Дефект в звена иммунитета
Основные проявления первичных иммунодефицитных состояний.
Дефекты с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета составляют около 70% всех первичных ИДС и включают такие состояния, как общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), агаммаглобулинемия, селективный дефицит субклассов IgG, селективный дефицит IgA, а также некоторые другие (редкие) состояния.
Лабораторный диагноз этих заболеваний основан на выявлении снижения или отсутствия одного или нескольких классов иммуноглобулинов в сыворотке при относительно нормальных показателях Т-клеточного звена иммунитета. Число В-лимфоцитов может быть нормальным (селективный дефицит IgA), сниженным (общая вариабельная иммунная недостаточность) или нулевым (агаммаглобулинемия).
Наиболее характерными клиническими проявлениями гуморальных ИДС являются повторные, длительно текущие бронхолегочные инфекции, а также инфекции кожи, кишечные и системные инфекции. Как правило, инфекционный синдром у этих больных дебютирует после 6–12 месяцев жизни, в период полного катаболизма материнского IgG.
К наиболее часто выделяемым у этих больных возбудителям относятся инкапсулированные бактерии, реже выделяются другие виды бактерий, вирусы (особенно характерны энтеровирусные инфекции), грибы, микоплазмы и простейшие (см. таблицу). Легочные инфекции у больных с агаммаглобулинемией и ОВИН, не получающих заместительной терапии, часто приводят к формированию бронхоэктазов. В большинстве случаев гуморальных дефектов иммунитета вирусные инфекции протекают без особенностей в связи с нормальной функцией Т-лимфоцитов. Часто у больных с гуморальными ИДС отмечается гипоплазия миндалин и лимфоузлов.
Селективный дефицит иммуноглобулина А
Значительное снижение сывороточного IgA отмечается в среднем с частотой 1 на 500–700 человек. Предположительно дефект является результатом отсутствия созревания IgA-продуцирующих лимфоцитов.
Критерием диагноза является снижение уровня сывороточного иммуноглобулина А ниже 7 мг/дл у детей старше 4 лет.
Наиболее характерные для селективного IgA-дефицита проявления – инфекции ЛОР-органов и бронхолегочного тракта, а также аллергические и аутоиммунные состояния. Аллергические и аутоиммунные синдромы протекают без каких-либо особенностей, отличающих их от аналогичных состояний у лиц с нормальным количеством иммуноглобулина А в сыворотке. Инфекции бронхолегочного тракта протекают нетяжело и редко переходят в хронические формы. В целом заболевание имеет хороший прогноз.
Специфического метода лечения селективной недостаточности IgA не существует. Лечение аллергических и аутоиммунных заболеваний у пациентов с дефицитом IgA не отличается от таковых у больных без этого иммунодефицита. Существуют сообщения о купировании инфекционного синдрома у больных селективным дефицитом IgA на фоне заместительной терапии IgG-содержащими препаратами.
Агаммаглобулинемия
Агаммаглобулинемия является типичным и наиболее тяжелым заболеванием с селективным дефицитом продукции антител. Описанные генетические дефекты приводят к нарушению различных этапов созревания В-лимфоцитов. Заболевание наследуется как Х-сцепленно (Болезнь Брутона), так и аутосомно-рецессивно.
Критерием диагноза является снижение концентрации сывороточного IgG менее 2 г/л при отсутствии IgA, IgM и циркулирующих В-лимфоцитов.
К основным клиническим проявлениям относятся повторные бактериальные инфекции респираторного тракта (бронхиты, пневмонии, синуситы, гнойные отиты), желудочно-кишечного тракта (энтероколиты), реже – кожи. Больные отличаются высокой чувствительностью к энтеровирусам, которые могут вызывать у них тяжелые энцефалиты. Природа нередко встречающегося склередемо- и дерматомиозитоподобного синдромов выяснена недостаточно, вероятнее всего, они имеют энтеровирусную этиологию.
Общая вариабельная иммунная недостаточность
Термин «общая вариабельная иммунная недостаточность» (ОВИН) используется для описания группы еще не дифференцированных синдромов. Все они характеризуются дефектом синтеза антител. Распространенность ОВИН варьирует от 1:50 000 до 1:200 000.
На данный момент ОВИН отнесена экспертами ВОЗ в группу иммунодефицитов c преимущественным нарушением антителогенеза, однако выявлено много данных, свидетельствующих о поражении Т-лимфоцитов. Таким образом, снижение продукции иммуноглобулинов, вероятно, связано с нарушением Т-клеточной регуляции их синтеза, т. е. ОВИН в большей степени является комбинированным иммунодефицитом.
