Жюль хоффман активация врожденного иммунитета
В нынешнем году Нобелевская премия по физиологии и медицине присуждена Брюсу Бойтлеру и Жюлю Хоффманну за открытие механизмов активации врождённого иммунитета, и Ральфу Штайнману за открытие дендритных клеток и их роли в активации адаптивного иммунитета. Эти исследования называют революционными, поскольку открытие врождённого иммунитета в корне изменило представление о функционировании иммунной системы.
Брюс Бойтлер, Исследовательский институт Скриппса (США). Фото: www.nobelprize.org.
Жюль Хоффманн, Институт молекулярной и клеточной биологии, CNRS (Франция). Фото: www.nobelprize.org.
Ральф Штайнман, Рокфеллеровский университет (США). Фото: www.nobelprize.org.
Дендритные клетки как бы показывают T-клеткам их «врагов».
‹
›
Иммунитет. Это слово давно и прочно заняло своё место в лексиконе современного человека. Чаще всего под иммунитетом понимают способность организма защищаться от опасных вирусов, бактерий, грибков или других паразитов. Но что это за механизм и как, собственно, осуществляется эта защита, понимают лишь немногие специалисты. Механизм и вправду очень сложный. Нобелевские лауреаты этого года вскрыли лишь некоторые ключевые моменты «первой линии обороны» — системы врождённого иммунитета.
В природе существуют две линии защиты, два вида иммунитета. Первая и самая древняя — система врождённого иммунитета, которая нацелена на разрушение клеточной мембраны чужеродной клетки. Она присуща всем живым существам — от дрозофилы до человека. Если всё же какой-либо белковой молекуле-чужаку удалось прорваться сквозь «первую линию обороны», с ней расправляется «вторая линия» — адаптивный, или приобретённый, иммунитет.
Адаптивный иммунитет — это высшая форма защиты, которая присуща только позвоночным. Механизм приобретённого иммунитета очень тонко настроен и специфичен. Вкратце: при попадании в организм чужеродной белковой молекулы белые кровяные клетки (лейкоциты) начинают производить антитела — на каждый белок (антиген) вырабатывается своё определённое антитело. Сначала активируются так называемые T-клетки (T-лимфоциты), которые начинают производить активные вещества цитокины, запускающие синтез антител B-клетками (B-лимфоциты). Сила или слабость иммунной системы обычно оценивается по количеству именно B- и T-клеток, настолько они важны для защиты организма. Взаимодействие антиген — антитело очень сильное и очень специфическое. Когда антитела «садятся» на белки-антигены, находящиеся на поверхности вируса или бактерии, развитие инфекции в организме блокируется.
Процесс выработки антител запускается не сразу, у него есть определённый инкубационный период, зависящий от типа патогена. Зато, если уж процесс активации пошёл, как только та же самая инфекция попытается проникнуть в организм ещё раз, B-клетки моментально отреагируют выработкой антител, и инфекция будет уничтожена немедленно, не причинив никакого вреда. Именно поэтому на некоторые виды инфекций у человека вырабатывается иммунитет на всю оставшуюся жизнь.
А вот система врождённого иммунитета неспецифична и не обладает «долгосрочной памятью», поскольку реагирует на некие молекулярные структуры, присущие всем патогенным микроорганизмам. Эти структуры получили название «патоген-ассоциированные молекулярные образы» (pathogen-associated molecular patterns — PAMP). Такими PAMP служат молекулы, входящие в состав клеточной мембраны бактерий. Несмотря на химические различия, все эти структуры обладают следующими свойствами: они синтезируются только микроорганизмами (в клетках животных их нет, поэтому распознавание PAMP расценивается иммунной системой как сигнал к началу борьбы с чужаком); они характерны для целого ряда патогенов, а не только для одного; эти структуры являются важными для жизнедеятельности бактерии, поэтому в процессе эволюции они меняются очень медленно (иначе иммунная система просто не успевала бы настраивать распознавание). Если бактерии удаётся прорвать «первую линию обороны» и избежать уничтожения макрофагами или гранулоцитами, то в борьбу должна включиться система приобретённого иммунитета.
