Влияние магния на иммунитет

Предметы

Аннотация

В течение последних нескольких лет магний (Mg) был предметом исследований из-за его функциональности в организме. Это один из наиболее важных микроэлементов, и поэтому его роль в биологических системах была тщательно изучена. В частности, Mg тесно связан с иммунной системой как при неспецифическом, так и при специфическом иммунном ответе, также известном как врожденный и приобретенный иммунный ответ. Целью данной работы является обзор современного уровня техники взаимодействия Mg с иммунной системой. Мы обсуждаем связь между диетическим Mg и воспалением, апоптозом и изменениями в количестве и функции популяций врожденных иммунных клеток, описанных на моделях животных. Кроме того, иммунная система может быть нарушена у людей при определенных обстоятельствах, включая спортсменов и пожилых людей. Важность сбалансированного гомеостаза Mg и его взаимодействия с иммунной системой в этих группах также была рассмотрена. Хотя появляющиеся данные подтверждают соответствующую роль Mg в иммунном ответе, необходимы дальнейшие исследования; и следует приложить особые усилия для установления наиболее адекватной дозы в пищевых добавках для достижения благотворного воздействия на здоровье.

Вступление

Магний (Mg) является вторым по распространенности катионом в клеточных системах. Он выполняет большое разнообразие биологических функций, начиная от структурных ролей путем комплексирования отрицательно заряженных групп, таких как фосфаты в нуклеиновых кислотах, контролирующей роли в активации или ингибировании фермента и регулирующих ролей путем модуляции пролиферации клеток, прогрессирования и дифференцировки клеточного цикла. Несмотря на то, что он менее понятен по сравнению с другими ионами, такими как кальций или фосфаты, внутриклеточное содержание Mg, по-видимому, регулируется поглощением, истечением и внутриклеточным распределением Mg, также в ответ на внешние раздражители. Относительно связи между Mg и иммунной системой, несколько групп, ведущих в области питания и иммунологии, продемонстрировали, что магний играет ключевую роль в иммунном ответе; то есть, в качестве кофактора для синтеза иммуноглобулина, C’3-конвертазы, адгезии иммунных клеток, антителозависимого цитолиза, связывания лимфоцитов IgM, реакции макрофагов на лимфокины и адгезии Т-хелперов-В (Galland, 1988). Большинство из этих исследований были разработаны на животных моделях, в основном с акцентом на то, что происходит у животных, получающих диету с пониженным содержанием магния.

Эффекты дефицита Mg: данные, полученные на модельных экспериментах на животных

Воспалительная реакция

Несколько исследований свидетельствуют о тесной связи между Mg и воспалительной реакцией у грызунов. Сообщалось о повышенных уровнях провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF- α ) у животных, лишенных Mg в течение 3 недель (Weglicki et al, 1992). Эти авторы обнаружили плазменное вещество P (SP) — хорошо известный стимулятор производства цитокинов (Weglicki & Phillips, 1992; Kabashima et al, 2002) — в течение первой недели дефицита Mg. Фактически было показано, что секреция некоторых цитокинов, таких как IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13 и IFN-γ, индуцируется с помощью лечения SP (Weglicki et al., 1996). Секреция этих цитокинов может быть максимальной через 5 дней (IL-4 и IL-5) или через 7 дней (IL-2, IL-10 и INF-γ) после дефицита Mg. После инкубации Т-лимфоцитов периферической крови от животных с дефицитом Mg и контрольных животных со средой, содержащей 10 -10 или 10 -5 М SP, секреция цитокинов, по-видимому, связана с повышенной экспрессией SP-рецепторов на поверхности Т-лимфоцитов во время первая неделя дефицита Mg. Согласно этим результатам, SP может играть ключевую роль в регуляции продукции цитокинов Т-лимфоцитами во время дефицита Mg, особенно тех цитокинов, которые регулируют тучные клетки, и иммунного ответа, приводящего к возникновению иммунопатологического состояния. Тем не менее, эти авторы признают, что связь между ранним высвобождением нейропептидов и последующим воспалительным ответом неясна. Malpuech-Brugère и др. (2000) также обнаружили повышенные уровни IL-6 всего через 4 дня после истощения Mg, но без значительного увеличения уровней циркулирующего SP и TNF- α . Тем не менее, важно подчеркнуть, что время воспалительного ответа в этих исследованиях отличается.

