Возрастные особенности иммунитета животных
При внутриутробном развитии из клеток, обеспечивающих естественный иммунитет, первыми появляются моноциты, затем нейтрофилы и эозинофилы (в эмбриональный период они функционируют как фагоциты). К концу эмбрионального периода в кровотоке животных постепенно накапливаются гуморальные факторы естественной резистентности (лизоцим и компоненты системы комплемента). Содержащиеся в амнионе и аллантоисе зародыша лизоцим и компоненты системы комплемента подавляют размножение микрофлоры в околоплодной жидкости.
У развивающегося эмбриона полипотентная стволовая кроветворная клетка впервые обнаруживаются в желточном мешке, а затем в селезенке и печени. Лишь через некоторое время у плода начинается закладка красного костного мозга.
Для позвоночных животных характерно раннее эмбриональное развитие T-системы иммунитета. Так у овец первые лимфоциты в тимусе появляются уже на 41-43-й день внутриутробного развития (при общей продолжительности беременности — 150 дней). Первые B-клетки появляются в паренхиме печени. Уже на 41-й день развития плода возможен синтез B-клетками IgM (рост его содержания в крови пуповины свидетельствует об инфицировании плода), а в конце плодного периода и IgG. При отсутствии контакта с антигеном плод не образует плазматические клетки, но они быстро появляются при инфицировании организма матери.
У кур, первые лимфоциты в зачатке тимуса появляются на 11-й день эмбрионального развития, у лососевых рыб — за 22 дня до выклевывания и уже через 3 дня после оплодотворения — у карпа.
У лосося B-лимфоциты с поверхностным IgM появляются на 4-5 день после проклевывания.
Способность плода на заключительном этапе развития вырабатывать антитела делает возможной пренатальную иммунизацию животных. Однако для плодного периода характерна высокая активность T-супрессоров, которые подавляют иммунные взаимодействия проникающих через плаценту клеток матери с клетками плода.
При внутриутробном развитии иммунный статус организма всех копытных животных определяется лишь состоянием эмбриональной и фетальной тканей, в то время как материнский иммунитет не передается. У грызунов собственный иммуногенез долго подавлен, так как материнские иммуноглобулины в значительном количестве попадают в плод через желточный мешок, а новорожденным через молозиво.
У птиц материнские иммуноглобулины передаются трансовариально, сохраняются в желтке и могут влиять на синтез антител эмбрионами.
Для внутриутробного развития характерен процесс знакомства лимфоцитов с собственными антигенами организма. Это в последующем позволяет свести к минимуму вероятность возникновения аутоиммунных реакций со стороны своих иммуноцитов. Кроме того, во внутриутробном периоде и сразу после рождения первичные иммунные структуры программируют лимфоциты на выполнение ими определенных функций.
У новорожденных большинства млекопитающих к моменту рождения структуры органы и ткани иммунной системы развиты недостаточно (за исключением случаев внутриутробного контакта с антигенами). Содержание лимфоцитов в крови у них приближается к уровню у взрослых, но эти клетки являются незрелыми. В-клетки еще слишком медленно превращаются в плазмоциты, у всех Т-клеток снижена продукция цитокинов (например, ИЛ-2 и интерферонов), субпопуляции Т-киллеров практически не участвуют в иммунных реакциях, а T-супрессоры, очень активны. Все это в постнатальном периоде подавляет иммунные реакции организма новорожденного на поступающие с молозивом и молоком клетки матери.
Содержание в крови гуморальных факторов неспецифической иммунной защиты после рождения растет, но только уровень лизоцима и пропердина в крови быстро приближается к характерным для взрослых величинам (пропердина у новорожденных может стать даже больше).
Сразу после рождения плазматические клетки, синтезирующие IgM, составляют не более 15% от их уровня в крови у взрослых, число продуцентов IgA еще меньше, а вырабатывающие IgG клетки практически отсутствуют.
Недостающие факторы иммунитета передаются новорожденным млекопитающим с молозивом и молоком (колостральный путь). Они помогают организму в первые дни и месяцы жизни бороться с микробными и вирусными инфекциями. В молозиве коров содержатся в убывающем количестве IgG, IgM, и IgA. Примерно за две недели до отела IgG накапливается в вымени. Остальные молозивные иммуноглобулины, лизоцим и лактоферрин синтезируются клетками молочной железы.
