Виды иммунитета и их аналоги
Иммунитет — (лат. immunitas — освобождение) — защита организма от генетически чужеродных организмов и веществ, к которым относятся микроорганизмы, вирусы, черви, различные белки, клетки, в том числе и собственные изменённые клетки организма.
Иммунология — наука, изучающая иммунитет.
Иммунный ответ — это реакция организма на внедрение чужеродных агентов.
Антиген — любое чужеродное вещество или организм.
Антитело — вещество организма, распознающее антигены.
Антитела (иммуноглобулины) — особый класс гликопротеинов, присутствующих на поверхности B-лимфоцитов в виде рецепторов (рис. 1). Реагируя на присутствие антигена, они отделяются от мембраны В-лимфоцита и присутствуют в сыворотке крови и тканевой жидкости в виде растворимых молекул (антител). Антитела способны избирательно связываться с конкретными видами чужеродных молекул, которые в связи с этим называют антигенами.
Рис. 1. В-лимфоцит с мембрансвязанными рецепторами
Антитела используются иммунной системой для идентификации и нейтрализации чужеродных объектов — например, бактерий и вирусов.
Антигены, как правило, являются белками или полисахаридами и представляют собой части бактериальных клеток, вирусов и других микроорганизмов.
К антигенам немикробного происхождения относятся белки пыльцы растений, яичный белок и белки трансплантатов тканей и органов, а также поверхностные белки клеток крови при переливании крови.
Аллергены — это антигены, вызывающие аллергические реакции.
История изучения иммунитета
Фундамент иммунологии был заложен изобретением микроскопа, благодаря чему удалось обнаружить первую группу микроорганизмов — болезнетворные бактерии.
В конце XVIII в. английский сельский врач Эдвард Дженнер сообщил о первой удачной попытке предотвратить заболевание посредством иммунизации. Его подход вырос из наблюдений за одним интересным явлением: доярки часто заражались коровьей оспой и впоследствии не болели натуральной оспой. Дженнер ввёл маленькому мальчику гной, взятый из пустулы (нарыва) коровьей оспы, и убедился в том, что мальчик оказался иммунным к натуральной оспе.
Работа Дженнера дала начало изучению теории микробного происхождения заболеваний в XIX в. Пастером во Франции и Кохом в Германии. Они отыскали антибактериальные факторы в крови животных, иммунизированных микробными клетками.
Луи Пастер успешно выращивал различные микробы в лабораторных условиях. Как часто бывает в науке, открытие было сделано случайно при культивировании возбудителей холеры кур. Во время работы одна из чашек с микробами была забыта на лабораторном столе. Было лето. Микробы в чашке несколько раз нагревались под солнечными лучами, высохли и потеряли способность вызывать заболевание. Однако куры, получившие эти неполноценные клетки, оказались защищёнными против свежей культуры холерных бактерий. Ослабленные бактерии не только не вызывали заболевание, а, напротив, давали иммунитет.
В 1881 г. Луи Пастер разработал принципы создания вакцин из ослабленных микроорганизмов с целью предупреждения развития инфекционных заболеваний.
В 1908 г. Илья Ильич Мечников и Пауль Эрлих были удостоены Нобелевской премии за работы по теории иммунитета.
И. И. Мечников создал клеточную (фагоцитарную) теорию иммунитета, согласно которой решающая роль в антибактериальном иммунитете принадлежит фагоцитозу.
Сначала И. И. Мечников как зоолог экспериментально изучал морских беспозвоночных фауны Чёрного моря в Одессе и обратил внимание на то, что определённые клетки (целомоциты) этих животных поглощают все инородные частицы (в т. ч. бактерии), проникающие во внутреннюю среду. Затем он увидел аналогию между этим явлением и поглощением белыми клетками крови позвоночных животных микробных телец. И. И. Мечников осознал, что это явление не питание данной единичной клетки, а защитный процесс в интересах целого организма. Учёный назвал действующие таким образом защитные клетки фагоцитами — «пожирающими клетками». И. И. Мечников первым рассматривал воспаление как защитное, а не разрушительное явление.
Против теории И. И. Мечникова в начале XX в. выступали большинство патологов, так как они считали лейкоциты (гной) болезнетворными клетками, а фагоциты — разносчиками инфекции по организму. Однако работы И. И. Мечникова поддержал Луи Пастер. Он пригласил И. И. Мечникова работать в свой институт в Париже.
Пауль Эрлих открыл антитела и создал гуморальную теорию иммунитета, установив, что антитела передаются ребёнку с грудным молоком, создавая пассивный иммунитет. Эрлих разработал метод изготовления дифтерийного антитоксина, благодаря чему были спасены миллионы детских жизней.