Даже если кажется, что должны быть доказательства для установления связи между дефицитом Mg и воспалительной реакцией, основной процесс активации воспалительных механизмов остается неизвестным. Другие исследования предполагают, что воспалительный ответ, вызванный дефицитом Mg, может способствовать атеросклерозу путем модификации метаболизма липопротеинов, рекрутирования воспалительных клеток (Maier et al, 1997) и высвобождения нескольких факторов роста, которые вызывают миграцию и пролиферацию клеток (Bussière et al, 1995).

Неспецифический иммунитет

Дефицит Mg может сопровождаться активацией таких клеток, как макрофаги, нейтрофилы и эндотелиальные клетки (Mak et al, 1997; Malpuech-Brugère et al, 2000). Фактически, макрофаги были обнаружены в брюшной полости у крыс с дефицитом Mg (Malpuech-Brugère et al, 2000). Эти макрофаги, по-видимому, активируются эндогенно, принимая во внимание гистологическое исследование и реактивную продукцию кислорода, определяемые хемилюминесцентной активностью, и могут, по крайней мере частично, способствовать увеличению продукции провоспалительных цитокинов.

Также было показано, что количество и функция полиморфноядерных (PMN) клеток изменяются у крыс, получавших диету с дефицитом Mg в течение 8 дней, вместе с характерным воспалительным ответом. Фактически, повышенное количество PMN в нейтрофилах, связанное с повышенной активностью фагоцитоза, было обнаружено у крыс с дефицитом Mg по сравнению с контрольными крысами. Более того, как повышенное перекисное окисление липидов, так и более высокие концентрации IL-6 и оксида азота в плазме были обнаружены в сердцах крыс с дефицитом Mg по сравнению с контрольными крысами (Bussière et al, 2002). Эти авторы также наблюдали снижение активности PMN при высоких уровнях внеклеточного Mg, тогда как подавление фагоцитоза было описано при наличии низкой, но не высокой концентрации Mg в альвеолярных макрофагах у крыс (Ishiguro et al, 2000).

апоптоз

Роль Mg в апоптозе является еще одним подходом, на котором было проведено несколько исследований. Была исследована мобилизация Mg в В-клетках, подвергающихся апоптозу, вызванному Fas (Chien et al, 1999). Связывание молекулы Fas, экспрессируемое на клеточной поверхности, инициирует множество сигнальных путей, которые приводят к апоптотической гибели клеток; эти клетки имеют повышенный уровень цитозоля (неосложненный) Mg 2+ . Кроме того, чем выше концентрация анти-Fas-антитела, тем выше процент этих клеток, мобилизующих Mg, фрагментирующих ДНК или экстернализующих фосфатидилсерин. Некоторые авторы предполагают, что увеличение Mg 2+ функционирует не только как кофактор для Mg-зависимых эндонуклеаз (Ginniakis et al., 1991; Widlak & Garrad, 2001), но также способствует высвобождению цитохрома C из митохондрий, который управляет многими из постмитохондрии, каспаз-опосредованные события в апоптотических клетках. С этой точки зрения Mg можно рассматривать в качестве второго внутриклеточного мессенджера для этих нижестоящих событий при апоптозе.

Влияние на органы, связанные с иммунной системой

Дефицит Mg также, по-видимому, ускоряет инволюцию тимуса. Одним из наиболее замечательных результатов, касающихся влияния дефицита Mg на организм, является более высокий уровень апоптоза, наблюдаемый у тимусов крыс с дефицитом Mg по сравнению с контрольной группой (Malpuech-Brugère et al, 1999).

Клинические признаки воспаления, спленомегалии и лейкоцитоза также были представлены у крыс, получавших диету с дефицитом Mg через 8 дней. В суспензиях клеток селезенки от крыс с дефицитом Mg наблюдается также большее количество прилипших клеток, что дополнительно подтверждает увеличение числа макрофагов в селезенке этих крыс. Более того, в этих условиях была показана сниженная доля CD8 + Т-клеток, что может быть связано со снижением концентрации IFN-γ в гомогенатах селезенки (Malpuech-Brugère et al, 1998).

