Клеточные механизмы иммунитета физиология

Наиболее мощным фактором гуморального иммунитета являются антитела, значимость которых для иммунопатологии тем более велика, что при определенных условиях они из защитников организма могут превращаться в патогенетический фактор, обуславливающий развитие аутоиммунных процессов. По своей химической структуре антитела представляют собой глобулины, причем большая их часть связана с γ-глобулиновой фракцией крови.

На рисунке представлена схема молекулы антитела.*****37

Антитело (IgG) включает в себя 12 расположенных попарно доменов, которые образуют 2 легкие (L) и 2 тяжелые (H) цепи, которые «сшиты» через цистеиновые остатки дисульфидными связями. По своей конфигурации молекула антитела напоминает латинскую букву Y. В типичной молекуле IgG имеются два антигенсвязывающих центра, в каждом из которых имеются гипервариабельный (V) и константный (С) участки. В гипервариабельном участке наблюдается максимум вариаций аминокислотных последовательностей. В константной области варьируют участки взаимодействия с комплементом или клеточными рецепторами. Сочетания V и С участков молекул антител могут контактировать с любыми антигенами. Поясняя схему молекулы антитела, представленную на рисунке, следует заметить, что эта молекула имеет трехмерную конфигурацию.

Функциональные различия между константными областями определяют 5 основных классов тяжелых цепей (и, соответственно, 5 основных классов антител).

— IgM. Данные антитела первыми синтезируются в ответ на антигенное раздражение. Они эффективны в процессах связывания и агглютинации микробов.

— IgG. Антитела этого класса появляются вслед за антителами класса IgM. Они, в частности, связываются с рецепторами фагоцитов. IgG имеют несколько подклассов.

— IgA. Эти антитела содержатся в слюне, поте, моче, в легких и кишечнике. Они защищают ткани от проникновения антигенов с внешних поверхностей.

— IgE. Эти антитела связываются с тучными клетками и вызывают их дегрануляцию.

— IgD. Они связываются с B-лимфоцитами и регулируют их функцию.

Антитела синтезируются в малых лимфоцитах.

Первым теорию антителообразования предложил великий немецкий ученый, основоположник химиотерапии, Пауль Эрлих. Он высказал гипотезу, которая получила название теории боковых цепей. Согласно взглядам Эрлиха протоплазма клеток состоит из химически устойчивого ядра и определенных атомарных групп, расположенных на их поверхности и способных вступать в различные химические реакции. Эти атомарные группы (или боковые цепи) Эрлих назвал рецепторами. По его мнению, в клетках имеются рецепторы, соответствующие любому существующему в природе антигену. Когда последний попадает в организм, он немедленно связывается с родственным ему рецептором и блокирует его, то есть выключает его из обмена веществ клетки. Чтобы восстановить нарушенное равновесие, клетка синтезирует этот заблокированный рецептор вновь. Однако утраченные элементы репродуцируются с избытком, и клетка в ответ на блокаду рецепторов начинает воспроизводить их в таком количестве, что они не помещаются в ней (или на ее поверхности), отрываются от клетки и начинают циркулировать в крови в виде антител, специфичных для того антигена, под влиянием которого произошло их «перепроизводство». Таким образом, по Эрлиху, антитела представляют собой отторгнутые от клетки атомарные группы, входившие в состав протоплазмы и принимавшие участие в клеточном обмене. Поскольку эти группы как раз являются теми, к которым имеет сродство антиген, они с ним реагируют.

Отторгнутые от клетки рецепторы, циркулируя в крови и соединяясь с соответствующим антигеном, тем самым препятствуют его контакту с клетками и предохраняют их от повреждающего воздействия антигена. Так, согласно теории Эрлиха, осуществляется защитная функция антител.