Теория иммунитета Эрлиха говорит о том, что на поверхности клеток есть специальные рецепторы, распознающие чужеродные вещества (антигенспецифические рецепторы). Сталкиваясь с чужеродными частицами (антигенами), эти рецепторы отсоединяются от клеток и в качестве свободных молекул выходят в кровь. В своей статье П. Эрлих назвал противомикробные вещества крови термином «антитело», так как бактерий в то время называли «микроскопические тельца».
П. Эрлих предполагал, что ещё до контакта с конкретным микробом в организме уже есть антитела в виде, который он назвал «боковыми цепями». Теперь известно, что он имел в виду рецепторы лимфоцитов для антигенов.
В 1908 г. Паулю Эрлиху вручили Нобелевскую премию за гуморальную теорию иммунитета.
Чуть раньше Карл Ландштейнер впервые доказал наличие иммунологических различий индивидуумов в пределах одного вида.
Питер Медавар доказал удивительную точность распознавания иммунными клетками чужеродных белков: они способны отличить чужеродную клетку всего по одному изменённому нуклеотиду.
Френк Бёрнет постулировал положение (аксиома Бёрнета), что центральным биологическим механизмом иммунитета является распознавание своего и чужого.
В 1960 г. Нобелевскую премию по физиологии и медицине получили Питер Медавар и Френк Бёрнет за открытие иммунологической толерантности (лат. tolerantia — терпение) — это распознавание и специфическая терпимость к некоторым антигенам.
Уничтожение генетически изменённых клеток
Одна из функций иммунной системы — это уничтожение генетически изменённых (мутантных) клеток организма. В процессе клеточного деления постоянно происходят ошибки, и одна из миллиона образовавшихся клеток становится мутантной, т. е. генетически чужеродной. В организме человека благодаря мутациям в каждый конкретный момент должно быть более 10 миллионов мутантных клеток. Мутации приводят к изменению функций клетки. Большинство мутантных клеток не способны выполнять свои функции, а многие выходят из-под контроля организма (например, при нарушении апоптоза) и становятся раковыми клетками. Появление таких клеток может привести к возникновению серьёзных заболеваний и гибели организма.
Один из механизмов иммунитета, осуществляемый лимфоцитами (НК-лимфоцитами), направлен на уничтожение именно раковых клеток.
Виды иммунитета
Иммунитет можно разделить на клеточный и гуморальный (рис. 2)
Рис. 2. Клеточный и гуморальный иммунитет
Все разнообразные формы иммунного ответа можно разделить на два типа: врождённый иммунитет и приобретённый иммунитет (рис. 3).
Рис. 3. Классификация иммунитета
Приобретённый иммунитет — это специфический индивидуальный иммунитет, т. е. это иммунитет, который имеется конкретно у определённых индивидуумов и к определённым возбудителям или агентам.
Главными характеристиками приобретённого иммунитета являются специфичность и иммунологическая память. Чем чаще организм встречается с патогеном, тем быстрее и активнее вырабатываются антитела, следовательно — сильнее защита.
Врождённый иммунитет с самого рождения (ещё до первой встречи с антигеном) защищает организм против всего чужеродного, т. е. он не специфичен.
Таким образом, повторная встреча с тем или иным патогенным микроорганизмом не приводит к изменениям врождённого иммунитета, но повышает уровень приобретённого.
Врождённый иммунитет активируется при первом появлении патогена быстрее, но распознаёт патоген с меньшей точностью. Он реагирует не на конкретные специфические антигены, а на определённые классы антигенов, характерные для патогенных организмов (белки вирусного капсида, продукты метаболизма глистов и т. п.).
Врождённый иммунитет может быть наследственным (видовым) и индивидуальным.
Наследственный (видовой) иммунитет — это невосприимчивость всех представителей данного вида к определённому антигену, приобретённая в процессе эволюции:
болезни, которыми болеет человек, но не болеют животные и птицы (корь, натуральная оспа, проказа, вирусный гепатит, холера, гонорея, дизентерия, брюшной тиф и др.);
болезни, которыми болеют животные, но не болеет человек (чума крупного рогатого скота, пироплазмоз собак);
болезни, которыми болеют птицы, но не болеет человек (куриная холера);
болезни, которыми болеют животные и человек, но не болеют птицы (сибирская язва, бешенство и др.).
Индивидуальный врождённый иммунитет определяется теми особенностями, которые передаются организму с родительскими генами и в процессе эмбрионального развития.
В процессе эмбрионального развития через плаценту плоду передаются антитела матери, которые противостоят инфекциям. Передача антител от мамы к ребёнку происходит в основном в последнем триместре беременности.