Каким образом система врождённого иммунитета подаёт знак системе приобретённого иммунитета на выработку специфических антител? Вот за решение этого ключевого вопроса иммунологии и присуждена Нобелевская премия 2011 года.
В 1973 году Ральф Штайнман открыл новый вид клеток, которые назвал дендритными, поскольку внешне они напоминали дендриты нейронов. Клетки обнаружились во всех тканях организма, которые соприкасались с внешней средой: в коже, лёгких, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Сначала исследователь предположил (в ту пору это вызвало скептицизм многих учёных), а затем и доказал, что дендритные клетки служат посредниками между врождённым и приобретённым иммунитетом. То есть «первая линия обороны» подаёт через них сигнал, который активирует T-клетки и запускает каскад выработки антител B-клетками.
Как оказалось позже, дендритные клетки (так же как и макрофаги и эпителиальные клетки) имеют на клеточной поверхности специальные белковые комплексы — рецепторы. Гены, кодирующие эти рецепторы, аналогичны Toll-генам плодовой мушки дрозофилы (от нем. toll — сногсшибательный, безумный), играющим ключевую роль в эмбриогенезе. В 1996 году Жюль Хоффманн обнаружил, что у мушек с «выключенным» Toll-геном полностью отсутствовал иммунитет и они погибали от любой грибковой инфекции. Хоффманн предположил, что ген Toll важен не только для развития эмбриона, он ещё играет ключевую роль в иммунной системе. Как оказалось, этот ген кодирует специальные рецепторы, распознающие молекулы в структуре мембран бактериальных патогенов (PAMP), посылая биохимический сигнал на устранение «чужака». Их назвали «Toll-подобные рецепторы» (англ. Toll-like).
При взаимодействии РАМР с Toll-подобным рецептором на поверхности дендритной клетки появляются белки-антигены, которые и запускают адаптивный иммунный ответ T-клеток. У человека обнаружен десяток таких Toll-подобных рецепторов. Некоторые из них находятся на поверхности клеток, другие «плавают» в клеточной цитоплазме. Конечным результатом взаимодействия PAMP с этими рецепторами является активация T-клеток. На клеточном уровне происходит активация фагоцитов: они начинают продуцировать активные формы кислорода, а следовательно, более интенсивно переваривать «обрывки» клеточных стенок чужеродных бактерий.
В 1998 году Брюс Бойтлер изучал рецепторы бактериальных липополисахаридов (LPS) — молекул, в которых липид и сахар «сшиты» между собой. LPS — очень активные в иммунологическом отношении молекулы, они не просто стимулируют, а «суперстимулируют» иммунитет, в определённых условиях вызывая септический шок. Бойтлер пытался найти ген, отвечающий за эффекты LPS, и обнаружил, что мыши, нечувствительные к LPS, имеют мутацию в гене, очень похожем на Toll-ген мушки-дрозофилы. Toll-подобный рецептор случайно оказался тем самым неуловимым LPS-рецептором, то есть LPS взаимодействует с Toll-подобным рецептором, приводя к активации воспалительных процессов, вплоть до септического шока. Так выяснилось, что у мушек и мышей есть один и тот же механизм защиты от инфекции. «Зловредными» компонентами мембраны клеточных бактерий, которые и вызывали реакцию врождённого иммунитета, оказались липополисахариды — компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий.
Открытие врождённого иммунитета привело к появлению новых подходов в профилактике и лечении заболеваний, в разработке новых вакцин и противоопухолевых препаратов.
САНКТ-ПЕТЕРБУРГ, 9 июля. /Корр. ИТАР-ТАСС Наталия Михальченко/. Одним из самых значительных событий 38-го конгресса Федерации биохимических обществ, который проходит в Петербурге с 6 по 11 июля, стало выступление и участие в научных симпозиумах Нобелевского лауреата по физиологии и медицине Жюля Хоффмана. С лекцией о механизмах активации врожденного иммунитета у насекомых он выступил на конгрессе первым среди 10 участвующих в конгрессе коллег-лауреатов Нобелевской премии. Жюль Хоффман среди них самый «свежий» лауреат. Наипрестижнейшая международная награда нашла его в 2011 году.
