммунокомпетентные как Т-, так и В-клетки в лимфоидных органах.

Второй уровень генетического блока — отсутствие тимуса, сум­ки Фабрициуса или нарушение способности стволовых клеток ко­лонизировать центральные органы иммунитета. Здесь возможны 3варианта: стволовые клетки не колонизируют тимус, сумку Фабри­циуса или оба эти органа. В основе дефицитного состояния будут лежать те же нарушения, что и при частичной блокаде первого звена.

Генетическая блокада возможна на различных этапах дифференцировки Т- и В-клеток. Например, может быть нарушено превра­щение клеток-предшественников в эффекторные Т-клетки, клетки-помощники, супрессоры или может быть блокирован синтез марке­ров, что приведет к нарушениям функции соответствующих субпо­пуляций Т-лимфоцитов. Аналогичные дефекты, связанные с блока­дой процессов дифференцировки и созревания иммунокомпетентных клеток, могут наблюдаться и в В-системе иммунитета. Здесь возможна блокада дифференцировки пре-В-клеток в В-клетки, обусловленная отсутствием сумки Фабрициуса или ее аналогов, так и ге­нетическими дефектами в стволо­вых клетках.

При инкубации лимфоцитов таких больных с митогенами in vitro синтез антител восстанавливается.

Для определения иммунологической реактивности больных ис­пользуют ряд тестов, позволяющих оценить как клеточный, так и гуморальный иммунитет (табл.). При этом изучают количе­ственное содержание и соотношение Т- и В-лимфоцитов, их функциональную активность, содержание иммуноглобулинов, антител раз­личных классов, аутоантител, комплемента, активность фагоцитоза. Способность к иммунному ответу В. И. Йоффе предложил опреде­лять с помощью теста на общую иммунологическую реактивность. Под этим термином подразумевается потенциальная готовность к адекватному иммунному ответу на антигенное раздражение. Сущ­ность метода состоит в том, что обследуемым лицам внутрикожно вводят 0,001 мл кроличьей антисыворотки против тканевых и сыво­роточных антигенов человека. В месте инъекции между тканевыми антигенами и введенными антителами происходит реакция анти­ген — антитело и появляются все признаки ГЗТ и воспалительной реакции. Применив данную пробу на различных контингентах, автор дал положительную оценку данному тесту. Подводя итог об­ширным многолетним исследованиям, Йоффе и Б. И. Иоинесян-Зверкова заключили, что реакция позволяет оценивать общую имму­нологическую реактивность, которая снижается при воздействии различных профессиональных вредностей, загрязнении атмосфер­ного воздуха и неблагоприятных климатогеографических услови­ях. Снижение общей иммунологической реактивности при острых и хронических инфекциях и гнойно-воспалительных заболеваниях коррелирует с тяжестью течения заболеваний. При низких показа­телях прогноз ухудшается.

Табл. Диагностическая ценность иммунологических тестов

ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Дисгаммаглобулинемии. Иммунные дефициты с селективным на­рушением синтеза антител определенного класса чаще секреторного IgА иногда в комбинации с дефицитом IgG характеризуются повы­шением частоты инфекционных заболеваний слизистых оболо­чек, преимущественно верхних дыхательных путей и кишечного тракта. Болезни тяжелых цепей протекают как тяжелые кишечные инфекции.

Первичная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона). Болеют только мальчики. Содержание γ-глобулинов в сыворотке крови со­ставляет менее одного процента. Резко снижена резистентность к условно-патогенным бактериям и грибам, в то время как резистент­ность к вирусам (за исключением вируса полиомиелита) не наруше­на. У детей возникают рецидивирующие гнойно-воспалительные заболевания слизистых оболочек, кожных покровов и паренхи­матозных органов. В лимфоидных органах не обнаруживаются плазматические клетки.

Лимфоцитарная дизгенезия (синдром Незелофа). Генетическая количественная и качественная недостаточность Т-системы иммуни­тета. Заболевание характеризуется гнойно-воспалительными оча­гами во внутренних органах и в коже. Дети чаще погибают в пер­вые месяцы жизни от сепсиса. На вскрытии обнаруживаются атрофия тимуса и лимфатических узлов.