Иммунитет подразделяется на естественный и искусственный.
Естественный иммунитет возникает самостоятельно в процессе жизни организма.
Естественный иммунитет делится на активный (после перенесённых заболеваний) и пассивный (например, с молоком матери).
До 6 месяцев малыша защищают антитела, передающиеся от матери с грудным молоком. Поэтому важным является исключительно грудное вскармливание. Иммунитет матери защищает ребёнка. Дети, которые находятся на искусственном вскармливании, слабо защищены, т. к. собственных антител у них мало. Только к 6 месяцам организм самостоятельно начинает вырабатывать антитела. Собственный иммунитет ребёнка формируется только к концу первого года жизни.
Искусственный иммунитет организм приобретает в результате применения медицинских препаратов (вакцин и сывороток).
Вакцина — медицинский препарат, содержащий ослабленные или убитые микроорганизмы.
Вакцина вводится абсолютно (!) здоровому человеку для предотвращения заболевания в будущем.
Сыворотка — медицинский препарат плазмы крови без фибриногена, содержащий готовые антитела к определённому патогену (заражающему микроорганизму). Сыворотку получают из крови заражённого данным заболеванием животного (коровы, лошади и т. п.).
Сыворотка с чужими антителами вводится заболевшему человеку в случае, когда организм не способен произвести достаточное количество антител.
I. Препараты экзогенного происхождения
Лизат S. pneumoniae, H. influenzae, K. pneumoniae, K. ozaenae,
S. pyogenes, S. viridans, S. pyogenes, M. catarrhalis
Лизат L. lactis, L. acidophilus, L. helveticus, L. fermentatum,
S. aureus, K. pneumoniae, C. pseudodiphteriticum, F. fusiformis,
C. albicans
Лизат S. pneumoniae, S. aureus, Neisseria, K. pneumoniae,
M. catarrhalis, H. influenzae, Acinetobacter, E. faecium, E. faecalis
Липополисахарид P. aeruginosa
Липополисахарид Bac. prodigiosum
Рибосомы K. pneumoniae, S. pyogenes, S. pneumoniae,
H. influenzae, пептидогликан K. pneumoniae
Продукт жизнедеятельности термофильного стафилококка
II. Препараты эндогенного происхождения
1. Иммунорегуляторные пептиды:
Пептиды из тимуса крупного рогатого скота
То же
То же
То же
Экстракт из тимуса крупного рогатого скота
То же
Пептиды, синтезируемые клетками костного мозга
Рекомбинантный ИЛ-2
Рекомбинантный ИЛ-1b
Лейкоцитарный интерферон из донорской крови человека
Комплекс естественных цитокинов
То же
Смесь комплексного иммуноглобулинового препарата
и человеческого рекомбинантного интерферона α-2
Рекомбинантный интерферон α-2
Рекомбинантный интерферон α-2b, витамин Е,
аскорбиновая кислота
Рекомбинантный интерферон α-2a
Рекомбинантный интерферон α-2b
Рекомбинантный интерферон α-2b
Рекомбинантный интерферон β-1a
Рекомбинантный интерферон β-1b
Тилорон
Этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1‑метил-4-
диметиламинометил-2-фенилметилиндол-3 карбоновой
кислоты гидрохлорид
Метилглюкамина акридонацетат
Оксодигидроакридинилацетат натрия
Аллокин-альфа
Производное госсипола
Натрия рибонуклеат
III. Химически чистые и синтезированные ИМ:
Фенилимидотиазол
Диаминодифенилсульфон, соединенный с метилурацилом
Производное фталгидрозида
Олигопептид из 14 аминокислот
Бис-(γ-L-глутамил) — L-цистеин-бисглицин динатриевая
соль
Олигопептид из 13 аминокислот
Инозин пранобекс
Иммуномакс
Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., 2004 с дополнениями.
Способностью усиливать иммунные реакции обладают многие растительные (эхинацея, женьшень, элеутерококк и другие) и биогенные (мумие, прополис и другие) препараты . Эти средства, а также витамины и микроэлементы (в особенности цинк, магний, селен) часто объединяют в группу адаптогенов. Так, эхинацея активирует фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, стимулирует продукцию ИЛ. Способствует трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки, улучшает функцию Т- хелперов. Как средство растительного происхождения, содержащее инулин, левулозу, бетаин и другие компоненты, улучшает обменные процессы, особенно в печени и почках.