Наконец, другой, но очень интересный подход показал изменения в экспрессии генов в тимоцитах крыс при раннем дефиците Mg (Petrault et al, 2002). Потенциальные мишени дефицита Mg были определены с использованием массивов экспрессии кДНК. Было продемонстрировано несколько изменений в экспрессии генов, включая повышенную регуляцию рецептора TNF 1 и рецептора IL-1 типа I. Важно подчеркнуть, что все эти изменения в экспрессии генов были обнаружены очень рано во время истощения Mg, всего через 2 дня после недостаточного питания и даже до появления воспалительных симптомов и заметных изменений в функциях клеток. Рассмотренные роли Mg в иммунной системе грызунов обобщены на рисунке 1.

Влияние истощения Mg на иммунную систему мышей.

Изображение в полном размере

Выводы из человеческих исследований

Исследования, проводимые на человеческих популяциях, не настолько распространены, как исследования на животных моделях. Эти исследования были в основном сосредоточены на спортсменах, пожилых людях и других группах риска, таких как беременные женщины и дети, в поисках роли Mg в иммунном ответе и на различных патологиях, где иммунная система играет важную роль.

удушье

Mg участвует в нескольких патофизиологических реакциях, связанных с астмой, болезнью, которая связана с несколькими системами, включая специфические иммунные реакции. Ингибирование сокращения гладких мышц сосудов и бронхов ( in vitro ), ингибирование высвобождения ацетилхолина и гистамина из холинергических нервных окончаний и тучных клеток, соответственно, стимулирование синтеза оксида азота и образование простациклина — некоторые реакции, связанные с изменениями внутриклеточных концентраций Mg (Fantidis et al, 1995; Hill et al, 1997).

Несколько исследований показали, что внутривенное применение Mg может облегчить симптомы при острой и хронической астме (Monteleone & Sherman, 1997). Терапевтический эффект Mg при астме обусловлен его участием в модулировании сократимости гладких мышц (Rolla et al, 1987) и в содействии высвобождению медиатора через его антагонизм с кальцием (Levine & Coburn, 1984). Участие базофилов и тучных клеток путем высвобождения химических медиаторов при соответствующем антигенном стимуле при астме хорошо известно (Ishizaka et al, 1970). Одним из первых событий в высвобождении химических медиаторов из базофилов и тучных клеток является повышение концентрации кальция в клетках (Yamamoto et al, 1999).

Mircetic и соавторы (2001) сообщили об увеличении общей концентрации Mg в плазме в первый день приступа астмы у детей. Это увеличение остается на том же уровне в течение 5 дней после лечения сальбутамолом. Напротив, эти авторы заметили значительное снижение общей внутриклеточной концентрации Mg в лейкоцитах в первый день приступа, но после 5 дней терапии сальбутамолом эти значения приобретают нормальные уровни. В первый день приступа экскреция Mg с мочой уменьшается примерно на 30%, хотя через 5 дней она восстанавливается до здоровых контрольных значений. Эти авторы предполагают, что повышенная концентрация Mg, обнаруженная в плазме, может быть результатом высвобождения Mg из лейкоцитов с последующим увеличением клеток-мишеней при атаке, и в то же время организм может сохранять Mg посредством почечных механизмов.

Спортсмены

С другой стороны, оценка иммунной системы у спортсменов часто является целью исследований. Умеренные и регулярные физические упражнения могут частично стимулировать иммунный ответ, в то время как интенсивные физические упражнения могут вызывать иммуносупрессию (Sharp & Koutedakis, 1992; Pedersen et al, 1999), что может увеличить риск возникновения инфекционных заболеваний (Nova et al, 2001), особенно после интенсивных и длительных тренировок. Эта иммуносупрессивная ситуация характеризуется снижением активности NK-клеток, нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов и концентрации IgA в слюне (Nieman, 1998). Тем не менее, некоторые спортсмены могут выдерживать интенсивные тренировочные периоды без проблем со здоровьем, в то время как другие подвержены инфекциям. Таким образом, постулируется, что другие факторы могут мешать иммунорегуляции. Обращает на себя внимание тот факт, что макро- и микроэлементы участвуют в регуляции иммунологических процессов и способности справляться с мышечной и системной физической нагрузкой. В частности, микроэлементы были связаны с клеточно-опосредованным гуморальным иммунитетом и неспецифическим иммунитетом, таким как функции Т- и В-клеток, активность NK-клеток и высвобождение цитокинов (Konig et al, 1998). Сниженные концентрации микроэлементов были обнаружены в крови и тканях после тренировок и соревнований (Speich et al, 2001). Однако величина потерь питательных микроэлементов в значительной степени зависит от типа и интенсивности упражнений, индивидуального регулирующего состояния и, что наиболее важно, от состояния питания.