Синдром Ди Джорджи. Врожденное отсутствие или же гипопла­зия вилочковой железы, недоразвитие паращитовидных желез. За­болевание связано с нарушением процесса дифференциации эпите­лия глоточных карманов. Страдают чаще девочки. Заболевание проявляется инфекциями верхних дыхательных путей, кишечника и мочевого канала.

Комбинированные иммунодефициты. Иммунодефицитные состоя­ния бывают комбинированные, т. е. имеется та или иная степень поражения как Т-, так и В-системы. Часто выявляется гипоплазия тимуса и дефицит IgA. Клинические проявления смешанных форм довольно разнообразны, но доминирующими являются рецидивиру­ющие синусопульмональные инфекции, дерматиты, инфекции пище­вого канала, неврологическая патология.

Недостаточность аденозиндезаминазы. Этот фермент катализи­рует отщепление аминогрупп от аденозина. Содержится он у чело­века в эритроцитах и в тканях. При недостаточности и при избытке аденозиндезаминазы нарушается, ряд метаболических процессов в лимфоидной ткани, следствием чего является изменение реактив­ных способностей лимфоцитов.

Ретикулярная дисгенезия. Иммунодефицит, обусловленный на­рушениями дифференцировки стволовых клеток, что приводит к от­сутствию лимфоцитов. Дети погибают от сепсиса в первые месяцы жизни.

Лимфоцитофтиз. Тяжелое заболевание, обусловленное дефици­том иммуноглобулинов всех классов и отсутствием реакций ГЗТ. Наблюдается гипоплазия вилочковой железы, отсутствуют герми­нативные центры в лимфатических узлах, в небных миндалинах и в групповых лимфоидных фоликулах. Дети погибают в первые месяцы жизни от сепсиса.

Синдром Луи-Бар (атаксия телеангиэктазия). Заболевание обусловлено снижением функции Т-лимфоцитов и синтеза IgA. На­блюдается атаксия, телеангиэктазия склер и кожи, поражение ЦНС и хронические воспалительные процессы в верхних дыхательных пу­тях и в легких. Дефицит IgA и IgE регистрируется в 60 % случаев.

Синдром Вискотта-Олдрича. Иммунологическая недо­статочность с экземой и тромбоцитопенией — характеризу­ется недостаточностью пери­ферических Т-клеток и кле­точного иммунитета при от­сутствии изменений в морфо­логическом строении тимуса. Снижена продукция IgM, нор­мальный или усиленный син­тез IgG и увеличена продук­ция IgA и IgE. У больных с синдромами Луи-Барра и Вискотта-Олдрича обнаружи­вается повышенное содержа­ние в сыворотке крови эмбри­ональных антигенов и повы­шенная частота новообразо­ваний.

У больных с иммунодефицитными состояниями, в особенности Т-системы, частота возникновения рака увеличивается в 1000 раз. В основном это опухоли лимфоидной системы. У этих больных зна­чительно чаще встречаются аутоиммунные и аллергические заболе­вания.

эмбриональной печени излечивают

больных агаммаглобулинемией, а также комбиниро­ванными иммунодефицитами Поскольку при трансплантации костного мозга может возникнуть РТПХ, очень важно произ­водить тщательный подбор донора по всем известным системам гистосовместимости.

Глава 21. Первичная иммунологическая недостаточность

T-КЛЕТОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Основные виды Т-клеточной недостаточности приведены на рис. 21.6. Больные с нарушением функции Т-клеток или их отсутствием восприимчивы к оппортунистическим инфекциям. Поскольку функционирование В-лимфоцитов у человека в основном является Т-зависимым, Т-клеточная недостаточность сопровождается также гуморальным иммунодефицитом; иными словами, Т-клеточный дефицит ведет к комбинированной недостаточности как гуморального, так и клеточного иммунитета.