ИМ эндогенного (физиологического, или биологического) происхождения представляют группу олигопептидов, которые могут активировать иммунную систему путем усиления пролиферации и функции иммунокомпетентных и акцессорных клеток. Мишенями для препаратов этой группы являются:
- макрофаги и естественные киллеры, активация которых стимулирует врожденный иммунитет;
- Т- и В-лимфоциты, посредством которых стимулируется приобретенный иммунитет;
- костный мозг, который продуцирует предшественников лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов.
Эндогенные ИМ разделяют на иммунорегуляторные пептиды (тимусного и костномозгового происхождения) и цитокины (табл.). Иммуномодулирующее действие пептидов тимуса выражается в адекватном изменении функционального состояния клеток Т-системы иммунитета. На фоне нарушенных функций иммунной системы организма введение полипептидов тимуса характеризуется тенденцией к восстановлению баланса субпопуляций Т-лимфоцитов и их функциональной активности. При этом сниженные показатели увеличиваются, а гиперактивные процессы среди отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов возвращаются до значений, близких к нормальному уровню.
Препаратом 1-го поколения является Тактивин — комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К 1- му поколению также относятся Тималин, Тимоптин и др. К препаратам из экстракта тимуса относится Тимостимулин, Вилозен. Преимуществом Тактивина является наличие в нем тимического гормона α 1 — тимозина. ИМ, представляющие собой пептидные экстракты из тимуса (Тимостимулин, Тимомодулин, Тимуровак) разрешены к применению в ряде стран Западной Европы. Следует отметить, что препараты тимуса представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов и их трудно стандартизовать. Препараты 2-го и 3- го поколений представляют собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса α 1 — тимозина и тимопоэтина или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Так, препарат Тимоген — дипептид, состоящий из триптофана и глутамина, являющийся частью препарата Тималин и обладающий выраженной иммунотропной активностью. Препарат Бестим состоит из таких же аминокислот и отличается от Тимогена наличием γ?-пептидной связи и присутствием не L-, а D-глутамина. Эти изменения повысили активность Бестима в тесте стимуляции дифференцировки костномозговых предшественников лимфоцитов. Препарат Иммунофан (3- е поколение) представляет собой синтетический гексапептид — аналог участка 32–36 тимопоэтина.
К препаратам костномозгового происхождения относится Миелопид — препарат пептидной природы, полученный экстракцией из культуры клеток костного мозга млекопитающих. Миелопид представляет собой комплекс 6 миелопептидов (биорегуляторных пептидных медиаторов) с молекулярной массой 500–2000 D, которые продуцируются клетками костного мозга свиней. Препарат способствует восстановлению показателей гуморального звена иммунитета (стимулирует продукцию aнтител и функциональную активность иммунокомпетентных клеток).
Цитокины вырабатываются клетками иммунной системы и с их помощью эти клетки обмениваются информацией и координируют свою работу. Наиболее известные цитокины — интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы. Они являются естественными регуляторами процесса формирования иммунитета, в том числе противоопухолевого. Большие успехи в их получении достигнуты с внедрением генно-инженерных технологий, которые позволяют нарабатывать большие количества этих эндогенных веществ.
Ронколейкин — лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-2, полученная методами генной инженерии из клеток продуцента — рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae , в генетический аппарат которого встроен ген человеческого ИЛ-2. Основное действие ронколейкина заключается в активации и индукции пролиферации клеток- мишеней — Т-, В- и NK-клеток, содержащих рецептор CD25. На другие клетки иммунной системы Ронколейкин действует опосредованно через цитокины, синтезируемые клетками- мишенями.
Беталейкин обладает выраженным иммуностимулирующим действием, поскольку ИЛ-1β? является активатором всех клеток врожденного иммунитета и одновременно инициатором развития первых фаз приобретенного иммунитета.
Препараты интерферонов. Интерфероны — это мощные цитокины, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. Они синтезируются клетками под воздействием различных факторов и запускают биохимические механизмы защиты клеток того же вида животных и человека от вирусов. В организме человека вырабатываются три группы интерферонов: α, ??β и γ? обладающих противовирусным действием и выраженными свойствами ИМ. Интерфероны связываются с мембранными рецепторами, что запускает ряд внутриклеточных процессов: индуцируются некоторые ферменты, подавляется пролиферация, активируется фагоцитоз макрофагов, повышается специфическая цитотоксичность Т-лимфоцитов. Между интерферонами и другими компонентами иммунной системы существуют сложные взаимодействия. Интерфероны могут действовать на вирус напрямую или опосредованно — за счет изменения иммунного ответа. Например, повышая экспрессию антигенов HLA, они стимулируют лизис зараженных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами. Помимо собственно противовирусного действия интерфероны участвуют в некоторых общих реакциях организма на вирусную инфекцию, в том числе в патологических иммунных реакциях, сопровождающихся повреждением тканей.
