Воспалительный синдром восстановления иммунитета это
В середине 1997 – начале 1998 гг. у ВИЧ-инфицированных, несколько недель принимавших ВААРТ, впервые были описаны случаи атипичного течения цитомегаловирусного ретинита[1] и абсцедирующей инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare[2]. Несмотря на то, что у этих инфекций были разные возбудители, разный патогенез и разная локализация, были отмечены и общие черты:
- выраженный воспалительный компонент,
- развитие инфекции на фоне значительного восстановления иммунной системы.
В связи с этим возникло подозрение, что эти проявления можно объединить в синдром, в основе которого лежит восстановление активного иммунного ответа на существовавшую до начала АРТ скрытую инфекцию.
ВСВИС проявляется не только развитием инфекционных заболеваний. Также описаны случаи, когда восстановление иммунной
системы сопровождалось развитием онкологических и других заболеваний.
Международная исследовательская сеть ВИЧ-ассоциированного ВСВИС (InternationalNetwork
for the Study ofHIV-associated IRIS, INSHI) разработала следующие консенсусные диагностические критерии ВСВИС:
- Вирусологический ответ на АРТ (снижение вирусной нагрузки не менее чем на 1 lg копий/мл).
- Клиническое ухудшение состояния, связанное с инфекционным или воспалительным заболеванием, по времени совпадающее с началом АРТ.
- Симптомы не соответствуют ожидаемому клиническому течению ранее диагностированной инфекции, по поводу которой пациент получает адекватное эффективное лечение, их также не удается объяснить побочными эффектами или токсичностью препаратов, неудачей проводимой терапии или несоблюдением режима лечения.
Необходимо отличать протекающие субклинически (латентные) инфекции, симптомы которых впервые появляются после начала АРТ («демаскирующий ВСВИС»), и активно протекающие инфекции, клиническое течение которых после начала АРТ парадоксально ухудшается «парадоксальный ВСВИС»).
Во многих публикациях ВСВИС представляется как совокупность странных, иногда совершенно невероятных описаний клинических случаев, у которых только одна общая черта: неожиданно развившаяся инфекция с яркими и необычными клиническими проявлениями, течение которой в корне отличается от течения заболеваний, которые наблюдались до наступления эпохи ВААРТ.
Итак, три правила ВСВИС:
- Все возможно.
- Все не так, как было до наступления эпохи ВААРТ.
- ВСВИС вовсе не означает, что АРТ неэффективна. Более того, у таких пациентов обычно хороший прогноз.
Как часто возникает ВСВИС?
По причине того, что в первые годы применения АРТ не существовало четкого диагностического определения этого синдрома, данные существенно различаются. По нашему опыту, у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1 он воз-
никает с частотой около 5–10%[3]. Важное прогностическое значение в отношении развития
ВСВИС имеют очень низкие количественные показатели лимфоцитов CD4, высокая вирусная нагрузка до начала АРТ или быстрое снижение уровня РНК ВИЧ после начала АРТ.
У пациентов, которые на момент начала АРТ инфицированы микобактериями или криптококками, частота ВСВИС достигает 30%[4].
Микобактериальные инфекции как проявление ВСВИС
Необычных случаев свищевого лимфаденита, абсцессов кожи и мышц, остеомиелита, нефрита и менингита, вызванных атипичными
микобактериями (Mycobacterium avium-intracellulare), описано так много, что здесь невозможно их даже просто перечислить.
Описано также немало случаев туберкулеза, протекавшего наподобие «парадоксальной реакции» на противотуберкулезное лечение, известной с 50-х гг. У всех таких пациентов на фоне адекватной противотуберкулезной терапии и восстановления иммунитета на фоне АРТ возникало ухудшение состояния. Течение туберкулеза могло осложняться менингитом и выраженной лимфаденопатией с неспецифической гистологической картиной, которые быстро и хорошо поддавались лечению кортикостероидами.
