Влияние мелатонина на иммунитет

Мелатонин является основным гормоном, синтезируемым эпифизом. Открытый еще в 1917 г Мак Кордом и Алленом, он представляет собой продукт гидроксилирования аминокислоты триптофана (N-ацетил-5-метокситриптофан). Синтез мелатонина происходит в отсутствие света, в то время как накопление его в эпифизе – в дневное время. Рецепторы этого гормона рассоложены на поверхности многих клеток: в мозге, сетчатке глаза, супрахиазматических ядрах, седловидном бугорке, яичниках мозговых и периферических артериях, почках, поджелудочной железе, эпителии желудочно-кишечного тракта, жировых клетках и клетках иммунной системы. (Dubocovich and Markowska, 2005; Dubocovich et al. 2010). Предполагается, что мелатонин вовлечен в адаптацию организма к сезонным и дневным изменениям количества света. Кроме этого, обнаружена связь изменения концентрации этого гормона в зависимости от менструального цикла у женщин. (Kostoglou-Athanassiou et al. 1998). Изначальное введение препаратов мелатонина в медицинскую практику было связано с проблемой восстановления цикла «сон-бодроствование» у лиц, стремительно меняющих часовые пояса при длительных перелетах, так называемых «джет лаг» ситуациях. У лиц, часто вынужденных перемещаться на большие расстояния, циркадные ритмы расстроены, отмечаются проблемы с засыпанием, слабость, рассеянность. (Herxheimer and Petrie, 2002). Однако вскоре стало появляться все больше данных о влиянии мелатонина на иммунную систему, его потенциальных противовоспалительных и антиоксидантных свойствах. (Giannoulia-Karantana et al. 2006, Tan et al. 2007). Другие исследования продемонстрировали роль мелатонина как природного противоопухолевого агента, способствующего защите от возникновения злокачественных новообразований. Точный механизм этого явления неизвестен, предположительно, указанный гормон участвует в стабилизации структуры ДНК, поддержании ее целостности. В настоящее время мелатонин применяется в качестве дополнения к адъювантной терапии при раке молочной железы (Srinivasan et al. 2011b; Zha et al. 2012).

Механизмы участия мелатонина в иммунорегуляции.

Взаимодействие между нейроэндокринной системой и иммунной заслуживает большое внимание вследствие выявления все большего количества аутоиммунных патологий. Серии экспериментов показали тесную связь между регуляцией иммунитета и гормонами, такими как мелатонин, кортизол, половые гормоны. В частности, при удалении эпифиза или химическом подавлении синтеза и секреции мелатонина в шишковидной железе наблюдалась выраженная иммуносупрессия. Иммуносупрессивный статус при этом был обратим при назначении мелатонина. (Carrillo-Vico et al. 2006) Выявлено, что рецепторы этого гормона экспрессируются в том числе и на поверхности CD4 T и CD8 T клеток, а также В-лимфоцитов.( Lissoni et al. 2008). При этом опытным путем in vivo установлено, что в условиях увеличения концентрации мелатонина увеличивается пролиферация Т-лимфоцитов, продукция NK-клеток (natural killer) и моноцитов в костном мозге мышей. У людей возможно увеличение концентрации цитокинов в периферическом кровотоке при увеличении количества рецепторов мелатонина. В противоположность этому, при лечении мелатонином отмечалось снижение экспрессии интерлейкина-2, интерферона-гамма, однако отмечалась активация Т-хелперов 2 типа, выделение ими цитокинов, таких как интерлейкин-4 и интерлейкин-10. Также этот гормон даже в небольших концентрациях способен снижать эффект от приема глюкокортикоидов. Множество исследований, большинство из которых все-таки выполнялось на мышах, продемонстрировали его протективный эффект в отношении вирусного энцефалита, септического шока, бактериальных инфекций, (Raghavendra et al.2010). Обсуждается применение мелатонина для стимуляции ответа у лиц со снижением иммунитета при бактериальных и вирусных инфекциях.

Применение мелатонина при аутоиммунных заболеваниях.

Однако, в некоторых экспериментах на животных, а также на колонии человеческих клеток in vitro, показано, что мелатонин, наоборот, способствует появлению воспалительных цитокинов. Активация клеточно-опосредованной цитотоксичности может привести к повышенной продукции антител, в том числе аутоантител. Аутоиммунные заболевания, при которых определенные компоненты нормальных тканей становятся аутоантигенами и подвергаются атаке со стороны собственной иммунной системы, наблюдаются примерно у 5% человеческой популяции. Еще в 2006 г Jimenez-Caliani et al. продемонстрировал, что эффект от мелатонина у мышей, предрасположенных к развитию системной красной волчанки, зависит от пола животного. Лечение мелатонином привело к улучшению состояния самок и ухудшению у самцов. Исследования продолжились, и С. Forrest et. al в 2007 г получил еще более странные данные. В исследовании приняло участие 75 человек, страдающих ревматоидным артритом. После рандомизации, больные получали в дополнение к основному курсу лечения мелатонин 10 мг на ночь или плацебо. Каждый месяц у них забирались анализы крови, оценка тяжести заболевания производилась до начала терапии мелатонином и через 6 месяцев. В крови анализировались такие показатели, как С-реактивный белок, СОЭ, интерлейкин-1β (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли – α (ФНО- α), продукты периоксидации липидов и метаболиты триптофана как предшественника мелатонина. В результате у больных, получавших дополнительно мелатонин, по сравнению с контролем наблюдалось увеличение СОЭ (P = 0.024), в контрольной группе , наоборот, имелась выраженная тенденция к снижению СОЭ (P = 0.022). Количество продуктов периоксидации липидов оставалось высоким у получавших мелатонин, в то время как в контрольной группе также имелась тенденция к их снижению. Концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО- α не имели статистически значимого изменения. Следовательно, несмотря на наблюдавшийся антиоксидантный эффект от приема мелатонина и повышение концентрации некоторых индикаторов воспаления, не отмечено статистически значимого изменения в профиле провоспалительных цитокинов как важнейших маркеров для оценки течения ревматоидного артрита, а также в самочувствии больных, по сравнению с контролем.

Таким образом, на сегодня действие мелатонина на иммунную систему окончательно не установлено, в последних работах по этой проблеме (Gu-Jiun Lin et al. 2013) отмечено, мелатонин вероятнее всего имеет дихотомический эффект на иммунную систему, одновременно активируя и подавляя определенные ее звенья. Требуются дальнейшие исследования для введения в терапию мелатонина в качестве активатора иммунитета во избежание серьезных побочных эффектов от такой терапии.

1. Forrest C. et al. Inflammatory status and kynurenine metabolism in rheumatoid arthritis treated with melatonin. Br J Clin Pharmacol. 2007

2. Gu-Jiun Lin et al. Modulation by Melatonin of the Pathogenesis of Inflammatory Autoimmune Diseases. Int J Mol Sci. 2013 June