Жюль Хоффман рассказал, что его исследовательской группе удалось обнаружить у мухи-дрозофилы рецепторы, отвечающие за включение имунного ответа организма на инфекцию. А также выявить и изучить сами субстанции, которые живой организм направляет на сражение с инфекцией. По мнению Председателя комитета Госдумы по науке и наукоемким технологиям Валерия Черешнева, работа группы Хоффмана находится на вершине айсберга исследований иммунитета, у основания которого стояли Нобелевские лауреаты Эмиль Беринг /1901 г/, Илья Мечников /1908 г, совместно с Паулем Эрлихом/. «Уже 100 лет назад было понятно, в каком направлении надо идти, но указать вектор и дойти до цели — это принципиально разные вещи. Работа Жюля Хоффмана достигает такой глубины, которая вызывает восхищение перед силой человеческой мысли», — отметил Валерий Черешнев.
В интервью ИТАР-ТАСС ученый рассказал, что интерес к насекомым появился у него еще в детстве, затем уже в 15 лет он решил посвятить свою жизнь науке, работал во Франции, Страсбурге, где в лаборатории профессора Пьера Жоли велась научная работа по изучению саранчи. Его исследования шли успешно, по окончании университетского курса Жюля Хоффмана пригласили в Национальный центр научных исследований Франции /CNRS/, где он работает и сейчас. В последние годы команда Жюля Хоффмана пополнилась американскими учеными Чарльзом Джейнвеем и Брюсом Бётлером, получившим Нобелевскую премию вместе с Хоффманом в 2011 году, а они изучали млекопитающих. Благодаря этому появилась возможность сравнить иммунные реакции, возникающие у насекомых и млекопитающих, и выявить у человека механизмы иммунного ответа на инфекцию, сходные с теми, что возникают у крошечной плодовой мушки дрозофилы. Параллельные исследования разных отрядов животных позволили ученым открыть вторую линию обороны организма от инфекций — адаптивный иммунитет, который отсутствует у дрозофилы. Именно он является фабрикой для выработки антител, позволяет живому организму запоминать информацию о повстречавшихся инфекциях, и тем самым, создает возможность для вакцинации.
На вопрос корр. ИТАР-ТАСС о том, как изменилась его жизнь после получения Нобелевской премии, ученый ответил, что «собственно жизнь и работа не изменились совершенно, но очень сильно изменилось отношение окружающих». При этом он заметил, что на протяжении всей жизни старался не приносить жертв науке. «Жизнь удивительная и очень сложная, многослойная штука, я стараюсь строить ее равномерно. Несмотря на горячую увлеченность исследованиями, я сумел уделить много внимания своей семье», — рассказал ученый.
Блог Алексея Яковлева
Первая Нобелевская премия за исследования в области иммунитета была присуждена русско-французскому ученому Илье Мечникову в 1908 году. Илья Ильич прожил во Франции с 1887 года последние свои почти тридцать лет жизни, и хотя основная часть работ по изучению фагоцитарного иммунитета была проделана им в Париже в институте Пастера, премия по настоянию ученого была отнесена на счет России. С того времени ни одной Нобелевки по физиологии и медицине Россия не получала.
Мечников поделил 139 800 шведских крон (примерно 600 000 евро в современном эквиваленте) поровну с Паулем Эрлихом — сторонником гуморальной теории иммунитета. Гениальный немецкий ученый высказал идею о том, что клетки, ответственные за иммунные реакции, имеют на своей поверхности рецепторы, способные распознавать антигены возбудителей инфекций. Эта идея, сыгравшая огромную роль в развитии иммунологии, впоследствии нашла полное подтверждение.
Фагоцитарная теория Мечникова и гуморальная Эрлиха долгое время противоборствовали в научном мире, пока не был сделан вывод о правомерности обеих. Апогеем примирения научных школ стало присуждение им совместной Нобелевской премии.