Молозивные иммуноглобулины (преимущественно класса G) непродолжительно проникают из пищеварительного тракта в лимфо-, а затем кровоток новорожденного. Например, у КРС IgG всасывается в течение 27 ч после рождения, а наиболее полное всасывание иммуноглобулинов происходит при спаивании молозива телятам в первые 4-5 ч путем подсоса.
Основным классом антител в молозиве и грудном молоке являются sIgA. Они не всасываются, а остаются на слизистых оболочках пищеварительного тракта и специфически защищают новорожденного от проникновения в его ткани наиболее часто попадающих в желудочно-кишечный тракт антигенов.
Естественная резистентность новорожденных изменяется в соответствии с их возрастом и состоянием организма животных.
Низкая иммунореактивность новорожденных животных в молозивный период связана с повышенным содержанием в крови сразу после рождения кортикостероидов, а также с доминированием в нем материнских IgG. Поэтому нецелесообразно проводить вакцинацию приплода в молозивный период. Это надо делать до приема молозива или через несколько недель после него.
У старых и пожилых животных снижается активность иммунных реакций и одновременно возрастает вероятность аутоиммунных процессов (результат накопления в собственном организме мутантных соматических и иммунокомпетентных клеток).
Нарушение иммунного ответа в пожилом возрасте является следствием функциональной недостаточности Т-супрессоров и Т-хелперов. Это способствует снижению способности клеток отвечать на антигены (преимущественно тимусзависимые), увеличению времени отторжения трансплантата, развитию опухолей и аутоиммунных заболеваний.
В настоящее время не установлены возрастные изменения активности макрофагов. Однако у старых животных замедлено очищение крови от чужеродных субстанций.
На протяжении всего периода развития детей и подростков происходит адаптация систем и звеньев иммунной системы к динамичным условиям внешней среды, а также координация иммунологи- чеких механизмов с нейроэндокринной регуляцией. Несмотря на кажущуюся анатомическую обособленность иммунных органов и клеток, они являются частью целостного организма. Не только патология иммунитета отражается на работе других органов и систем, но и иммунная система реагирует в большей или меньшей мере на патологию других систем организма. Особенно она чувствительна к метаболическим нарушениям, которые вносят дисбаланс в физиологию иммунокомпетентных клеток, извращают продукцию цитокинов.
Период развития иммунной системы (после рождения) характеризуется постепенным ее совершенствованием под воздействием разнообразных факторов внешней и внутренней среды организма. Наибольшее значение для полного созревания иммунной системы и тренировки ее функциональных возможностей имеют антигенные стимулы со стороны микрофлоры и других экзоантигенов.
Понятно, что пока в основном не завершится процесс становления иммунной системы (до 16—18 лет), воздействие неблагоприятных химических, биологических и физических факторов вызывает более глубокое нарушение иммунитета, чем в зрелом возрасте.
В иммунной системе детей от момента рождения до периода зрелости закономерно происходят критические морфофункциональные сдвиги. Эти этапные моменты в онтогенезе иммунной системы совпадают с переходными периодами общего развития детского организма. Иногда их образно называют вехами или верстовыми столбами (milestones).
Первый иммунный кризис по времени совпадает с периодом новорожденное™, когда организм впервые встречается с огромным количеством чужеродных антигенов. Лимфоидная ткань, клетки, ответственные за механизмы неспецифической реактивности, получают колоссальный стимул для развития уже в первые часы. Разнообразная микрофлора активно колонизирует желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, кожу, при этом на организм обрушивается водопад антигенов. Конечно, большое значение имеет качественный состав естественной микрофлоры тела: если быстро сформируется нормальная микробиота толстого кишечника (с преобладанием бифидобактерий и других анаэробов), то развитие иммунной системы пойдет правильнее. Физиологическое развитие лимфоидного аппарата новорожденного характеризуется быстрыми темпами заселения лимфоцитами брыжеечных, мезентериальных и других периферических лимфоузлов, увеличением их массы и нарастанием функциональной активности.
В них резко возрастает концентрация плазматических клеток, синтезирующих иммуноглобулины. Отставание в развитии лимфоидной системы отмечено у детей, рожденных при помощи операции кесарева сечения. При этом заселение полостей организма микрофлорой происходит с существенной задержкой, к тому же качество этой микрофлоры отличается от приобретенной при нормальных родах. Показано на животных, выращенных в безмикробных условиях (гнотобионтах), что их лимфоидный аппарат недостаточно развит из-за отсутствия антигенной стимуляции.