Диагноз ставится на основании значительного снижения трех, реже – двух основных классов иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM) при нормальном или несколько сниженном числе циркулирующих В-клеток, а также нарушения специфического ответа. Перед постановкой диагноза необходимо исключить другие хорошо известные причины агаммаглобулинемии.
Инфекционные проявления ОВИН характерны для всей группы гуморальных дефектов. В этой группе больных часто встречается хроническая инфекция Giardia lamblia.
Среди больных с ОВИН необычно высока частота лимфоретикулярных и желудочно-кишечных злокачественных опухолей. В отличие от Х-сцепленной агаммаглобулинемии, у трети больных с ОВИН отмечается спленомегалия и/или диффузная лимфаденопатия. Встречаются неказеозные гранулемы, напоминающие таковые при саркоидозе. Кроме того, больные с ОВИН подвержены различным аутоиммунным нарушениям в виде гемоцитопений (пернициозной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении, нейтропении), артрита и др.
Гипер-IgM-синдром
Синдром представляет группу генетически разнородных заболеваний со сходными клиническими (и лабораторным) проявлениями. В основе синдрома лежат молекулярные нарушения пути взаимодействия рецептора CD40 на В-лимфоцитах с CD40-лигандом на Т-клетках, приводящие к нарушению переключения синтеза IgM на другие классы иммуноглобулинов. В 70 % случаев заболевание наследуется Х-сцепленно, в остальных – аутосомно-рецессивно.
Основным критерием постановки диагноза гиперIgM-синдрома является резкое снижение концентраций сывороточных IgG и IgA при нормальном или высоком содержании IgМ. Количество циркулирующих Т- и В-лимфоцитов как правило нормально. Тем не менее при большинстве разновидностей заболевания отмечаются проявления, характерные для нарушения функции клеточного звена иммунитета (см. ниже).
Клинически гипер-IgM-синдром характеризуется повторными, иногда тяжело протекающими инфекциями. На первом месте стоят поражения респираторного тракта, представленные синуситами, бронхитами и пневмониями, вызванные, в частности, и условно-патогенной флорой (Pneumocyctis carinii).
Серьезную проблему при гипер-IgM-синдроме представляют гастроэнтерологические нарушения. Криптоспоридиоз является одной из причин неадекватного воспалительного ответа с развитием язвенного поражения желудочно-кишечного тракта и склерозирующего холангита, нередко приводящего к хронической печеночной недостаточности. У многих больных с этим синдромом выявляются те или иные гематологические нарушения (гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и аутоиммунные расстройства, такие как артрит, гломерулонефрит. Часто отмечается гиперплазия лимфоузлов и миндалин, нередко выявляется гепатоспленомегалия. Для этих больных характерны опухолевые заболевания.
Журнал «Трудный пациент» №2-2007.
Статья предоставлена благотворительный фондом помощи детям с нарушениями иммунитета «Подсолнух».
Классификация первичных иммунодефицитов (ПИД)
I. Недостаточность гуморального звена иммунитета (системы В-лимфоцитов):
1. Агаммаглобулинемия, сцепленная с полом (б-нь Брутона)
2. Дисгаммаглобулинемии:
а. селективный дефицит IgA
б. дефицит нммуноглобулинов с повышенным уровнем IgM (гипер-IgM-синдром)
в. дефицит субклассов IgG в сочетании или без недостаточности IgA
г. общая вариабельная иммунологическая недостаточность (ОВИН)
II. Недостаточность клеточных иммунных реакций (системы Т-лимфцитов):
1. Гипоплазия вилочковой и паращитовидной желез (синдром Ди-Джорджа)
2. Лимфоцитарная дисгенезия (с-м Незелофа, французский тип ИДС)
III. Комбинированные ИДС (тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность – ТКИН):
1. Ретикулярная дисгенезия
2. Наследственный алимфоцитоз (швейцарский тип ИДС)
3. Дефицит молекул МНС-II класса (синдром «голых» лимфоцитов)
4. Синдром Вискотта-Олдрича
5. Атаксия-телеангиэктазия (с-м Луи-Бар)
IV. Недостаточноть фагоцитоза:
1. Нарушение хемотаксиса, миграции н дегрануляции:
а. синдром Чедиака-Хигаси
б. гипер IgE синдром
в. дефицит GP 110
г. дефект связывания актина
- Дефект эндоцитоза п внутриклеточного распада:
а. хроническая гранулематозная болезнь
б. ферментопатии нейтрофильных гранулоцнтов (дефицит миелопероксидазы, НАДН-оксидазы, глютатионпероксидазы. гдюкозо-6-фосфатдегидрогеназы)
3. Дефекты опсонизацин и поглощения
а. дефекты опсонизации
б. дефицит тафтсина
в. отсутствие мембранных гликопротеинов LAF-1, CD 18, GP 150, Мас-1 и др.