Обо всем этом я вспоминаю в связи с работами последних нобелевских лауреатов 2011 года. Как было объявлено в минувший понедельник, половина премии по физиологии и медицине отдана французскому ученому Жюлю Хоффману и американцу Брюсу Бетлеру «за работы по изучению активации врожденного иммунитета», а вторая половина присуждена американскому ученому канадского происхождения Ральфу Стейнмену «за открытие дендритных клеток и изучение их значения для приобретенного иммунитета».
Несмотря на то, что древний врожденный и эволюционно молодой приобретенный иммунитеты представляют собой разные защитные механизмы, между ними существует определенное взаимодействие. Открытие Стейнмена раз и навсегда установило эту связь. Оказалось, что именно дендритные клетки выполняют функцию ознакомления Т-лимфоцитов с антигенами возбудителей различных инфекций. Таким образом Ральф Стейнмен отыскал недостающее звено, связывающее клеточный иммунитет, открытый в позапрошлом веке Мечниковым на примере фагоцитоза, с гуморальным.
Помимо дендритных клеток на страже врожденного клеточного иммунитета стоят многие другие, и все они представляют авангард иммунитета, первыми вступают в сражение с чужаком — бактерией, грибком, паразитом или вирусом, и запускают воспалительную реакцию. Однако не всегда эта реакция срабатывает, и, увы, случается так, что инфекция преодолевает барьеры врожденного иммунитета. И тогда вся надежда возлагается на иммунитет приобретенный, одним из главных типов оружия которого являются специфические антитела.
На протяжении XX столетия одно за другим описывались различные звенья иммунитета. Благодаря ряду открытий, также удостоенных Нобелевской премии, мы узнали о том, как происходит сборка антител и как функционируют Т-клетки. Однако долгое время оставалось непонятным, как Т-лимфоциты, обитатели лимфоузлов, узнают о проникновении в организм тех или иных возбудителей и в дальнейшем передают специфическую информацию об их антигенах B-лимфоцитам, вырабатывающим антитела.
Как именно происходит взаимодействие врожденного и приобретенного иммунитетов, оставалось неразрешенной загадкой. Пока Ральф Стейнмен не открыл дендритные клетки в 1973 году.
Дендритные клетки или дендроциты, названные так за способность отращивать древовидные отростки («dendron» по-гречески «дерево»), обнаруживаются в толще кожи и в подслизистой оболочке различных органов, контактирующих с внешней средой — легких, кишечника, мочеполового тракта и др. Дендроциты постоянно поглощают, в том числе с помощью фагоцитоза, молекулы из внеклеточного пространства, однако только при серьезном повреждении клеток организма дентритные клетки активируются и мигрируют в лимфоциты, по пути выставляя на своей поверхности пептидные фрагменты поглощенных ими антигенов болезнетворных микробов.
Представленные таким образом антигены «обучают» Т-клетки в лимфоузлах распознавать и запоминать агрессора и при повторной его атаке стимулировать В-лимфоциты и другие клетки иммунной для борьбы с инфекцией. Так дендроциты, будучи агентами врожденного клеточного иммунитета, запускают каскад гуморального иммунного ответа.
Открытие этого недостающего звена и было удостоено Нобелевской награды. Увы, 30 сентября в возрасте 68 лет Ральф Стейнмен скончался — совсем незадолго до принятия нобелевским комитетом решения о присуждении ему премии. Ученый на протяжении четырех лет страдал раком поджелудочной железы, продлевая свою жизнь в том числе с помощью дендритоклеточной иммунотерапии собственной разработки. Несмотря на внезапную кончину ученого, нобелевский комитет принял беспрецедентное решение присудить ему премию посмертно.
А какие же механизмы активируют сам врожденный иммунитет?
В 1996 году Жюль Хоффман приоткрыл завесу этой тайну, наблюдая за иммуным ответом у излюбленного объекта генетиков — фруктовых мушек дрозофил, имеющих генетические поломки в гене, кодирующем толл-подобные рецепторы (ТПР). Мушки-мутанты умирали, не будучи способными противостоять инфекции. Так была открыта функция толл-подобных рецепторов, играющих ключевую роль в запуске врожденного иммунитета.