До сих пор неизвестно, учащается ли развитие ВСВИС при раннем или немедленном начале АРТ у ранее не получавших антиретровирусные препараты ВИЧ-инфицированных, больных туберкулезом. По крайней мере в двух крупных рандомизированных исследованиях (STIDE и SAPIT) отмечалось увеличение риска развития ВСВИС у больных туберкулезом ВИЧ-инфицированных пациентов, которым сразу начинали АРТ. Тем не менее, в обоих исследованиях увеличение частоты развития ВСВИС не приводило к повышению смертности пациентов[5][6]. Однако, были получены и противоположные результаты — в одном рандомизированном исследовании с участием пациентов с тубекулезным менингитом было выявлено, что раннее начало АРТ менее желательно для этой категории пациентов[7].
Преднизолон на старте АРТ (40 мг/сут внутрь 2 недели и 20 мг/сут еще 2 недели) может на треть снизить риск развития туберкулеза.[8]
ЦМВ-инфекция как проявление ВСВИС
Описаны многочисленные случаи атипичного течения ЦМВ-инфекций на фоне АРТ. ВСВИС возникал у 38% пациентов с ранее диагностированным ЦМВ-ретинитом[9].
Воспалительный ЦМВ-ретинит с эндофтальмитом (витреитом), который может привести к потере зрения, папиллиту и отеку желтого пятна, сегодня описывается как отдельный синдром, поскольку он существенно отличается от типичного ЦМВ-ретинита, наблюдавшегося до появления АРТ.
Воспалительные проявления ЦМВ-инфекции не ограничивались сетчаткой и затрагивали другие органы.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия как проявление ВСВИС
Прогноз при воспалительном варианте ПМЛ, который развивается на фоне ВСВИС, лучше, чем прогноз при ПМЛ до наступления эпохи ВААРТ. Нередко первые клинические проявления бывают более яркими, а при МРТ выявляется нетипичное для ПМЛ контрастное усиление, которое может со временем исчезнуть. Прогноз при этом лучше, возможно даже полное излечение от ПМЛ.
У некоторого количества пациентов, перенесших воспалительную ПМЛ, впоследствии в течение многих лет нет никаких симптомов этой инфекции, а у некоторых из них нет даже остаточных явлений. Однако сообщалось о смертельных исходах воспалительной ПМЛ.
Накопленный опыт указывает на неэффективность кортикостероидных препаратов, хотя в литературе описаны случаи их успешного применения.
Криптококкоз как проявление ВСВИС
Описано множество случаев воспалительного варианта криптококкоза. Наряду с микобактериальными и цитомегаловирусными инфекциями, криптококковая инфекция в рамках ВСВИС также способна существенно осложнить начало АРТ. За пациентами с тяжелым иммунодефицитом, которые начали АРТ после лечения криптококкоза, в течение нескольких недель или даже месяцев нужно внимательно наблюдать. По данным новых исследований, криптококкоз как проявление ВСВИС развивается у 10–20% пациентов, инфицированных ВИЧ и криптококками. При ВСВИС на МРТ обычно выявляется хориоменингит с выраженным контрастным усилением сосудистых сплетений головного мозга. В СМЖ выявляется криптококковый антиген, но посевы СМЖ отрицательны. Внутричерепное давление часто повышено. Помимо менингита может также развиваться лимфаденит.
Другие инфекции как проявление ВСВИС
Среди опубликованных клинических наблюдений есть случаи лейшманиоза, пенициллиоза, гистоплазмоза, пневмоцистоза и герпетической инфекции (Fox, 1999). На фоне АРТ, особенно в первые недели, возможны обострения опоясывающего лишая и гепатитов B и C.
У пациентов, получающих АРТ, на фоне ВСВИС может существенно ухудшаться течение саркомы Капоши.
Описаны также случаи обострений кожных болезней, в том числе фолликулита. Описаны даже случаи парвовирусной инфекции и проказы.