Только после рождения впервые активно и широко включаются механизмы иммунного реагирования Т- и В-систем. Однако в этих реакциях преобладает супрессорный компонент, потому что процесс антителообразования (реакция В-системы) и цитотоксические реакции Т-клеток развиты еще недостаточно. Интересно отметить: количество Т- и В-клеток в крови новорожденных чаще всего соответствует их содержанию у взрослых. Главное отличие — функциональная неполноценность регуляторных и эффекторных клеток из-за несовершенства системы цитокиновой регуляции иммунной системы у детей раннего возраста.
Известно, что иммунная регуляция осуществляется противовоспалительными цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12), фактором некроза опухоли (ФИО), альфа- и гамма-интерферонами и другими, а также цитокинами, непосредственно регулирующими направление и спектр иммунного ответа (ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-7). Другие участвуют на этапе более ранней регуляции миеломоноцитопоэза и лимфопо- эза (ИЛ-3, колониестимулирующие факторы).
В разных ситуациях некоторые цитокины способны осуществлять противоположные эффекты, что свидетельствует о широком спектре их физиологических функций. Механизмы функционирования многокомпонентного ансамбля цитокинов, участвующих в регуляции системы, еще недостаточно изучены. Однако можно с уверенностью говорить, что слаженная работа клеток иммунной системы зависит от эффективности синтеза этих цитокинов разнообразными продуцентами (макрофаги, моноциты, Т- и В-клетки, ЕК-клетки, эпителиальные клетки, фибробласты, стромальные клетки костного мозга и др.) и способности чувствительных клеток иммунной системы воспринимать цитокиновые сигналы и адекватно отвечать на них. Это зависит от качества экспрессии на мембранах клеток соответствующих рецепторов. Естественно, что для созревания сложной системы цитокиново-клеточной иммунной регуляции системы требуются годы.
Если судить по внешним проявлениям, то для периода новорож- денности характерен слабый иммунный ответ на антигены из-за незрелости Т- и В-лимфоцитов, а также в связи с функциональной слабостью фагоцитоза. Еще недостаточно развиты естественные киллеры (ЕК-клетки). Этим, в частности, объясняется низкий уровень гамма-интерферона.
В силу несостоятельности иммунной системы ребенка раннего возраста основные защитные функции выполняют пассивно приобретенные сывороточные и секреторные антитела. Сывороточные антитела представлены в основном материнским IgG, которые совершили трансплацентарный переход в эмбриональной стадии. Часть сывороточных иммуноглобулинов диффундирует из материнского молока в кровоток ребенка из кишечника.
При инфицировании иммунная система новорожденного способна к первичному гуморальному иммунному ответу с преимущественным синтезом IgM, иммунологическая память еще не функционирует. Секреторные иммуноглобулины, в основном в виде SIgA, в большом количестве поступают с материнским молоком и осуществляют функцию местного иммунитета в желудочно-кишечном тракте. В целом для новорожденных характерна низкая резистентность по отношению к различным бактериям, особенно к условно-патогенной, гноеродной (слабый фагоцитоз), грамотрицательной (низкая активность системы комплемента и антител) микрофлоре. В этот период отмечается опасная тенденция генерализации гнойно-воспалительных инфекций с переходом в сепсис.
Второй критический период в иммунном статусе ребенка приходится на возраст 3—6 мес. Он характеризуется постепенным ослаблением пассивного гуморального иммунитета из-за уменьшения концентрации материнских иммуноглобулинов, полученных еще в эмбриональном периоде. Полное исчезновение молекул материнских антител происходит значительно позднее.
Высокочувствительные методы иммунного анализа обнаруживают их до 18 мес., что имеет определяющее значение при решении вопроса о происхождении антител к возбудителю СПИДа в крови ребенка. В это время на фоне сокращения запаса материнских антител и преобладания супрессорной реакции иммунной системы младенца могут проявляться скрытые до сих пор признаки врожденных иммунодефицитов, нередко развивается ранняя иммунопатология в виде пищевой аллергии. Из-за отсутствия местного иммунитета слизистых и слабого Т-клеточного иммунного ответа дети остаются высокочувствительными ко многим вирусам, особенно поражающим дыхательные пути.
На вакцинацию организм ребенка первого года жизни отвечает в основном продукцией /gAf-антител, без формирования иммунологической памяти. Чтобы получить нормальный вторичный иммунный ответ с /^(7-антителами и стойкой иммунологической памятью, требуется 2-3 ревакцинации против столбняка, дифтерии, коклюша, полиомиелита.