Брюс Бетлер занимался поиском неуловимого рецептора, связывающего бактериальный липополисахарид, ответственный за запуск септического шока — последствие чрезмерной реакции иммунной системы, нередко заканчивающееся смертью больного. В 1998 году ученый и его коллеги выяснили, что мыши, не реагирующие на септический липополисахарид, имеют мутацию в гене, очень схожим с тем, что кодирует ТПР у дрозофил. Этот ТПР и оказался искомым рецептором.
Оба открытия продемонстрировали, что и мушки-дрозофилы, и млекопитающие, включая нас, людей, используют сходные механизмы для запуска врожденного иммунитета при столкновении с болезнетворными микроорганизмами. Исследования Хоффмана и Бетлера побудили других ученых к дальнейшему изучению врожденного иммунитета, и в итоге были открыты различные ТПР, распознающие те или иные консервативные молекулярные структуры микроорганизмов.
Люди с определенными генетическими дефектами ТПР имеют повышенный риск развития хронических воспалительных заболеваний. Дальнейшее изучение этих вопросов позволит сделать немало ценных открытий для практической медицины.
Мнение автора может не совпадать с позицией редакции
Объявлением имени лауреата Нобелевской премии в области физиологии и медицины в Стокгольме в понедельник открылась 110-я Нобелевская неделя, вручаемой с 1901 года. Как отметили в Нобелевский комитет при Каролинском медицинском институте, премия по физиологии или медицине за 2011 год присуждена Брюсу Бойтлеру, Ральфу Стейнмену и Жюлю Хоффману за работы в области иммунологии — за исследования врожденного иммунитета. Бойтлер и Хоффман поделят половину премии за открытия, касающиеся активации врожденного иммунитета. Вторая половина присуждена Ральфу Стейнмену за его открытия дендритных клеток и их роли в адаптивном иммунитете.
Сумма каждой из Нобелевских премий этого года, как и в предыдущие годы, составляет 10 миллионов шведских крон (один миллион евро). Церемония вручения премий проходит в Стокгольме и Осло 10 декабря, в день кончины их основателя — Альфреда Нобеля (1833-1896) — шведского изобретателя, промышленника, лингвиста, философа и гуманиста.
Брюс Бойтлер родился в 1957 году в Чикаго, после окончания университета работал в Рокфеллеровском университете Нью-Йорка и университете Техаса в Далласе, где он открыл рецептор, связывающийся с бактериальными полисахаридами, которые могут вызывать септический шок из-за гиперстимуляции иммунной системы. Жюль Хоффман родился в Люксембурге в 1941 году, окончил университет Страсбурга. Он обнаружил ряд генов, связанных с врожденным иммунитетом.
Ральф Стейнмен — выходец из Канады. Он закончил университет Макгилла в Монреале, а затем перебрался в США, где с 1988 года занимает пост профессора иммунологии в Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке. В 1973 году открыл дендритные клетки, которые могут активировать Т-клетки, критически важные для иммунитета.
Наш иммунитет является настолько сложной и удивительной системой, что вряд ли нынешняя Нобелевская премия по медицине станет последней из присуждённых за исследования иммунной системы. Но при всей невероятной сложности некоторые основные принципы работы иммунитета сформировались сотни миллионов лет назад и существуют в неизменном виде едва ли не с тех пор, когда общий предок всех позвоночных бороздил воды доисторического океана.
Таким образом, заключают авторы, один из основных принципов работы иммунитета — распознавание чужеродного антигена в комплексе с представляющей его молекулой — оформился ещё у древнейшего предка всех позвоночных. Возможно, эти результаты помогут решить проблему отторжения, которая доставляет столько проблем трансплантологам, ведь причина отторжения заключается как раз в неспособности Т-клеточных рецепторов узнавать новые MHC-молекулы на клетках пересаженного органа.