Рис. 21.6. Причины Т-клеточной недостаточности могут быть весьма различными, от полного отсутствия лимфоцитов до недостаточности МНС-антигенов и ферментных дефектов. Все они влияют на функцию Т-клеток, что ведет к комбинированной Т- и В-клеточной недостаточности.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) характеризуется недостаточностью лимфоцитов и недоразвитием тимуса

Наиболее выраженный наследственный дефицит клеточного иммунитета наблюдается у детей с ТКИД, при котором в отличие от Х-АГ уже в раннем возрасте возникают повторные инфекции. У таких детей развивается затяжная диарея, возбудителями которой могут быть ротавирусы или кишечные бактерии, а также пневмония, вызываемая обычно простейшим Pneumocystis caritui. Обычный представитель микрофлоры человека дрожжеподобный гриб Candida albicans дает у них бурный рост в полости рта и на коже (рис. 21.7). Иммунизация таких детей стандартными живыми вакцинами, в частности вакциной против полиомиелита или туберкулеза (БЦЖ), которые, как правило, безвредны для организма, ведет к прогрессирующей инфекции с летальным исходом. Больные ТКИД дети обречены и погибают обычно в первые 2 года жизни, если только им не произвести трансплантацию костного мозга. В этом случае создается лимфоцитарный химеризм, и ребенок может нормально жить и развиваться.

Рис. 21.7. Поражение тканей полости рта Candidaalbicansпри ТКИД. Этот гриб обильно размножается в полости рта и на коже у больных ТКИД.

Кровь больных ТКИД детей содержит очень мало лимфоцитов (<3000/мл). Димфоидная ткань также бедна лимфоцитами или же они в ней вовсе отсутствуют. Тимус у таких детей имеет эмбриональное строение (рис. 21.8); он состоит из энтодермальных клеток стромы, развивающихся в эмбриогенезе из третьего и четвертого глоточных карманов. Стволовые лимфоидные клетки, в норме заселяющие тимус эмбриона к 6 неделе развития (см. гл. 12), в данном случае отсутствуют и тимус не становится лимфоидным органом.

Рис. 21.8. Тимус при ТКИД. Строма не содержит лимфоидных клеток, и тельца Гассаля не обнаруживаются. Орган имеет вид эмбрионального.

ТКИД развивается чаше у мальчиков, чем у девочек (3:1), поскольку более чем в 50 % случаев заболевание обусловлено дефектом гена, расположенного в Х-хромосоме. Этот ген кодирует у-цепь рецептора к ИЛ-2, которая входит также в состав рецепторов к другим интерлейкинам — ИЛ-4, ИЛ-7. ИЛ-II и ИЛ-15. Для созревания Т-клеток особо важное значение имеет взаимодействие ИЛ-7 со своим рецептором. Таким образом, в случае ТКИД, вызванного этим генетическим дефектом, стволовые лимфоидные клетки не могут получать ряд сигналов, необходимых для роста и дифференцировки. В остальных случаях ТКИД связан с дефектами в рецессивных генах других хромосом. Из числа этих больных у половины имеется недостаточность аденозин-дезаминазы (АДА) или пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ). Дефицит данных ферментов, расщепляющих пурины, ведет к накоплению метаболитов, токсичных для стволовых лимфоидных клеток, дезоксиаденозинтрифосфата (dATP) и дезоксигуанозинтрифосфата (dGТР) (рис. 21.9). Эти метаболиты ингибируют фермент рибонуклеотидредуктазу, необходимую для синтеза ДНК и соответственно для размножения клеток. Поскольку АДА и ПНФ обнаруживаются во всех клетках млекопитающих, возникает вопрос, почему при их недостаточности поражаются только лимфоциты. По-видимому, это связано с относительно низкой активностью 5′-нуклеотидазы в лимфоидных клетках; в других клетках этот фермент компенсирует недостаточность АДА и ПНФ тем, что предотвращает накопление dAMP и dGMP.

Рис. 21.9. Предполагается, что дефицит аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы ведет к накоплению dATP и dGTP соответственно. Оба метаболита действуют как сильные ингибиторы рибонуклеотидредуктазы — фермента, необходимого для синтеза ДНК.

Оптимальным способом лечения ТКИД служит трансплантация костного мозга, взятого у полностью совместимого по антигенам МНС донора. Обычно таким донором может быть здоровый сибс, однако примерно в 70 % случаев больной ребенок не имеет гистосовместимых братьев и сестер и тогда для пересадки с успехом применяют гаплоидентичный костный мозг одного из родителей. Недавним достижением стало трансфицирование лимфоцитов детей с недостаточностью АДА ретровирусным вектором со вставкой гена АДА первый пример успешного применения «генотерапии».