Другие заболевания как проявление ВСВИС
Оказалось, что ВСВИС может проявляться также обострениями других заболеваний, которые не относятся к оппортунистическим инфекциям.
К ним относятся аутоиммунные заболевания, например, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), системная красная волчанка, синдромы Свита (нейтрофильный острый фебрильный дерматоз) и Рейтера, синдром Гийена-Барре, острая порфирия, подагра и саркоидоз — и это еще далеко не полный перечень.
Сообщалось даже о двух случаях возникновения болезни Пейрони[10]. Подобные сообщения наводят на мысль, что не все эти проявления в действительности обусловлены восстановлением иммунной системы; это могло быть простое совпадение. В первых публикациях содержалось много теоретических рассуждений и мало информации об этиологии этого синдрома, сейчас же оказалось, что в патогенезе ВСВИС помимо активации клеточного иммунного ответа определенную роль играют изменения цитокинового профиля.
Однако, по-видимому, патогенетические механизмы зависят от конкретного заболевания и генетической предрасположенности.
Выводы
Пациенты, начинающие получать АРТ при количестве лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1, особенно если при этом у них обнаруживается высокая вирусная нагрузка, нуждаются в тщательном клиническом наблюдении в течение первых недель.
Особого внимания требуют больные с глубоким иммунодефицитом, которые ранее отказывались от АРТ, но в последнее время почувствовали себя хуже (появились субфебрилитет и общее недомогание) и решили все-таки начать АРТ «после долгих размышлений».
В таких случаях нередко имеются латентные инфекции, которые могут быстро проявиться по мере восстановления иммунной системы. Чем хуже иммунный статус и чем дольше пациент жил с иммунодефицитом, тем выше риск тяжелого ВСВИС.
Обследование таких больных перед началом АРТ должно включать рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и осмотр глазного дна. Врачебный осмотр, которым сейчас нередко пренебрегают, должен выполняться очень тщательно.
Предложение некоторых авторов начинать у больных с тяжелым иммунодефицитом медикаментозную химиопрофилактику инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, еще до начала АРТ, весьма спорно, тем более, что химиопрофилактика не способна предотвратить развитие МАК-инфекции как проявления ВСВИС[11][12].
При ВСВИС, особенно при микобактериальных инфекциях, следует назначать кортикостероидные препараты. Это подтверждено результатами рандомизированного исследования[13].
Нужно быть готовым к атипичным проявлениям, локализации и течению оппортунистических инфекций. Картина может быть совсем не такой, какой она была до появления АРТ. Вообще говоря, прогноз при ВСВИС обычно благоприятный. По данным литературы, показатели смертности пациентов, у которых развился ВСВИС, не превышают показатели смертности пациентов без этого синдрома[14].
Примечания и сноски
- ↑ Jacobson MA, Zegans M, Pavan PR, et al. Cytomegalovirus retinitis after initiation of HAART. Lancet 1997, 349: 1443–1445.
- ↑ Race EM, Adelson-Mitty J, Kriegel GR, et al. Focal mycobacterial lymphadenitis following initiation of protease-inhibitor therapy in patients with advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351: 252–255.
- ↑ Лечение ВИЧ-инфекции. Хоффман, Рокшро, 2011
- ↑ Müller M, Wandel S, Colebunders R, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2010, 10: 251–261.
- ↑ Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med 2010,362: 697–706.
- ↑ Havlir D, Ive P, Kendall M, et al. International Randomized Trial of Immediate vs Early ART in HIV+ Patients Treated for TB: ACTG 5221 STRIDE Study. Abstract 38, 18th CROI 2011, Boston.
- ↑ Torok ME, Yen NTB, Chau TTH, et al. Randomised controlled trial of immediate versus deferred antiretroviral therapy in HIV-associated tuberculosis meningitis. Abstract H-1224, 49th ICAAC 2009, San Francisco.