Методы генной инженерии позволили получить рекомбинантный интерферон α. -2b из культуры E. coli. Это один из небольших белков с молекулярной массой 15000– 27600, секретируемых клетками в ответ на вирусную инфекцию и некоторые стимулы. Интерферон α. -2b применяют для лечения злокачественных новообразований (меланомы, лимфомы из клеток центра фолликула и др.), при инфекционных заболеваниях (хронический гепатит В, остроконечные кондиломы). После введения интерферона α. -2b иногда возникает лихорадка, озноб и головная боль; реже отмечается действие на сердечно-сосудистую систему (артериальная гипотония и др.) и ЦНС (депрессия, спутанность сознания).
Интерферон β??-1а (рекомбинантный гликопротеид из 166 аминокислотных остатков) и интерферон β??-1b (рекомбинантный белок из 165 аминокислотных остатков) обладают противовирусным и иммуномодулирующим действием. Их применение одобрено FDA для снижения частоты обострений при ремиттирующем течении рассеянного склероза. Наиболее распространенные побочные эффекты — гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгия) и реакция в месте инъекции. Препараты природных и рекомбинантных интерферонов представлены в таблице.
К синтетическим индукторам интерферонов относят Тилорон, Арбидол и др. (табл.). Тилорон стимулирует образование в организме интерферонов α. β. и γ. Основными продуцентами интерферона в ответ на введение Тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, T-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. Кроме того, он стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношения T-супрессоров и T- хелперов.
Арбидол оказывает противовирусное (специфически подавляет вирусы гриппа А и В, тяжелого острого респираторного синдрома) и иммуномодулирующее действие. Препятствует контакту и проникновению вирусов в клетку, подавляя слияние липидной оболочки вируса с клеточными мембранами. Обладает интерферониндуцирующим действием, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям.
К высокомолекулярным химически чистым ИМ (табл.) относится полиоксидоний — N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина с молекулярной массой около 100 kD. По химическому строению имеет сходства с вещест- вами природного происхождения. Фармакологическое действие полиоксидония: иммуномодулирующий, антиоксидантный, детоксикационный и мембранопротекторный эффекты. Полиоксидоний проявляет следующие свойства нативного ИЛ-2: усиливает пролиферацию лимфоцитов и рост ИЛ-2-зависимых клеточных линий; усиливает цитотоксичность NK-лимфоцитов; характеризуется активацией резидентных макрофагов ретикуло-эндотелиальной системы, что ведет к более быстрой элиминации из организма чужеродных частиц; увеличивает антителообразование к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения.
Клиническое применение ИМ .
Главной мишенью ИМ являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями всех локализаций и любой этиологии. В основе каждого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат изменения в иммунной системе, которые являются одной из причин персистенции этого процесса. Исследование параметров иммунной системы не всегда может выявить эти изменения. Поэтому при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса иммуномодулирующие препараты можно назначать даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе.
Как правило, при таких процессах, в зависимости от вида возбудителя, врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные или другие химиотерапевтические препараты. При явлениях вторичной иммунологической недостаточности, наряду с противомикробными средствами целесообразно назначение и иммуномодулирующих препаратов.
Основные принципы применения ИМ:
- Основным показанием к назначению ИМ является наличие клинических признаков иммунной недостаточности, которая характеризуется часто рецидивирующими бактериальными, вирусными и грибковыми инфекциями, не поддающимися традиционным методам лечения.
- Перед началом лечения и на фоне терапии необходимо оценить характер иммунных нарушений и степень их выраженности. Снижение какоголибо параметра иммунитета у практически здорового человека не обязательно является основанием для иммунокоррекции, но требует наблюдения врача-иммунолога.
- ИМ используют в комплексной терапии одновременно с этиотропной терапией заболеваний, сопровождающихся клиническими признаками вторичной иммунной недостаточности.
- Необходимо учитывать побочные эффекты иммунотропных препаратов (например, развитие состояния, подобного синдрому хронической усталости, при длительном лечении большими дозами интерферона).
- Одновременно с ИМ следует назначать препараты, содержащие витамины, микроэлементы и антиоксиданты. Важным, если не обязательным, дополнением иммунотропной терапии является снижение степени эндогенной интоксикации с помощью сорбционной терапии.
Таким образом, достижения иммунологии и других смежных специальностей, разработка новых иммунотропных препаратов позволяют врачу оказывать реальную и долговременную помощь пациентам с вторичными иммунодефицитами и хроническими бактериально-вирусными инфекциями.
источник