V. ПИД при наследственных аномалиях обмена:
1. Дефицит аденозиндезамнназы (АДА)
2. Дефицит пуриннуклеотидфосфорилазы (ПНФ)
VI. Нарушения в системе интерлейкинов и кооперации клеток в иммунном ответе:
- Множественный дефицит Т-клеточных цитокинов
- Недостаточность продукции ИЛ-2
VII. Врожденные дефекты системы комплемента:
- Дефицит ингибитора С1
- Дефицит компонентов классического пути активации и др.
VIII. Патология местного иммунитета
Врождённые иммунодефициты с установленными генными мутациями
Заболевание | Дефект | Дефектный белок |
Дифференцировка лимфоцитов | ||
Тяжёлый комбинированный ИД (ТКИД) | Отсутствие Т — и В — клеток | RAG -1, RAG -2 (recombination activating genes – гены рекомбиназ) |
ТКИД, сцепленный с Х-хр. | Отсутствие Т — и NK-клеток | IL — 2Rγ |
агаммаглобулинемия, сцепленный с Х-хр. | Отсутствие В — клеток | Btk (Bruton’s tyrosine kinase) |
Презентация антигена | ||
Нарушение экспрессии гена HLA-II | Низкий уровень CD4+ | CIITA ( class II transactivator) RF-X ( промотерный белок) |
Нарушение экспрессии гена HLA-I | Низкий уровень CD8+ и NK-клеток | ТАР2 (транспортный белок, ассоциированный с процессингом Аг) |
Активация лимфоцитов | ||
Дефект TCR | Нарушение Т-клеточной активации | CD3γ, CD3ε-мутация |
Гипер-Ig синдром | Нарушение переключения синтеза Ig | CD40L |
Контроль клеточной гибели | ||
fas-дефицит | Пролиферация лимфоцитов Аутоиммунитет | Fas |
Метаболические дефекты | ||
Дефицит аденозиндезаминазы | Лимфопения | Мутация ADA гена |
Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы | Т-клеточная лимфоцитопения | Мутация PNP гена |
Клеточная адгезия фагоцитов и генерация кислородного взрыва | ||
Дефицит адгезии лейкоцитов | Нарушение адгезии лейкоцитов | СD18 дефицит |
Другие заболевания | ||
С-м Вискотта-Олдрича | Дефект лимфоцитов и тромбоцитов | WASP-белок |
Атаксия-телеангиэктазия | Повреждение ДНК | ATM-ген |
Составляет 50—70% общего количества первичных
иммунодефицитов.
1.Сцепленная
с Х-хромосомой агама (гипогамма) глобулинемия (Брутона).
Специфический дефект. Отсутствие В-клеток, низкие уровни
всех Ig. Дефект цитоплазматической тирозинкиназы (семейство Scr) – трансдуктора
сигнала в ядро В-клетки для его активации и превращения в плазматическую
клетку.
Локализация дефекта в хромосоме: Xq 21.3 – 22(b+k).
Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими
гнойными инфекционными заболеваниями легких, приносовых пазух, среднего уха,
кожи, центральной нервной системы, синуситом, пневмонией, менингитом, отитом,
вызванными Streptococcus, Haemophilus, Staphylococcus, Pseudomonas и др. Начало
заболевания, как правило, регистрируется на 5-9м месяце жизни, когда
материнский IgG перестает защищать организм ребенка.
Заболевание встречается редко (1:50 000), имеет рецессивный
тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой. Болеют только мальчики; при сборе
семейного анамнеза очень важно уточнить, не было ли подобных заболеваний у
представителей мужской линии.
Течение заболевания тяжелое, с частыми рецидивами. Важный
диагностический симптом – лимфатические узлы, селезенка, печень не реагируют
увеличением на воспалительный процесс. Возможно развитие вялотекущего артрита,
аллергических реакций на антибиотики, медленно прогрессирующих неврологических
заболеваний; злокачественной лимфомы.