- ↑ Meintjes G, Stek С, Blumenthal L. и др. «Randomised controlled trial of prednisone for the prevention of paradoxical TB-IRIS» Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, 2017. 81LB.
- ↑ Müller M, Wandel S, Colebunders R, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2010, 10: 251–261.
- ↑ Rogers GD, French MA. Peyronie’s disease in men with HIV responding to highly active antiretroviral therapy. HIV Med 2004, 5: 185–186.
- ↑ Phillips P, Bonner S, Gataric N, et al. Nontuberculous mycobacterial immune reconstitution syndrome in HIV-infected patients: spectrum of disease and long-term follow-up. Clin Infect Dis 2005, 41: 1483–1497.
- ↑ Phillips P, Chan K, Hogg R, et al. Azithromycin prophylaxis for Mycobacterium avium complex during the era of HAART: evaluation of a provincial program. Clin Infect Dis 2002, 34: 371–378.
- ↑ Meintjes G, Wilkinson RJ, Morroni C, et al. Randomized placebo-controlled trial of prednisone for paradoxical tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. AIDS 2010, 24: 2381–2390.
- ↑ Park WB, Choe PG, Jo JH, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in the first year after HAART: influence on long-term clinical outcome. AIDS 2006, 20: 2390–2392.
Воспользуюсь очень наглядной формулировкой, найденной в сети:
«ВИЧ-инфекция это поезд, который везёт человека от начальной станции — момента инфицирования до конечной станции — стадии СПИДа.
Иммунный статус это оставшееся расстояние до конечной станции.
Вирусная нагрузка — скорость поезда.
Терапия — стоп кран, который останавливает поезд и включает обратный ход.»(1)
Попробуйте представить себе этот поезд.
Если однажды человеку довелось сесть в его вагон и услышать гудок отправления, то выйти, к сожалению, пока невозможно(*). И вариант у пассажира только один: добираться от станции А к станции Б как можно медленнее. Тянуть за стоп-кран плавно, но изо всех сил. В награду за это его ожидает вполне комфортное путешествие, в котором о конечной станции можно не думать долгие годы: жизнь современного ВИЧ-положительного человека, вовремя принимающего комплекс противовирусных препаратов (ВААРТ), не отличается качеством от жизни здоровых людей.
Примеры препаратов антиретровирусной терапии
Но что будет, если пассажир забылся, отпустил стоп-кран (перестал принимать терапию или не начинал её с самого начала) и дал поезду набрать значительную скорость (резко повысить вирусную нагрузку)? Теперь поезд летит с каждой минутой быстрее, приближаясь к станции Б на всех парах. Спохватившись, забывшийся пассажир в панике кидается на стоп-кран и резко тянет ручку к полу. Лязг, скрежет тормозов и… поезд слетает с рельс, сминая купе с пассажиром внутри.
Что значит эта страшная аналогия? Когда количество защитников (CD4-лимфоцитов) в крови пациента уже упало очень сильно, организм приспособился к этому худо-бедно, позволил разным болячкам расползтись по закоулкам тела. Где-то охрана пропустила шайку бактерий, что теперь устроили засаду за занавесками в гостиной.
И вот внезапно в человека врываются батальоны свеженьких и полных сил охранников, бросившихся на поиски террористов — начинается ВААРТ терапия. Наши притаившиеся злодеи, что планировали тихо-мирно набираться сил для захвата гарнизона, понимают, что «позади Москва», собирают все свои силы и бросаются в бой — у пациента впервые начинается или резко прогрессирует заболевание, способное его убить.
Это явление называется ВСВИС — воспалительный синдром восстановления иммунной системы.
То есть иммунитет резко становится лучше, и от этого пациенту становится хуже.
Одним из таких заболеваний, способным притаиться в игнорирующем ВААРТ пациенте, является туберкулёз легких.