К сожалению, история науки богата примерами, когда открытие или теория, значительно опередившие свое время, отвергаются современниками. Так получилось и с теорией боковых цепей. Она не была принята иммунологами того времени, так как соответствующий ему уровень развития науки не позволял однозначно положительно ответить на главный вопрос: могут ли в клетках организма быть рецепторы, то есть заранее готовые клеточные антитела для любого из существующих в природе антигенов. Иммунологи считали, что не может быть того, чтобы рецепторы-антитела, совершенно не нужные виду (например, антитела в организме птиц к белку из тканей глубоководных рыб. то есть к тем антигенам, с которыми организм в процессе эволюции не сталкивался), сохранялись бы на протяжении тысячелетий в полной неприкосновенности как в качественном, так и в количественном отношении. Когда же были получены антитела к синтетическим антигенам, на указанный вопрос однозначно стали отвечать отрицательно. Теория Эрлиха была сформулирована в начале двадцатого столетия, когда и генетика, и теория вероятности делали только первые шаги. Одним словом, гипотеза боковых цепей была довольно скоро отвергнута, хотя дальнейшее развитие иммунологии показало принципиальную правильность основной идеи этой теории.

Почти двадцать лет спустя, Лайнуш Поулинг выдвинул матричную теорию биосинтеза антител, которая просуществовала довольно долго, хотя в сути своей принципиально была неверна. Поулинг полагал, что, проникая в организм, антиген попадает в места белкового синтеза, и концы полипептидных цепей белковой молекулы начинают конфигурироваться в соответствии с химической структурой антигена. Другими словами, антиген как бы является «матрицей», «шаблоном», с которых «печатается» молекула вновь синтезируемого белка, превращаясь таким образом в молекулу антитела. Но в начале пятидесятых годов двадцатого столетия та же самая генетика, которая «не сумела» защитить гипотезу Эрлиха, нанесла теории Поулинга смертельный удар. Когда была установлена структура ДНК и ее роль в биосинтезе белков, стало ясно, что указанная концепция противоречит законам генетики. Синтез белков программируется ДНК, и никакая «матрица» не может изменить конфигурацию белковой молекулы, код которой «записан» на том или ином участке двойной спирали дезоксирибонуклеиновой кислоты.

Надо заметить, что теория Поулинга. кроме того, не объясняла двух явлений, имеющих принципиальный характер. Во-первых, наличия иммунологической памяти. Известно, что иммунные процессы весьма специфичны — в ответ на введение антигена образуются антитела только к нему. Если иммунологическое воздействие в дальнейшем не подкрепляется, то постепенно антитела к данному антигену из крови исчезают, достигая уровня так называемого остаточного титра. Однако, если через некоторое время ввести в организм совершенно другой антиген, то не только начнут образовываться антитела к нему, но и вновь в достаточно высоком титре появятся антитела к тому антигену, который вводился ранее. Если же повторно ввести один и тот же антиген, то во второй раз антитела начнут вырабатываться гораздо быстрее и в гораздо большем количестве, чем в первый раз Значит, иммунокомпетентные клетки обладают памятью как на конкретный антиген, так и на антигенное раздражение вообще. Во-вторых, теория Поулинга не давала ответа и на вопрос почему антитела образуются в организме только по отношению к чужеродным антигенам и не образуются к собственным.

Таким образом, теория Поулинга была отвергнута, однако, в науке ничто (даже неправильные гипотезы) не проходит даром. Поулинг высказал мысль о том, что образование антител связано с синтезом белка вообще. И это утверждение, несмотря на противоречие конкретных постулатов концепции Поулинга принципиальным положениям генетики, явилось очередной ступенькой к созданию обоснованной теории синтеза антител, которая в шестидесятых годах двадцатого столетия была выдвинута австралийским ученым Макфарланом Барнетом.

Эта теория носит название селекционно-клональной. Ее основные положения сводятся к следующему:

1. Антитела вырабатываются в малых лимфоцитах.

2. Каждый лимфоцит несет антитело только к одному антигену.

3. В организме имеются антитела ко всем или почти ко всем встречающимся в природе или даже не встречающимся в ней (синтетическим) антигенам.

4. Антиген, попадая в организм, реагирует только с тем лимфоцитом, который несет соответствующее ему антитело.

5. При контакте антигена с лимфоцитом, несущим антитело, соответствующее данному антигену, лимфоцит начинает делиться.

6. Поскольку химический состав лимфоцита определен генетически, при делении он производит точно такие же лимфоциты (а значит, и содержащие те же самые антитела). Таким образом, количество антител к данному антигену в организме возрастает.

Поскольку согласно теории Барнета антиген, проникший в организм, селектирует (выбирает) необходимый ему лимфоцит, а в результате этого контакта возникает новый клеточный клон, эта теория и получила название селекционно-клональной.