При иммуно-лабораторном обследовании выявляют:
- очень
низкие уровни всех классов Ig (G, M, A, D и Е); - отсутствие циркулирующих
В-лимфоцитов; - отсутствие терминальных центров и плазматических клеток в
лимфатических узлах; - отсутствие или гипоплазию миндалин;
- сохранную
функцию Т-лимфоцитов.
При этом заболевании выявляются пре-В-клетки, но они не
способны дифференцироваться в зрелые В-лимфоциты вследствие мутации гена тирозинкиназы
– важного белка, участвующего в трансдукции сигнала при созревании В-лимфоцита.
Лечение. Постоянная заместительная терапия иммуноглобулинами
для внутривенного введения (ВИГ) в дозе 200—600 мг/кг массы тела в месяц.
Контроль эффективности – уровень IgG не менее 3 г/л. Антибактериальная терапия.
2.Общий
вариабельный иммунодефицит (общая вариабельная гипогаммаглобулинемия).
Специфический дефект. Снижение уровня IgM, IgA, IgG.
Количество В-лимфоцитов в норме или несколько снижено. Дефицит антителообразования.
Часто обнаруживаются дефекты функции Т-лимфоцитов.
Локализация дефекта в хромосоме: 6р21.3.
Клинические особенности. По клинической картине очень
напоминает гипогаммаглобулинемию Брутона (рецидивирующая пиогенная инфекция
легких), однако основное отличие состоит в том, что начало заболевания,
отмечается не в детском возрасте, а, как правило, на 15-35м году жизни.
Наблюдаются болезни желудка и кишок. Болеют представители обоего пола.
При иммунолабораторном обследовании выявляют:
- нормальное
или несколько сниженное содержание циркулирующих В-лимфоцитов; - снижение
синтеза и/или секреции иммуноглобулинов, что проявляется снижением уровня
сывороточных Ig; - Т-клеточное звено, как правило, сохранное, однако в
некоторых случаях отмечается снижение уровня Т-хелперов и повышение уровня
Т-супрессоров.
В 25–30% случаев отмечаются следующие дополнительные
симптомы:
- мальабсорбция с частым нарушением всасывания цианкобаламина
(витамина В12); - наличие лямблиоза;
- непереносимость лактозы;
- аномалии
ворсинок тонкой кишки.
У больных с общей вариабельной гипоиммуноглобулинемией часто
развивается аутоиммунна я патология.
Лечение симптоматическое. Внутривенное введение
иммуноглобулина – 200-400 мг/кг массы тела 1 раз в 3-4 недели; антибактериальные
препараты. Имеются данные об эффективности применения миелопида.
3.Транзиторная
гипогаммаглобулинемия у детей (т.н. медленный иммунологический старт).
Специфический дефект: низкие уровни Ig.
Клинические особенности. Рецидивирующие гнойные заболевания,
в семьях – часто иммунодефицит. Начало заболевания с 3-5 месяцев до 2-4 лет.
Заболевание характеризуется тем, что здоровый (чаще всего 5-6-месячный) ребенок
внезапно, без видимых причин начинает бо-леть рецидивирующими пиогенными
инфекциями почки, дыхательных путей. Обусловлено это тем, что материнский IgG,
который ребенок получил через плаценту, к данному возрасту уже
катаболизировался, а продукция собственного IgG “запаздывает”. Такое
“естественное иммунодефицитное состояние” встречается у 5-8% грудных детей и
обычно проходит к 1,5-4 годам. Характерно наличие неизмененных лимфатических
узлов и миндалин.
Лечение. Показана симптоматическая заместительная терапия
ВИГ.
4.Избирательный
(селективный) дефицит иммуноглобулинов (дисгаммаглобулинемия).
Специфический дефект: снижение уровня Ig.
Клинические особенности. Заболевание обусловлено снижением в
сыворотке крови уровня одного-двух, но не трех основных классов Ig при
нормальном или повышенном содержании других. Чаще всего встречается селективный
дефицит IgA (1:500-700 человек) и редко IgG и IgM.
Наиболее тяжелые клинические проявления наблюдаются при
снижении уровня IgG2. Могут болеть взрослые.
Дефицит IgA в большинстве случаев протекает бессимптомно,
однако у некоторых больных создает большие проблемы, особенно, если сочетается
с дефицитом продукции IgG. У таких больных часто наблюдается развитие
аллергических заболеваний, аутоиммунной патологии, рецидивирующей инфекционной
патологии верхних дыхательных путей, хронической патологии органов
пищеварительного тракта, злокачественных новообразований.