Представьте, что в больницу поступил пациент с тяжелыми и разными симптомами. Мы знаем, что у него ВИЧ, а он не принимает ВААРТ. Кстати, поэтому и случилось это ухудшение его состояния, ведь ВИЧ страшен не сам по себе, а по той причине, что открывает ворота куче вторичных и сопутствующих опасных заболеваний.
Что кажется самым разумным в этом случае? Повысить его иммунитет, начав терапию. Но ведь мы помним, что если начнём терапию, а в нем спряталась засада, то бандиты пойдут ва-банк и прикончат нашего пациента скорее, чем это бы сделала та болячка, с которой он попал в больницу.
Что нам остаётся? Сначала аккуратно проверить за занавесками и убедиться, что там пусто. А если не пусто, то сначала провести локальную зачистку, и только после неё начинать терапию.
В случае задачи, что стояла передо мной в дипломе, убедиться мне нужно было, что такую засаду не устроил туберкулёз.
Почему эта проблема так важна для врачей? К сожалению, существует два пути узнать точно, есть у пациента туберкулёз или нет.
Первый путь быстрый, но очень дорогой — поиск генетических следов бактерии туберкулеза. Бюджет больниц не выдержит проводить его всем пациентам.
Второй путь — медленный, но относительно дешевый. Посев. Только занимает этот анализ много дней. А у больного этих дней может не быть в запасе.
Методы вроде рентгенографии или КТ хоть и быстрые, но ненадежные.
Поэтому одной из важнейших задач для ученых сегодня является найти способ дёшево и быстро выяснять, есть ли у ВИЧ-инфицированного пациента притаившийся туберкулёз.
Над вкладом в решение этой проблемы работают не только биологи и медики, но и информатики — специалисты по анализу данных и машинному обучению.
(*) Есть истории, о которых стоит поговорить отдельно.
(1) https://myhiv.livejournal.com/66952.html
Синдром восстановления иммунитета — тяжелая побочная форма, вызванная лечебными препаратами против ВИЧ, с наличием выраженного воспалительного элемента со значительном восстановлении вторичного активного иммунного сопротивления на имеющуюся инфекцию.
ВИЧ
ВИЧ — приобретенный синдром иммунной недостаточности, поражая иммунные клетки, имеющие рецепторы типа СД4: макрофаги, моноциты и другие.
Вирусные клетки постоянно мутируют. Поэтому, изменяя РНК, они быстро приспосабливаются к лечебной терапии, что сильно затрудняет лечение ВИЧ и СПИДа.
ВААРТ
Спустя шесть лет от начала заражения назначаются препараты для антиретровирусной терапии.
Лечение ВИЧ положительных пациентов складывается из пожизненного приема препаратов для замедления прогрессирование вируса и иммуномодуляторов:
- Ингибиторы ВИЧ-протеазы;
- Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидного или ненуклеозидного типа;
- Препараты для поддержки ослабленной иммунной системы.
Положительной стороной их применения является:
- Снижение концентрации РНК вируса;
- Развитие состояния иммунодефицита снижает свою активность;
- Продолжительность полноценной жизни увеличивается;
- Общий прогноз дальнейшей самостоятельной жизнедеятельности варьируется в положительном аспекте.
Для лечения используются от трех до четырех препаратов, со свойственными принципами действия для обеспечения подавления вируса и предупреждения его мутации. Поэтому ее называют высокоактивной антиретровирусной терапией.
Перед тем как назначаются средства ВААРТ, больной проходит полноценное обследование на наличие и активность инфекций.
Постоянные наблюдения и исследования ВИЧ-инфицированных показали, что непрерывное употребление таких мощных препаратов приводит к:
- Формированию устойчивости вируса к препаратам для антиретровирусной терапии;
- Появлению и развитию побочных действий и реакций;
- Развитию воспалительного синдрома восстановления иммунной системы.