Недостаточность молекул МНС класса II ведет к дефициту Тх-клеток

Недостаточность экспрессии антигенов МНС класса II антигенпрезентируюшими клетками (макрофагами и В-клетками) наследуется как аутосомно-рецессивный признак, не сцепленный с МНС-локусом в коротком плече хромосомы 6. У больных детей наблюдаются повторяющиеся инфекции с преимущественным поражением желудочно-кишечного тракта. Поскольку развитие Тх-клеток CD4+(Т-хелперов) зависит от положительной селекции с участием молекул МНС класса II в тимусе (см. гл. 12), у детей с недостаточностью этих молекул возникает дефицит Т-лимфоцитов CD4+. Отсутствие Тх-клеток ведет также к недостаточности продукции антител. Дефицит МНС класса II возникает в результате дефектов промоторных белков, которые связываются с 5′-нетранслируемой областью генов класса II.

Синдром Ди Джорджи связан с нарушением развития тимуса в эмбриональном периоде

Эпителий тимуса образуется, как известно, из третьего и четвертого глоточных карманов к 6 неделе эмбрионального развития. Вслед за этим энтодермальную закладку органа заселяют стволовые лимфоидные клетки, дающие начало Т-клеткам. Такое же эмбриональное происхождение имеют паращитовидные железы. Врожденный дефект развития органов, происходящих из третьего и четвертого глоточных карманов, приводит к возникновению синдрома Ди Джорджи. Данный вид недостаточности Т-клеток носит вариабельный характер в зависимости от степени поражения тимуса. Лицо больного ребенка имеет характерные черты (рис. 21.10), широко расставленные глаза (гипертелоризм), низко расположенные уши, укороченный фильтр верхней губы. Описаны также врожденные пороки сердца или дуги аорты, а также гипокальциемические судороги у новорожденных вследствие гипоплазии или аплазии паращитовидных желез.

Рис. 21.10. Синдром Ди Джорджи. Характерные признаки — широко расставленные глаза, низко расположенные уши, укороченный фильтр верхней губы. При этом синдроме описаны также врожденные пороки сердца и крупных сосудов.

Наследственная атаксия-телеангиэктазия связана с разрывами хромосом в области генов ТкР и иммуноглобулинов

Атаксия-телеангиэктазия (АТ) наследуется как аутосомно-рецессивный признак. У больных детей в возрасте примерно полутора лет появляются двигательные расстройства, в частности шаткая походка (атаксия). К 6 годам развивается расширение капилляров (телеангиэктазия) конъюнктивы и кожи. Это заболевание сопровождается вариабельной Т-клеточной недостаточностью. Примерно 70 % больных имеет также недостаточность IgA, а у некоторых из них наблюдается еще и дефицит IgG2 и IgG4. Количество и активность циркулирующих Т-клеток резко снижены, в связи с чем наблюдается супрессия Т-клеточного иммунитета. У больных детей развиваются тяжелые инфекции придаточных полостей носа и легких. При цитогенетическом исследовании в клетках обнаруживаются разрывы хромосом, обычно хромосом 7 и 14, в области генов Т-клеточного рецептора (ТкР) и генов, колирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов. Клетки больных АТ, как in vivo, так и культивируемые in vitro, высокочувствительны к ионизирующей радиации. Ген, дефектом которого обусловлена АТ, кодирует белок, участвующий в репарации разрывов двух цепочечной ДНК.

Синдром Вискотта-Олдрича обусловлен Т-клеточными дефектами и отклонениями в уровне иммуноглобулинов

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) — это сцепленное с Х-хромосомой иммунодефицитное заболевание мальчиков. Для него характерно уменьшение размеров и резко измененная морфология тромбоцитов наряду с уменьшением их числа (тромбоцитопсния). Заболевание сопровождается экземой, а также гнойными и оппортунистическими инфекциями. В сыворотке крови повышено содержание IgA и IgE, уровень IgG нормальный, a IgM снижен. Функционирование Т-клеток нарушено, и этот дефект клеточного иммунитета прогрессирует. Сканирующая электронная микроскопия позволяет выявить уникальные изменения морфологии Т-клеток больных, отражающие нарушение цитоскелета. Число микроворсинок на поверхности этих клеток снижено по сравнению с нормальными Т-лимфоцитами. Известно, что в ходе кооперации Т- и В-клеток при антителообразовании цитоскелет Т-клетки меняет свою ориентацию или поляризуется в направлении В-клетки. При СВО этого не происходит, и в результате взаимодействие клеток иммунной системы нарушено.