Барнетовская теория биосинтеза антител отвечает на те вопросы, перед которыми гипотеза Поулинга оказалась бессильной. Действительно, если наличие антител в лимфоците запрограммировано генетически, то становится понятным, почему антитела не вырабатываются к собственным белкам организма. Ведь если в процессе эмбрионального развития организм, в силу дурной генетической шутки, начнет программировать синтез антител к собственным тканям, он погибнет раньше, чем успеет появиться на свет.

С точки зрения этой теории хорошо объясним и феномен иммунологической памяти. Первично контактируя с лимфоцитом, антиген «снимает тормоза» с механизмов синтеза и воспроизводства. Все последующие поколения этого лимфоцита являются иммунологически расторможенными. и на повторное антигенное раздражение они начнут реагировать гораздо быстрее, чем в первый раз. Кроме того, если при попадании в организм иного антигена, который будет селектировать другой лимфоцит, на пути его поиска будут затронуты лимфоциты, уже «имеющие опыт» в процессах биосинтеза антител, то эти лимфоциты могут среагировать на «посторонний» иммунологический стимул усилением белковосинтетических процессов (по принципу, который в физиологии получил название доминанты).

В селекционно-клональной теории есть один важный пункт, требующий особого объяснения. Между гипотезами Эрлиха и Барнета есть сходство в одном положении, из-за которого эрлиховская теория боковых цепей была в свое время отвергнута. Барнет, как и Эрлих, полагает, что в организме исходно существуют антитела к любому антигену. Однако, учитывая положения современной генетики и теории вероятности, это утверждение можно обосновать. Генетический код отличается весьма большим разнообразием и учитывает весь накопленный в процессе эволюции опыт. Поэтому можно предположить, что в ДНК закодирован синтез антител на все антигены, с которыми данный вид сталкивался в процессе эволюции. А как же быть с антигенами, с которыми организм не сталкивался в процессе эволюционного развития? Здесь на помощь приходит теория вероятности. Чисто случайная комбинация нуклеотидов может быть такова, а число этих случайных комбинаций так велико, что определенное количество лимфоцитов будет нести в себе антитела с совершенно случайным набором детерминантных групп, которые также чисто случайно (по теории вероятности) окажутся комплементарными (т.е. соответственными) детерминантным группам совершенно нового для организма антигена. Возможен и еще один вариант. Антиген при контакте с лимфоцитом дает его ядру определенную информацию, в связи с которой перестраиваются процессы кодирования ДНК в данной клетке. Они изменяются так, что происходит замена некоторых детерминантных групп данного антитела в соответствии с антигеном, который контактировал с лимфоцитом и послал в его ядро порцию информации. Этот путь вполне возможен в связи с явлением соматического кроссинговера, когда в процессе митоза (а не только — мейоза) происходит обмен отдельными участками соседних хромосом. При этом меняется структура ДНК клеток из-за «встраивания» в ее молекулу в одной хромосоме «кусочка» ДНК из другой, а следовательно, происходит изменение генетического кода с учетом особенностей детерминантных групп антигена. Кроме того, в генах B-лимфоцита могут происходить случайные соматические мутации, которые вызывают те или иные изменения активного центра молекулы антитела.

Таким образом, в появлении в лимфоцитах антител, специфичных для любых антигенов, играют роль следующие факторы: генетическое программирование с учетом эволюционного опыта, случайная комбинация нуклеотидов, приводящая к синтезу антител к тем антигенам, с которыми организм в процессе эволюции не встречался, и получение ядром лимфоцита информации от самого антигена.

Резюмируя все сказанное, необходимо подчеркнуть, что селекционно-клональная теория биосинтеза антител Макфарлана Барнета является развитием теории боковых цепей Пауля Эрлиха, но на новом, более глубоком научном уровне.

Кроме антител, к гуморальным факторам иммунной защиты относится целый ряд веществ, которые синтезируются в организме. Это — лизоцим, содержащийся в слезах и слюне и обладающий бактерицидным действием, пропердин и система комплемента — гуморальные факторы, участвующие в иммунологических реакциях и облегчающие взаимодействие антител с антигенами, а также стимулирующие процессы фагоцитоза. Но самым главным, самым мощным гуморальным фактором иммунитета являются антитела.