Завершится Нобелевская неделя в Стокгольме, когда в в понедельник 10 октября в 15.00 мск Королевская шведская академия наук представит обладателя премии по экономике, учрежденной шведским Госбанком в память об Альфреде Нобеле в 1968 году.
Работа по выборам обладателей Нобелевских премий ведется, в основном, по одному и тому же принципу. При всех учреждениях, которые ежегодно называют лауреатов, созданы Нобелевские комитеты. Работа над списком кандидатов идет, практически, круглый год. Ежегодно в сентябре более тысячам профессорам в разных странах, академическим учреждениям, бывшим Нобелевским лауреатам рассылаются письма с приглашением принять участие в номинации кандидатов. Затем, с февраля по октябрь, идет работа над присланными номинациями, составлением списка кандидатов и голосованием по выборам лауреатов.
Список кандидатов является секретным 50 лет и может быть предан огласке лишь по истечении этого срока.
Церемония вручения премий проходит в Стокгольме и Осло 10 декабря, в день кончины их основателя — Альфреда Нобеля (1833-1896) — шведского изобретателя, промышленника, лингвиста, философа и гуманиста. В прошлом, 2010 году, обладателями Нобелевских премий стали в общей сложности 11 человек, работающих в Великобритании, США, Японии, Перу и Китае.
Каждый Нобелевский лауреат может самостоятельно решить, как распорядиться своей премией. Некоторые лауреаты передавали средства на благотворительные цели. Так, лауреат премии мира за 1990 год президент СССР Михаил Горбачев перечислил полученные деньги в бюджет. Все средства были потрачены по целевой расходной статье на строительство больниц в России, Украине и Белоруссии.
На научные цели отдал свою премию физиолог Иван Павлов — первый русский лауреат (премия 1904 года). На эти деньги Павлов создал Институт физиологии, бессменным директором которого оставался до 1936 года.
Нобелевский лауреат 1965 года писатель Михаил Шолохов потратил деньги на путешествие по миру. Часть из полученных 62 тысяч долларов Шолохов потратил на строительство библиотеки и клуба в Ростовской области. Нобелевский лауреат по физике 1964 года Александр Прохоров положил премию в один из западных банков и потратил ее, путешествуя по миру с семьей.
Академик Виталий Гинзбург, один из трех лауреатов Нобелевской премии по физике за 2003 год, на вопрос о том, как он потратил деньги, пожал плечами: «Жене отдал. У меня жена имеет первое слово в семье, она и распоряжается деньгами».
Прославленный русский писатель Иван Бунин, получивший в 1933 году премию по литературе, премию прокутил. Чек на 715 тысяч французских франков мог обеспечить Бунину безбедную жизнь и комфортные условия для творчества до конца дней. Однако нобелевские деньги быстро кончились.
Советский физик Николай Басов в 1964 году получил от оргкомитета 13 тысяч долларов, которые положил во Внешторгбанк. Для этого ученому потребовалось особое разрешение, так как физические лица не имели права открывать там счета.
Многие нобелевские лауреаты вкладывали премии в собственные увлечения. Так, например, британский биохимик Ричард Робертс, лауреат премии по медицине за 1993 год, украсил площадку перед домом полем для крикета. Франко Модильяни, американский экономист, получивший «нобелевку» в 1985 году, приобрел яхту. А лауреат Нобелевской премии 2001 года, британский биохимик и заядлый байкер Пол Нерс вложил часть денег в тюнинг любимого мотоцикла.
Отметим, что в мире существует еще и альтернатива Нобелевской премии. Вручение альтернативной Шнобелевской (антинобелевской) премии состоялось в четверг в Гарвардском университете США за открытия, которые сначала вызывают смех, а потом заставляют задуматься. Обычно Шнобелевские премии вручаются во всех «нобелевских» номинациях — физике, химии, медицине, литературе, экономике и борьбе за мир. «Шнобелевки» также присуждаются в таких областях, как биология, инженерное дело и менеджмент. Кроме того, для оригинальных и достойных награды исследований часто создается специальная тематическая номинация. Организатор «Шнобелевки» — журнал Annals of Improbable Research.