При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) следы IgA
при нормальном или сниженном уровне IgG; 2) нормальный или повышенный уровень
сывороточного IgM; 3) количество В-лимфоцитов в пределах нормы; 4) снижение
количества Т-хелперов и повышение Т-супрессоров у некоторых больных. Причина
этого иммунодефицита может быть связана с нарушением переключения синтеза с IgG
на IgA.
Лечение. Показано применение антибиотиков, заместительная
терапия внутривенными препаратами иммуноглобулинов, При этом следует соблюдать
осторожность из-за возможности развития анафилактического шока, так как у таких
больных могут продуцироваться анти-IgA-антитела. Для заместительной терапии в
таких случаях следует использовать препараты, не содержащие IgA. Имеются данные
об эффективности миелопида.
Во всех случаях назначения заместительной терапии
внутривенным иммуноглобулином нужно придерживаться следующих рекомендаций:
- Доза
препарата-200-400 мг/кг массы тела при частоте введения 1 раз в 3-4 недели. - Контроль
достаточности дозы – уровень IgG в периферической крови больного должен быть не
ниже 3 г/л. - Заместительное
лечение должно быть длительным.
Дефекты с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета составляют около 70 % всех первичных ИД. Наиболее характерными клиническими проявлениями гуморальных ИД являются
повторные, длительно текущие бронхо-легочные инфекции, а также
кишечные и системные, инфекции кожи. Как правило, инфекционный синдром у больных впервые проявляется после 6–12 месяцев жизни,
в период полного катаболизма материнского IgG.
Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой (болезнь
Брутона).Заболевание встречается редко (1:1 000 000), имеет рецессивный тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой. Болеют только мальчики. При этом заболевании пре-В-клетки не способны дифференцироваться в зрелые В-лимфоциты. Характерно отсутствие циркулирующих В-клеток и низкие уровни всех Ig.
Больные страдают рецидивирующими инфекцииями, вызываемыми пневмококками, стафилококками и другими пиогенными бактериями. Первично поражаются легкие, придаточные пазухи носа. В клинической картине отмечается лихорадка, синдром мальабсорбции, конъюнктивиты, поражения ЦНС (энцефалиты), аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования. Имеют место кожные поражения: экзема, дерматомиозит.
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИН).Термин используется для названия группы синдромов, характеризующихся дефектом синтеза антител. Распространенность ОВИН варьирует от 1:50 000
до 1:200 000. Наблюдаетсяснижение уровня IgM, IgA, IgG. Количество
В-лимфоцитов в норме или несколько уменьшено. Часто обнаруживаются дефекты функции Т-лимфоцитов. Таким образом, снижение выработки иммуноглобулинов, вероятно, связано с нарушением Т-клеточной регуляции их синтеза, т. е. ОВИН в большей степени является комбинированным иммунодефицитом.
Клинически проявляется рецидивирующими инфекциями бронхо-легочной системы. Среди больных с ОВИН высока частота лимфоретикулярных и желудочно-кишечных злокачественных опухолей. Кроме того, наблюдаются различные аутоиммунные нарушения в виде гемоцитопений (пернициозной, гемолитической анемии, тромбоцито-, нейтропении),
артрита и др.
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей.Такое состояние встречается у грудных детей с 3 месяцев и обычно проходит к 1,5–4 годам. Снижениеуровня Ig обусловлено тем, что материнские IgG, которые
ребенок получил через плаценту, к данному возрасту уже катаболизировались, а выработка собственных IgG «запаздывает».
Заболевание характеризуется тем, что здоровый ребенок внезапно, без видимых причин, начинает болеть рецидивирующими пиогенными инфекциями. Отмечалось наличие неизмененных лимфатических узлов
и миндалин.
Селективный дефицит иммуноглобулинов.Встречается селективная недостаточность IgА, IgМ, IgG, IgЕ классов. Как правило, у пациентов отмечается низкая устойчивость к бактериальным и вирусным инфекциям. Иногда выявляется сочетание низких уровней IgА и IgG на фоне
повышенного содержания IgМ.
Недостаточность IgА.Значительное снижение сывороточного IgA отмечается, в среднем, с частотой 1:500–700. Предположительно дефект — результат нарушения созревания IgA-продуцирующих лимфоцитов.
Наиболее характерные проявления — инфекции ЛОР-органов
и бронхо-легочного тракта, а также аллергические и аутоиммунные
состояния. В целом заболевание имеет хороший прогноз.