Что такое синдром восстановления иммунитета
Синдром восстановления иммунитета при вич или ВСВИ — это реакция иммунных механизмов на появление или на период обострения хронических болезней как инфекционного, так и неинфекционного характера, при наличии ВИЧ-положительного статуса, а так же ответное воздействие ретровируса на проведение ВААРТ.
По результатам исследований выделили два типа ВСВИ:
- Первый тип синдрома — это возникновение усугубления и обострений уже имевшихся болезней, которые не нарушали трудоспособное состояние или не распознавались ранее, а больной был лишь носителем инфекции. В данном случае ВААРТ становится толчком для развития синдрома;
- Второй тип синдрома — парадоксальный, то есть имело место заболевание с острым началом, ярким клиническим выражением, которое было диагностировано и пролечено до назначения ВААРТ.
Частота развития ВСВИ полностью не может быть проанализирована. Это связано с тем, что специфическая картина появления синдрома не имеет четкого выражения. Таким образом, ВСВИ тяжело поддается диагностированию.
Путь развития
Вследствие того, что вирус, вызывающий ВИЧ, способен к постоянной изменчивости, на развитие синдрома восстановления иммунитета влияет:
- Изменение количества и качества клеток, имеющих рецепторы СД4. Они начинают свое перераспределение по организму, покидая лимфатическую систему, поэтому в анализах обнаруживается повышение уровня лимфоцитов СД4;
- Дисбаланс между наличием противовоспалительных клеток (их численность снижается) и провоспалительных клеток (активность которых растет), что приводит к появлению выраженного и неконтролируемого иммунного ответа на патогены разного характера;
- В основном каждый носитель ВИЧ-положительного статуса имеет инфекционные заболевания, передающиеся единым путем, то есть коинфекции. Поэтому возникает вторичный иммунный ответ, на присутствующие в крови антигены инфекционного или неинфекционного характера;
- Стадия ВИЧ: чем выше ее степень, тем выше риск развития синдрома. Особенно часто данный синдром встречается при форме заболевания, переходящего в СПИД.
Диагностирование
Для определения развития синдрома восстановления иммунитета не существует определенных тест-анализов, а используются такие критерии как:
- Определение ВИЧ-положительного статуса;
- Качество схематичности и четкость проведения ВААРТ;
- Черты развития положительного иммунологического (увеличение показателей СД4) или вирусологического (понижение вирус-нагрузки) результата после начала применения терапевтических препаратов;
- Возникшие острые обострения латентных или пролеченных болезней, которые имели место быть до назначения ВААРТ.
О риске развития ВСВИ говорит наличие таких признаков как:
- Уровень показателей лимфоцитов типа СД4 менее 200ткл/мкл;
- Снижение вирусной нагрузки при ВИЧ за три месяца применения антиретровирусной терапии;
- Незначительный интервал между лечением заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, и началом терапии ретровирусов;
- Наличие и обострение коинфекций.
Клиническая картина
Для всех ВИЧ положительных пациентов развитие синдрома восстановления иммунитета характерно:
- Острое манифестное начало;
- Высокая температура тела;
- Резкое ухудшение общего состояния здоровья.
При легкой и средней тяжести развития ВСВИ лечение проводится дома. При тяжелом состоянии — госпитализация в отделение интенсивной терапии.
Развитие ВСВИ после начала применения ВРААТ, в зависимости от стадии и отягощенности ВИЧ-инфекции или СПИДа, соответствует:
- По минимальному сроку — одна неделя;
- По максимальному сроку — около года.
Лечение
Если возникает риск развития ВСВИ, то для ликвидирования возбудителя оппортунистической болезни проводится обычное симптоматическое лечение, при котором не требуется прерывание ВААРТ. Так же идет постоянный мониторинг состояния пациента, сдаются анализы и посевы для исключения присоединения новой инфекции.
В отягченных случаях врач назначает прием кортикостероидных препаратов.
При исполнении всех рекомендаций врача пациенты улучшают свое состояние, при не достаточном — состояние может сильно ухудшиться и привести к летальному исходу.