Постепенное совершенствование иммунной системы организма приводит к тому, что к концу первого года жизни ряд ее функций нормализуется. В частности, концентрация лимфоцитов в крови достигает максимума, хелперная функция уже доминирует над супрессорной, начинается более активный синтез собственного IgG. Однако способность к полноценному синтезу антител класса IgG, соответствующего уровню взрослых, появляется только к 4—6 годам.
Особенно долго налаживается продукция антител субклассов IgG2 и IgG4. Местный иммунитет слизистых дыхательных путей и пищеварительного тракта, который обеспечивается сочетанным действием секреторных антител класса IgA и неспецифических гуморальных факторов (лактоферрина, лизоцима, ионов тиоцианата, лактоперок- сидазы), окончательно формируется только к 7—8 годам жизни.
Клинические иммунологи дополнительно выделяют критические зоны в возрасте двух лет и 4—6-го годов жизни ребенка. В двухлетнем возрасте, когда дети активно передвигаются и все шире контактируют с окружающей средой, собственный иммунитет еще далеко не совершенен, а факторы пассивного иммунитета уже отсутствуют. В это время могут рельефно проявиться малые врожденные дефекты иммунного статуса, а также иные варианты иммунопатологии — аутоиммунный диатез, иммунокомплексные болезни. Часто наблюдаются повторные вирусно-бактериальные инфекции органов дыхания и кишечного тракта.
С первой недели жизни и до 4—6 лет формула крови характеризуется абсолютным и относительным лимфоцитозом (физиологический лимфоцитоз).
Только к шести годам у всех детей определяется «взрослый» тип формулы крови. Перестройка гемопоэза у ряда детей может сопровождаться новым учащением иммунопатологических состояний, аллергий, проявлением поздних врожденных иммунодефицитов.
Таким образом, в возрасте двух и 4—6 лет есть риск развития заболеваний преимущественно у детей с врожденной патологией какого-либо звена иммунитета.
Третий иммунный кризис в жизни детей связан с резкой гормональной перестройкой организма подростков. У девочек этот этап начинается с 12—13 лет, у мальчиков — с 14—15 лет. В иммунной системе при этом происходят следующие изменения:
- • уменьшается масса лимфоидных органов, что связано с пубертатным скачком роста и веса детей;
- • подавляется функция Т-системы (клеточный иммунитет);
- • стимулируется функция В-системы (гуморальный иммунитет). Сдвиги в функции иммунитета обусловлены повышенной секрецией половых гормонов. При этом отмечается половое различие в характере этих сдвигов. У юношей андрогенная стимуляция вызывает увеличение абсолютного числа В-лимфоцитов (CD9+). У девушек усиление гуморального звена иммунитета связано с повышением количества и активизацией Тх2. Субпопуляции Т-хелперов дифференцируются из ТхО под влиянием разных интерлейкинов, одни из них 1-12, у-интерферон — стимулируют созревание Тх1, другие (ИЛ-4) ингибируют дифференциацию ТхО в Тх1 и способствуют формированию Тх2.
Таким образом, цитокиновая регуляция осуществляет систему сдержек и противовесов, гармонизируя физиологический баланс клеточного и гуморального звеньев иммунитета путем стимуляции или ингибиции дифференциации ТхО в Тх1 или в Тх2.
В антиинфекционной защите организма функции распределяются следующим образом:
• клеточное звено иммунного ответа (линия ТхО—Тх1 с активацией цитотоксических лимфоцитов) преимущественно защищает от внутриклеточных паразитических агентов — вирусов, некоторых бактерий, грибков и простейших;
• гуморальное звено иммунного ответа (линия ТхО—Тх2 с активацией В-лимфоцитов) гарантирует эффективную защиту от внеклеточных паразитов — бактерий и токсинов.
Такой резкий иммунный поворот в пубертатном периоде совпадает с новым подъемом хронических заболеваний лимфопролиферативной и аутоиммунной природы, при этом активизируются дремлющие вирусные инфекции и присоединяются новые. Иммунная система становится чувствительной к действию внешних факторов химической, физической и биологической природы.
В это время устанавливается тот фенотипический вариант иммунного статуса, который впоследствии будет определять сильный или слабый тип иммунного ответа организма взрослого человека на различные антигенные стимулы. Вместе с тем у большинства подростков аллергические заболевания протекают уже легче, чем раньше.
В течение нескольких лет происходит постепенное выравнивание всех систем иммунорегуляции с выходом на «взрослый» фенотип иммунного статуса. Его принято считать наиболее адекватным тем вызовам, которые бросает среда обитания организму человека. Существенных различий в иммунной системе женщин и мужчин не отмечается.