апоптоз

Существуют также исследования, подтверждающие участие Mg в апоптозе клеток человека в соответствии с исследованиями, выполненными на животных моделях. Black et al (2001) обнаружили, что физиологические уровни магния (от 0, 8 до 1, 2 мМ) вызывают плацентарную дегенерацию. Эти авторы культивировали ткань плаценты в течение 15 и 30 ч в культуральной среде с 10% эмбриональной сывороткой теленка, дополненной физиологическими уровнями (1 мМ) MgSO 4 . После инкубации с 1 мМ MgSO 4 увеличение апоптотической фрагментации ДНК стало очевидным через 15 часов, и оно было более интенсивным через 30 часов, но в культурах плаценты без обработки Mg не наблюдалось или почти не наблюдалось апоптоза. Они пришли к выводу, что эта плацентарная дегенерация вызвана магнием, основываясь на данных о том, что магний может стимулировать три признака процесса апоптоза: путем увеличения фрагментации олигосомной ДНК, расщепления субстратов, связанных с активацией каспазы, и усадки ткани, связанной с образованием синцитиального узла. Они также обнаружили, что индуцированный магнием апоптоз плаценты был ослаблен путем совмещения с антиоксидантами. Витамин С, витамин Е и ацетилцистеин были способны предотвратить этот процесс более чем в 50% случаев, что указывает на то, что окислительно-восстановительные реакции участвуют в превращении внеклеточного сигнала в апоптотическое событие. Эта потенциальная стимуляция in vivo апоптоза плаценты внеклеточным магнием является важной клинической проблемой. Несмотря на то, что изменения уровня Mg обычно можно переносить, возможно, что у некоторых людей может произойти сбой гомеостаза Mg и нарушить функцию плаценты, что приведет к патологическому воздействию на развитие биологической системы плода.

старение

В случае старения, статус Mg может быть нарушен по двум причинам: недостаточное потребление или изменения в метаболизме Mg. Кроме того, считается, что дефицит магния способствует процессу старения и уязвимости к возрастным заболеваниям. Последствия дисбаланса Mg у пожилых людей связаны с восприимчивостью к стрессу, нарушением функций мембран, воспалением, сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом и иммунной дисфункцией (Rayssiguier et al, 1993).

Распространенность потребления питательных веществ у пожилых людей ниже оптимального, включая Mg и витамин D. Фактически было продемонстрировано сильное взаимодействие между двумя питательными веществами, а также их влияние на механизмы иммунной системы (McCoy & Kenney, 1996), кальций и другие биосистемы также связаны с этими взаимодействиями. По мнению этих авторов, фундаментальные сайты для возможного взаимодействия в иммунной системе включают трансформацию клеток, регуляцию клеточного цикла, стабилизацию ядерной ДНК / хроматина, продукцию активных форм кислорода и влияние на ферментативные и гормональные действия, некоторые из которых тесно связаны с состоянием иммунной системы., Прямое и косвенное участие Mg в иммунной системе человека суммировано на рисунке 2.

Схема взаимосвязи между магнием и некоторыми аспектами, связанными с иммунной системой человека.

Изображение в полном размере

Выводы

Между Mg и иммунной системой существует тесная связь. Мы рассмотрели различные исследования, показывающие роль Mg в различных аспектах иммунного ответа, как на животных моделях, так и в человеческих системах. Обсуждается участие магния в воспалении, апоптозе, экспрессии генов тимоцитов и даже в гистологических и цитологических эффектах на животных моделях, а также его связь с астмой, иммунной системой у спортсменов, процессами старения и апоптозом у людей. Тем не менее, ряд вопросов по-прежнему ждут более комплексных и многомерных экспериментальных проектов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, какую роль играет Mg в других различных биологических процессах, прямо или косвенно связанных с иммунной системой, поскольку она все еще остается неясной.

Подтверждения

Мигель Тэм хотел бы поблагодарить всех членов команды доктора Маркоса за то, что они создали прекрасную рабочую среду и сделали лабораторию очень приятным местом в период с ноября 2001 года по май 2002 года.